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HLA-DM

El HLA-DM (antígeno leucocitario humano DM) es una proteína intracelular que participa en el mecanismo de presentación de antígenos en las células presentadoras de antígenos (AP...

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El HLA-DM (antígeno leucocitario humano DM) es una proteína intracelular que participa en el mecanismo de presentación de antígenos en las células presentadoras de antígenos (APC) del sistema inmunológico. [2] Lo hace ayudando en la carga de péptidos de las proteínas unidas a la membrana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II. [3] El HLA-DM está codificado por los genes HLA-DMA y HLA-DMB . [4]

El HLA-DM es una chaperona molecular [5] que funciona en los lisosomas y endosomas de las células del sistema inmunitario. Funciona en las células APC como los macrófagos , las células dendríticas y las células B [6] al interactuar con las moléculas del CMH de clase II. [7] El HLA-DM protege a las moléculas del CMH de clase II de la degradación y también regula qué proteínas o péptidos se unen a ellas. [5] Esto regula cómo y cuándo un péptido actúa como un antígeno que inicia una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, el HLA-DM es necesario para que el sistema inmunitario responda de manera eficaz a un invasor extraño. El deterioro de la función del HLA-DM puede provocar inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes . [8]

Genética

Los genes para HLA-DM se encuentran en la región MHCII del cromosoma humano 6. [2] Los genes codifican las cadenas alfa y beta que componen la proteína.

El gen no es polimórfico. [8]

Función

Transporte y funciones del HLA-DM desde el RE hasta la superficie celular de una CPA. El HLA-DM se sintetiza en el retículo endoplasmático (RE) de las células presentadoras de antígenos (CPA) y se transporta en los endosomas mientras se une al HLA-DO. El endosoma que contiene el HLA-DM se fusiona con un endosoma que contiene MHC de clase II, que luego se fusiona con un endosoma que contiene antígeno. Una vez en presencia del antígeno, el HLA-DM se asocia con el MHC de clase II y libera el CLIP del surco de unión del péptido. El HLA-DO se degrada y el HLA-DM facilita el intercambio de péptidos para garantizar una unión de alta afinidad entre el MHC de clase II y su péptido. El endosoma tardío luego se fusiona con la membrana plasmática para presentar el péptido MHC de clase II + en su superficie. Esto puede ser reconocido por otras células inmunes e iniciar una respuesta.

Interacciones entre péptidos y MHC clase II

La HLA-DM es una proteína integral en el mecanismo que regula qué antígenos se presentan extracelularmente en las células madre adenomatosas. Se une parcialmente al surco de unión de péptidos de las moléculas del CMH de clase II. [9] Esto puede afectar la respuesta del sistema inmunológico a los invasores extraños. [10]

El HLA-DM es necesario para liberar el CLIP de las moléculas de MHC de clase II, para acompañar a las moléculas vacías de MHC contra la desnaturalización y para controlar la carga y liberación adecuadas de péptidos en el surco de unión al péptido. [11] También interactúa fuertemente con la proteína chaperona HLA-DO . [12] Todo esto asegura la presentación adecuada del antígeno por una APC, para activar otras células inmunes. Esto es fundamental para librar al cuerpo de infecciones dañinas. [13] Por ejemplo, la presentación adecuada del antígeno beneficia la activación de las células T y la supervivencia y generación de células T de memoria. Sin ella, las células T que abandonan su sitio de producción y entran en los vasos circulatorios del cuerpo no se activarán contra un peligro. [14] El sistema inmunológico no podrá matar células peligrosas o infectadas y no reaccionará rápidamente contra una segunda infección.

Estabilización de moléculas de MHC de clase II: función chaperónica

El bajo pH de los lisosomas podría causar la desnaturalización o proteólisis de las moléculas de MHC de clase II. La unión de HLA-DM al MHC estabiliza y protege de la degradación, al cubrir las superficies hidrófobas. [15] También podría producirse la degradación del antígeno, lo que da como resultado una incapacidad para unirse al surco de unión del péptido. Por lo tanto, HLA-DM es necesario para proteger a las proteínas contra el entorno lisosomal. [15]

