Procesamiento de antígenos

El procesamiento de antígenos , o vía citosólica , es un proceso inmunológico que prepara los antígenos para su presentación a células especiales del sistema inmunitario llamadas linfocitos T. Se considera una etapa de las vías de presentación de antígenos. Este proceso implica dos vías distintas para el procesamiento de antígenos provenientes de las propias proteínas del organismo o de patógenos intracelulares (p. ej., virus ), o de patógenos fagocitados (p. ej., bacterias ); la presentación posterior de estos antígenos en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I o clase II depende de la vía utilizada. Tanto el CMH de clase I como el de clase II son necesarios para unirse a los antígenos antes de que se expresen de forma estable en la superficie celular. La presentación de antígenos por CMH I generalmente (considerando la presentación cruzada ) implica la vía endógena de procesamiento de antígenos, y la presentación de antígenos por CMH II implica la vía exógena de procesamiento de antígenos. La presentación cruzada involucra partes de las vías exógena y endógena, pero en última instancia involucra la última parte de la vía endógena (p. ej., la proteólisis de antígenos para la unión a moléculas de CMH I). ^{[ 1 ]}

Si bien la distinción conjunta entre las dos vías es útil, hay casos en los que los péptidos derivados de componentes extracelulares se presentan en el contexto del MHC de clase I y los péptidos citosólicos se presentan en el contexto del MHC de clase II (esto suele ocurrir en las células dendríticas ).

La vía endógena se utiliza para presentar fragmentos de péptidos celulares en la superficie celular en las moléculas MHC de clase I. Si un virus hubiera infectado la célula, también se presentarían péptidos virales, lo que permitiría al sistema inmunitario reconocer y destruir la célula infectada. Las proteínas desgastadas dentro de la célula se ubiquitinan , marcándolas para su degradación por el proteasoma . Los proteasomas descomponen la proteína en péptidos que incluyen algunos de aproximadamente nueve aminoácidos de longitud (adecuados para encajar en la hendidura de unión de péptidos de las moléculas MHC de clase I). El transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP), una proteína que atraviesa la membrana del retículo endoplasmático rugoso , transporta los péptidos al lumen del retículo endoplasmático rugoso (RE). También dentro del RE rugoso, una serie de proteínas chaperonas , incluidas la calnexina , la calreticulina , ERp57 y la proteína de unión a inmunoglobulina (BiP), facilitan el plegamiento adecuado del MHC de clase I y su asociación con la β2-microglobulina . La molécula de MHC de clase I parcialmente plegada interactúa entonces con TAP a través de la tapasina (el complejo completo también contiene calreticulina y Erp57 y, en ratones, calnexina). Una vez que el péptido es transportado al lumen del RE, se une a la hendidura de la molécula de MHC de clase I que espera, estabilizando el MHC y permitiendo que sea transportado a la superficie celular por el aparato de Golgi .

La vía exógena es utilizada por células presentadoras de antígenos especializadas para presentar péptidos derivados de proteínas que la célula ha endocitado. Los péptidos se presentan en moléculas MHC de clase II. Las proteínas son endocitadas y degradadas por proteasas dependientes de ácido en los endosomas ; este proceso dura aproximadamente una hora. ^{[ 2 ]}

La proteína MHC de clase II naciente en el RE rugoso tiene su hendidura de unión a péptidos bloqueada por Ii (la cadena invariante ; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena. La cadena invariante también facilita la exportación de MHC de clase II desde el RE en una vesícula. Esta se fusiona con un endosoma tardío que contiene las proteínas degradadas endocitadas. La cadena invariante se degrada por etapas, dejando solo un pequeño fragmento llamado "péptido de la cadena invariante asociado a la clase II" ( CLIP ), que aún bloquea la hendidura de unión a péptidos. Una estructura similar a MHC de clase II, HLA-DM , elimina CLIP y lo reemplaza con un péptido del endosoma. La MHC de clase II estable se presenta entonces en la superficie celular. ^{[ 3 ]}

En la presentación cruzada , los péptidos derivados de proteínas extracelulares se presentan en el contexto del MHC de clase I. La célula comienza con las vías exógenas, pero desvía los antígenos (desvío citosólico) a la vía endógena. Esto puede permitir que la célula omita las partes de la vía endógena que implican la síntesis de antígenos a partir de los genes antigénicos con la maquinaria celular tras la infección, porque la vía endógena puede implicar la infección antes de poder presentar antígenos con el MHC I, y la presentación cruzada les ahorra el esfuerzo necesario para eso y permite que las células presentadoras de antígenos profesionales (células dendríticas) procesen y presenten antígenos sin infectarse, lo que no suele ocurrir en las células dendríticas y es un escenario bastante común de procesamiento de antígenos utilizando la vía endógena. ^{[ 4 ]} No todas las células presentadoras de antígenos utilizan la presentación cruzada.

Ciertas especies de la familia Cytolomegavirus pueden hacer que la célula infectada produzca proteínas como US2, 3, 6 y/o 11. US11 y US2 desvían el MHC I al citoplasma; US3 inhibe el transporte de MHC I en el RE (parte de la vía endógena y la presentación cruzada); US6 bloquea el transporte de péptidos por TAP al MHC I.

Mycobacterium tuberculosis inhibe la fusión fagosoma-endosoma, evitando así ser destruida por el entorno hostil del fagosoma. ^{[ 5 ]}

La proteína ICP47 de algunos herpesvirus bloquea el transporte del péptido por la proteína TAP. La proteína U21 de algunos herpesvirus humanos 7 se une a ciertas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y las dirige hacia la degradación lisosomal.

