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SKP2

La proteína 2 asociada a la quinasa de la fase S es una enzima que en humanos está codificada por el gen SKP2 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura Skp2 contiene un total de 424 residuos, co...

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La proteína 2 asociada a la quinasa de la fase S es una enzima que en humanos está codificada por el gen SKP2 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

Skp2 contiene un total de 424 residuos, con el dominio F-box de ~40 aminoácidos ubicado más cerca de la región N-terminal en la posición 94-140 y la región C-terminal formando una superficie cóncava compuesta por diez repeticiones ricas en leucina (LRR). [ 7 ] Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo de ubiquitina ligasa de proteínas llamado SCF ( SKP1 - cullina - F-box ), que a menudo —pero no siempre— reconocen sustratos de manera dependiente de la fosforilación . En este complejo SCF, Skp2 actúa como factor de reconocimiento de sustrato. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

dominio F-box

Las proteínas F-box se dividen en tres clases: Fbxws que contienen dominios de repetición WD40 , Fbxls que contienen repeticiones ricas en leucina y Fbxos que contienen diferentes módulos de interacción proteína-proteína o ningún motivo reconocible . [ 11 ] La proteína codificada por este gen pertenece a la clase Fbxls. Además de una F-box, esta proteína contiene 10 repeticiones ricas en leucina en tándem . El empalme alternativo de este gen genera 2 variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. Después de la décima LRR, la cola C-terminal de ~30 residuos gira hacia la primera LRR, formando lo que se ha denominado un "cinturón de seguridad" que podría ayudar a fijar los sustratos en la superficie cóncava formada por las LRR. [ 12 ]

Skp2 forma un complejo estable con la quinasa de fase S ciclina A - CDK2 . Reconoce y promueve específicamente la degradación del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1B fosforilado ( CDKN1B , también conocido como p27 o KIP1) predominantemente en las fases S y G2 , y en la parte inicial de la fase M. [ 13 ] [ 14 ]

La degradación de p27 a través de Skp2 requiere la proteína accesoria CKS1B . [ 15 ] [ 16 ] Para prevenir la degradación prematura de p27, los niveles de Skp2 se mantienen bajos durante la fase G1 temprana y media debido a la ubiquitina ligasa APC/C Cdh1 , que media la ubiquitinación de Skp2. [ 17 ] [ 18 ]

La fosforilación de Ser64 y, en menor medida, de Ser72 de Skp2 contribuye a la estabilización de Skp2 al impedir su asociación con APC/C Cdh1 ; sin embargo, la fosforilación de Skp2 en estos residuos es prescindible para su localización subcelular y para el ensamblaje de Skp2 en una ubiquitina ligasa SCF activa. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Función

La progresión a través del ciclo celular está estrictamente regulada por las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y sus interacciones con las ciclinas y los inhibidores de CDK (CKI). Las cantidades relativas de estas señales oscilan durante cada etapa del ciclo celular debido a la proteólisis periódica; [ 24 ] el sistema ubiquitina-proteasoma media la degradación de estas proteínas reguladoras mitóticas, controlando sus concentraciones intracelulares. [ 25 ] [ 26 ] Estas y otras proteínas son reconocidas y degradadas por el proteasoma a partir de la acción secuencial de tres enzimas: E1 ( enzima activadora de ubiquitina ), una de muchas E2 ( enzima conjugadora de ubiquitina ) y una de muchas ubiquitina ligasa E3 . [ 27 ] La especificidad de la ubiquitinación la proporcionan las ligasas E3; estas ligasas interactúan físicamente con los sustratos diana. Skp2 es el componente de reclutamiento de sustrato del complejo SCFSkp2, que actúa sobre elementos de control del ciclo celular, como p27 y p21. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] En este caso, SKP2 se ha visto implicado en bucles de retroalimentación negativa doble con p21 y p27, que controlan la entrada al ciclo celular y la transición G1/S . [ 31 ] [ 32 ]