Liberación de CLIP

Para garantizar que ningún péptido falso se una a una molécula de MHC de clase II, el surco de unión de péptidos está ocupado por una proteína llamada CLIP. Una vez que se encuentra un péptido adecuado, HLA-DM cataliza el intercambio de CLIP por un péptido antigénico. [16] A menudo, este péptido se recupera directamente del receptor de células B que lo internalizó. Mediante la expulsión de CLIP en el momento adecuado, HLA-DM garantiza que el antígeno correcto pueda unirse a las moléculas de MHC y evitar que se degraden. [13]

Carga y liberación de antígeno

Además del intercambio de antígeno-CLIP, el HLA-DM también facilita el intercambio de antígeno-antígeno. Libera péptidos débilmente unidos del surco para cargar péptidos con una unión de mayor afinidad. Este proceso ocurre en los endosomas una vez que han abandonado el RE que contiene MHC y HLA-DM que se han fusionado con lisosomas que contienen antígeno. [16] Los estudios de análisis cinético han demostrado que la carga de HLA-DM ocurre rápidamente y en muchos endosomas. A lo largo de la membrana de un endosoma en la acidez óptima (pH = 5,0), HLA-DM carga de 3 a 12 péptidos en diferentes moléculas de MHC por minuto. [15]

El HLA-DM ayuda a catalizar el intercambio de péptidos no solo en los endosomas tardíos que viajan desde el RE, sino también en las membranas celulares y en los endosomas tempranos. Gran parte de esta vía aún se está investigando, pero se sabe que el HLA-DM puede cargar péptidos exógenos en las moléculas del MHC de clase II cuando se expresan en las superficies celulares. La carga también puede ocurrir en los endosomas tempranos que se reciclan rápidamente. En ambas áreas, la carga se produce más lentamente debido a un entorno de pH alterado. [6]

Liberar

Para liberar péptidos del surco MHC, HLA-DM se une al extremo N del surco, alterando su conformación y rompiendo enlaces de hidrógeno [2] de modo que el péptido que estaba interactuando con el surco MHC ya no puede unirse y es expulsado. [8]

Cargando

La carga rápida de péptidos, facilitada por un complejo MHC-DM estable, disminuye las posibilidades de que esos péptidos se descompongan en el entorno proteolítico del endosoma. [11] El HLA-DM se disocia del MHC una vez que se ha unido un péptido lo suficientemente estable. [15] Por lo tanto, solo los antígenos que pueden "competir" con otros al unirse con suficiente fuerza al surco terminan en la superficie de las células presentadoras de antígenos en las moléculas MHC de clase II. [16]

Interacción con HLA-DO

El HLA-DM también se une al HLA-DO, otra molécula MHC no clásica. El HLA-DO comienza a unirse al DM en los endosomas tempranos, pero se expresa menos en los endosomas tardíos/lisosomas. [12] La unión entre el HLA-DM y el HLA-DO es menos fuerte a pH bajo, pero en general mucho más fuerte que la unión del HLA-DM a las moléculas MHC. [14]

Antes de encontrarse con un antígeno, la DO actúa como chaperona de la DM para estabilizarla contra la desnaturalización y dirigirla hacia los lisosomas. Se une a la HLA-DM en el mismo lugar en el que se unen las moléculas del MHC de clase II, impidiendo así que la HLA-DM se una a las moléculas del MHC de clase II. Esto inhibe la catálisis de intercambio de péptidos y mantiene a la CLIP en el surco del MHC [16] hasta que el lisosoma que contiene el antígeno se fusiona con los lisosomas que contienen DM/DO/MHC, lo que provoca la degradación de las moléculas de HLA-DO en las MIIC. [14]

Estructura y encuadernación

HLA-DM contiene un antígeno de histocompatibilidad de clase II N-terminal , un dominio alfa y un dominio C-terminal del conjunto de inmunoglobulina C1 .