La proteína E19 de algunos adenovirus bloquea el movimiento del MHC I hacia las ubicaciones adecuadas para la vía endógena.

La proteína Nef de algunas cepas del VIH potencia el movimiento de las moléculas del MHC de vuelta al citoplasma, impidiendo que presenten antígenos.

Las células de Langerhans son un tipo particular de células dendríticas presentes en los tejidos no linfoides junto con las células intersticiales. Cuando estas células (en estado inmaduro) entran en contacto con células antigénicas o virus causantes de enfermedades, etc., producen un estímulo inflamatorio, inician el procesamiento del antígeno y se desplazan hacia los ganglios linfáticos, donde estas células presentadoras de antígeno (APC) lo presentan a los linfocitos T maduros.

Antígeno dependiente de células T: Antígenos que requieren la asistencia de células T para inducir la formación de anticuerpos específicos. Antígeno independiente de células T: Antígenos que estimulan directamente a las células B.

Los linfocitos son uno de los cinco tipos de glóbulos blancos o leucocitos que circulan en la sangre. Aunque los linfocitos maduros son bastante parecidos, sus funciones son diversas. Los linfocitos más abundantes son:

• Linfocitos B (a menudo llamados simplemente células B)
• Linfocitos T (también llamados células T)

Las células B se producen en la médula ósea. Los precursores de las células T también se producen en la médula ósea, pero la abandonan y maduran en el timo (de ahí su denominación). Cada célula B y T es específica para un antígeno en particular, lo que significa que cada una de estas células puede unirse a una estructura molecular específica (como un antígeno). La especificidad de la unión reside en un receptor específico para el antígeno: el receptor de células B (BCR) y el receptor de células T (TCR) para las células B y T, respectivamente. Tanto los BCR como los TCR comparten estas propiedades:

• Son proteínas de membrana integrales.
• Están presentes en miles de copias idénticas expuestas en la superficie celular.
• Se fabrican antes de que la célula entre en contacto con un antígeno.
• Están codificadas por genes ensamblados mediante la recombinación de segmentos de ADN.

Cada receptor posee un sitio de unión único . Este sitio se une a una porción del antígeno denominada determinante antigénico o epítopo . La unión, al igual que la que se produce entre una enzima y su sustrato, depende de la complementariedad entre la superficie del receptor y la del epítopo, y se produce principalmente por fuerzas no covalentes. La unión exitosa del receptor de antígeno al epítopo, si va acompañada de señales adicionales, da como resultado:

1. Estimulación de la célula para que abandone la _fase G0 y entre en el ciclo celular .
2. La mitosis repetida conduce al desarrollo de un clon de células que portan el mismo receptor de antígeno; es decir, un clon de células con la misma especificidad. Los BCR y los TCR difieren en:

• su estructura
• los genes que los codifican
• el tipo de epítopo al que se unen

Los receptores de células B (BCR) se unen a antígenos intactos (como el toxoide diftérico, la proteína introducida en la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina). Estos pueden ser moléculas solubles presentes en el líquido extracelular o moléculas intactas que la célula B extrae de la superficie de células presentadoras de antígeno, como macrófagos y células dendríticas. Las moléculas de antígeno unidas son engullidas por la célula B mediante endocitosis mediada por receptores. El antígeno es digerido en fragmentos peptídicos por diversos proteasomas y luego se presenta en la superficie celular unido a una molécula de histocompatibilidad de clase II. Las células T colaboradoras específicas para esta estructura (es decir, con TCR complementarios) se unen a esta célula B y secretan linfocinas que:

1. Estimular a la célula B para que entre en el ciclo celular.
2. La célula B experimenta repetidas divisiones celulares mitóticas , lo que da como resultado un clon de células con receptores de células B (BCR) idénticos;
3. Las células B cambian la forma en que sintetizan sus receptores de células B (BCR), pasando de sintetizarlos como proteínas de membrana integrales a una versión soluble;
4. Las células clonales se diferencian en células plasmáticas que secretan estos BCR solubles, que ahora llamamos anticuerpos.

Existen dos tipos de células T que se diferencian en su TCR:

1. Células T alfa/beta (αβ): Su TCR es un heterodímero formado por una cadena alfa y una cadena beta. Cada cadena posee una región variable (V) y una región constante (C). Cada región V contiene tres regiones hipervariables que conforman el sitio de unión al antígeno.
2. Células T gamma/delta (γδ): Su receptor de células T (TCR) también es un heterodímero formado por una cadena gamma y una cadena delta. Presentan características tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adquirida; por lo tanto, se consideran el nexo entre ambos sistemas inmunitarios.

La siguiente discusión se centra en las células T alfa/beta. El TCR (de las células T αβ) se une a un complejo bimolecular que se encuentra en la superficie de otras células llamadas células presentadoras de antígeno (APC). Este complejo consta de un fragmento de antígeno alojado en el surco de una molécula de histocompatibilidad . El complejo se ha comparado con un "perrito caliente en un panecillo".

• Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
• célula T
• Presentación cruzada
• Célula presentadora de antígeno
• Presentación de antígenos
• Respuesta policlonal

• Richard A. Goldsby; et al. (2002). Inmunología (5.ª ed.). WH Freeman. ISBN 0-7167-4947-5.

• Procesamiento de antígenos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.