Importancia clínica

Skp2 se comporta como un oncogén en sistemas celulares [ 33 ] y es un protooncogén establecido causalmente involucrado en la patogénesis de linfomas . [ 34 ] Uno de los inhibidores de CDK más críticos involucrados en la patogénesis del cáncer es p27 Kip1 , que está involucrado principalmente en la inhibición de complejos ciclina E-CDK2 (y en menor medida complejos ciclina D-CDK4). [ 35 ] Los niveles de p27 Kip1 (como todos los demás CKI) aumentan y disminuyen en las células cuando salen o vuelven a entrar en el ciclo celular, estos niveles no están modulados a nivel transcripcional, sino por las acciones del complejo SCFSkp2 al reconocer p27 Kip1 y marcarlo para su destrucción en el sistema del proteasoma. [ 24 ] Se ha demostrado que, a medida que las células entran en la fase G 0 , la disminución de los niveles de Skp2 explica el aumento de p27 Kip1 , creando una aparente relación inversa entre Skp2 y p27 Kip1 . [ 17 ] Se ha acumulado evidencia sólida que sugiere firmemente que Skp2 desempeña un papel importante en el cáncer y también está involucrado en la resistencia a los fármacos asociada al cáncer. [ 36 ]

Sobreexpresión

La sobreexpresión de Skp2 se observa frecuentemente en la progresión y metástasis del cáncer humano, y la evidencia sugiere que Skp2 desempeña un papel protooncogénico tanto in vitro como in vivo. [ 8 ] La sobreexpresión de Skp2 se ha observado en: linfomas, [ 37 ] cáncer de próstata, [ 38 ] melanoma, [ 39 ] carcinoma nasofaríngeo, [ 40 ] [ 41 ] cáncer de páncreas, [ 42 ] y carcinomas de mama. [ 43 ] [ 44 ] Además, la sobreexpresión de Skp2 se correlaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama. [ 45 ] [ 46 ] Como era de esperar, la sobreexpresión de Skp2 promueve el crecimiento y la tumorigénesis en un modelo de tumor de xenoinjerto. [ 47 ] Por extensión de este hecho, la inactivación de Skp2 restringe profundamente el desarrollo del cáncer al desencadenar una respuesta masiva de senescencia celular y/o apoptosis que, sorprendentemente, solo se observa en condiciones oncogénicas in vivo. [ 48 ] Esta respuesta se desencadena de manera independiente de p19Arf/p53, pero dependiente de p27. [ 48 ]

Utilizando un modelo de ratón con deleción del gen Skp2, varios grupos han demostrado que Skp2 es necesario para el desarrollo del cáncer en diferentes condiciones de promoción tumoral, incluyendo la inactivación de PTEN, ARF y pRB, así como la sobreexpresión de Her2/Neu . [ 49 ]

Los estudios genéticos han demostrado que la deficiencia de Skp2 inhibe el desarrollo del cáncer en múltiples modelos de ratón al inducir la senescencia celular independiente de p53 y bloquear la glucólisis aeróbica mediada por Akt. La activación de Akt por Skp2 está vinculada a la glucólisis aeróbica, ya que la deficiencia de Skp2 perjudica la activación de Akt, la expresión de Glut1 y la captación de glucosa, promoviendo así el desarrollo del cáncer. [ 50 ]

Uso potencial como objetivo clínico

Skp2 es de considerable interés como un objetivo novedoso y atractivo para el desarrollo de terapias contra el cáncer, ya que la interrupción del complejo SCF dará como resultado un aumento en los niveles de p27, lo que inhibirá la proliferación celular aberrante. Aunque Skp2 es una enzima, su función requiere el ensamblaje de los otros miembros del complejo SCF. Como Skp2 es el componente limitante de la velocidad del complejo SCF, los inhibidores efectivos deben centrarse en las interfaces de Skp2 con los otros miembros del complejo SCF, lo que es mucho más difícil que la inhibición enzimática tradicional. Se han descubierto inhibidores de moléculas pequeñas del sitio de unión entre Skp2 y su sustrato p27 , y estos inhibidores inducen la acumulación de p27 de manera dependiente de Skp2 y promueven la detención del ciclo celular. [ 51 ] Otro descubrimiento reciente fueron los inhibidores de la interfaz Skp1/Skp2 que dieron como resultado: restaurar los niveles de p27, suprimir la supervivencia, desencadenar la senescencia independiente de p53, exhibir una potente actividad antitumoral en múltiples modelos animales, y también se encontró que afectaban la glucólisis mediada por Akt. [ 52 ] Skp2 es un objetivo potencial para los cánceres con deficiencia de pten . [ 48 ]

Interacciones

Se ha demostrado que SKP2 interactúa con:

Referencias

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