La investigación en cristalografía ha dado como resultado un conocimiento avanzado sobre la estructura de HLA-DM y cómo se une a sus sustratos (moléculas HLA-DO y MHC de clase II). [9]

Estructura del HLA-DM

La estructura y secuencia de las proteínas HLA-DM es muy similar a la de otras moléculas MHC de clase II, [11] todas las cuales consisten en un heterodímero compuesto por una cadena alfa y una beta. Sin embargo, HLA-DM difiere en que no es clásica (es decir, carece de un extremo N-terminal para la señal de transporte) y no tiene la capacidad de unirse a péptidos. Esto se debe a la falta de un surco profundo de unión de péptidos; en su lugar, contiene una hendidura poco profunda, cargada negativamente, con dos enlaces disulfuro. [5]

En su cola citoplasmática de cadena beta, un motivo basado en tirosina YTPL regula el tráfico a compartimentos endosomales específicos llamados compartimentos MHC clase II (MIIC) desde el RE. [2]

Unión con MHC clase II

El HLA-DM cataliza el intercambio de péptidos mediante la unión a la cadena beta de las moléculas del MHC de clase II, [16] lo que altera la conformación del MHC y su surco de unión al péptido. La conformación del HLA-DM permanece constante. [17] Cuando un péptido se une al locus P1 en el surco de unión al péptido, se une de forma estable. Esto también dificulta la unión del HLA-DM al MHC, lo que evita la desestabilización de la interacción péptido-MHC. [12] Los péptidos también se unen al sitio C-terminal del surco de unión, pero en este caso la unión es una asociación débil, que deja abierto el N-terminal del surco. El HLA-DM puede entonces unirse al N-terminal y permitir el intercambio de péptidos. [12]

Unión con HLA-DO

El HLA-DO se une a las mismas regiones del HLA-DM que las moléculas del MHC de clase II, de modo que bloquea la capacidad del HLA-DM de unirse al MHC. [12] Por lo tanto, nunca se puede tener un complejo que contenga HLA-DM, HLA-DO y moléculas del MHC de clase II.

Expresión y localización

En el interior de las células, el HLA-DM se traduce en el retículo endoplasmático y luego se transporta a los compartimentos endosómicos del MHC de clase II (MIIC). Luego, los MIIC se unen a los endosomas que contienen moléculas del MHC de clase II unidas a CLIP. Allí, el HLA-DM comienza a editar la unión del péptido del MHC. [2]

El HLA-DM también se expresa en la superficie de las células B y las células dendríticas, [6] así como en los exosomas secretados. [18]

Durante el desarrollo de las células B, el HLA-DM se expresa por primera vez en etapas tempranas en la médula ósea. Luego, la expresión permanece alta durante todo el desarrollo y la vida de la célula B, hasta que la célula B se diferencia en una célula plasmática y la expresión de HLA-DM disminuye. [14]

Dentro del cuerpo, los niveles más altos de expresión de HLA-DM se encuentran en los ganglios linfáticos, el bazo y la médula ósea. [4]

Papel en la enfermedad y la medicina

Inmunodeficiencia

En individuos que carecen de moléculas HLA-DM funcionales, se produce una presentación inadecuada de antígenos, lo que da lugar a respuestas inmunitarias no deseadas o a la ausencia de una respuesta cuando existe peligro. [8] Esto se ha demostrado experimentalmente mediante modelos de ratones knock out. [5] Habrá un aumento de la presentación de CLIP, en lugar de péptidos, en las superficies de las células madre adenocelulares. Esto puede dar lugar a autoinmunidad, si los receptores de células T reconocen a CLIP como un antígeno dañino. También podría no haber presentación de proteínas en absoluto, lo que daría lugar a una falta de respuesta inmunitaria. [8]

Infecciones y enfermedades

La diabetes tipo 1 está correlacionada con la activación de DM, que se plantea como una hipótesis que se debe a que DM modula positivamente la expresión de péptidos causantes de enfermedades en el surco MHC y, por lo tanto, se presenta a las células T que responden. [12] Los experimentos que utilizaron el modelo de ratón de diabetes tipo 1 que bloqueó DM o redujo su actividad al sobreexpresar DO encontraron una disminución en la diabetes. [12]

El HLA-DM está implicado en infecciones virales como el virus del herpes simple tipo 1. Este virus provoca una distribución desigual del HLA-DM en los endosomas, impide la catálisis de péptidos y evita la presentación de moléculas MHC de clase II en la superficie celular. [2]

El HLA-DM también está implicado en la enfermedad celíaca, la esclerosis múltiple, otras enfermedades autoinmunes y la leucemia. [6] [19] [20]

Referencias

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  • Descripción general de Davidson College (generada por estudiantes)
  • [1] Banco de datos de proteínas
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