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USF1

El factor estimulador corriente arriba 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen USF1 . [ 5 ] [ 6 ] Gene Ilustración representativa de la unión del motivo bHLH...

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El factor estimulador corriente arriba 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen USF1 . [ 5 ] [ 6 ]

Gene

Ilustración representativa de la unión del motivo bHLH a la secuencia consenso en el ADN.

El gen del factor estimulador corriente arriba (USF) codifica un factor de transcripción USF que pertenece a la familia de protooncogenes MYC y presenta un motivo básico de hélice-bucle-hélice con cremallera de leucina (bHLH-LZ) en la estructura de la proteína. [ 7 ] USF se identificó originalmente como regulador de los principales promotores tardíos del adenovirus , y estudios recientes han revelado además su papel en la protección de los tejidos. [ 7 ] El motivo bHLH-LZ permite la capacidad de transactivación de la proteína USF mediante la interacción con el elemento iniciador (Inr) y el motivo E-box en el ADN unido. [ 7 ] [ 8 ] En el contexto de las actividades de USF inducidas por insulina y glucosa, estos motivos E-box pueden actuar como un elemento sensible a la glucosa (GRE) y parte del elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) para interactuar con factores de transcripción. [ 8 ]

isoformas

USF comprende dos isoformas principales : USF1 y USF2 . El gen USF1 se localiza en la región cromosómica 1q22-q23 tanto en humanos como en ratones; el gen USF2 se localiza en el cromosoma 19q13 en humanos y en el cromosoma 19q7 en ratones, respectivamente. [ 9 ] Los transcritos de USF1 y USF2 constan de 10 exones y pueden sufrir la escisión del exón 4 durante el empalme alternativo . [ 7 ] [ 9 ] Desde una perspectiva de autorregulación, estos productos de escisión del exón 4 actúan como reguladores negativos dominantes y se ha observado que suprimen la expresión génica dependiente de USF. [ 7 ] [ 9 ]

Proteína

Comparación entre USF1 y USF2 en cuanto a la función de las transcripciones y las proteínas.

Aunque USF1 y USF2 comparten el 70% de la secuencia de aminoácidos en su región bHLH-LZ, solo se encuentra un 40% de similitud en sus proteínas de longitud completa. Además, USF1 y USF2 exhiben diferentes abundancias de proteínas de manera específica para cada tipo celular. [ 7 ] Se ha encontrado que la expresión de USF1 y USF2 aumenta durante la diferenciación de las células eritroides . [ 10 ] A pesar de la expresión ubicua de ambas isoformas, USF1 y USF2 median diferentes procesos y funciones biológicas en las células. Mientras que USF1 modula el metabolismo, la respuesta inmune y la protección tisular, USF2 controla principalmente el desarrollo embrionario , la función cerebral, el metabolismo del hierro y la fertilidad . [ 7 ] Estructuralmente, la estructura bHLH-LZ altamente conservada en el extremo C-terminal de USF produce una alta especificidad de unión y promueve la formación de homodímeros de USF1 o heterodímeros USF1-USF2 para la unión al ADN. [ 7 ] [ 9 ] [ 11 ] Por otro lado, la región específica de USF (USR) en la región N-terminal facilita la translocación nuclear y la activación de USF1.

Función

El gen USF1 codifica un miembro de la familia básica de cremallera de leucina hélice-bucle-hélice y puede funcionar como factor de transcripción celular. La proteína codificada puede activar la transcripción a través de elementos iniciadores ricos en pirimidina (Inr) y motivos E-box . Este gen se ha relacionado con la hiperlipidemia combinada familiar (FCHL) . Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. [ 6 ]

Un estudio en ratones sugirió que la reducción de los niveles de USF1 aumenta el metabolismo en la grasa parda . [ 12 ]

Regulación

Modulación de la afinidad de unión al ADN

El motivo simétrico E-box es el principal objetivo de los factores de transcripción bHLH-LZ, y USF1 tiene una alta afinidad de unión por la secuencia central CACGTG en dicho motivo. [ 9 ] La actividad de unión de USF1 al ADN puede modularse mediante la metilación y acetilación del ADN específicas del tipo celular en el motivo E-box o mediante modificaciones postranscripcionales de la proteína USF1. Por ejemplo, la metilación de CpG en el motivo E-box central inhibe la formación del complejo de USF1 con sus cofactores de transcripción y, por lo tanto, disminuye la expresión génica correspondiente en células de linfosarcoma de ratón . [ 9 ] En contraste, la fosforilación de USF1 por las quinasas de proteínas activadas por mitógenos p38 , la proteína quinasa A o la proteína quinasa C aumenta su unión al motivo E-box y activa la transcripción génica. [ 9 ]

Fosforilación

La proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) fosforila los residuos de serina y treonina de las proteínas sustrato y convierte las señales extracelulares inducidas por factores de crecimiento, mitógenos o citocinas en cascadas de fosforilación intracelular, que regulan la proliferación celular, la diferenciación, las respuestas al estrés y la apoptosis (muerte celular programada) . [ 7 ]

Cascadas de señalización ERK y JNK

La fosforilación por MAPK induce un cambio conformacional de la proteína USF y expone su dominio de unión al ADN para la interacción. Esta mayor exposición estructural mejora la unión al ADN y, por lo tanto, la actividad transcripcional de USF. [ 13 ]

  • ERK1 (también conocida como MAPK3 ) y ERK2 (también conocida como MAPK1 ) fosforilan USF1 en respuesta a la señalización de TFG-β en las células del músculo liso vascular. [ 13 ] La señalización de SMAD2 y SMAD3, tras la activación del receptor TFG-β, también puede cooperar con las vías EGFR/ERK para activar USF1, que a su vez regula la expresión génica del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), un biomarcador significativo y predictor de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares [ 13 ] y un marcador de mal pronóstico en el cáncer de mama. [ 7 ]
  • La caseína quinasa 2 o CK-II (CK2) es una enzima tetramérica compuesta por dos subunidades catalíticas y dos reguladoras. En las células pancreáticas, la CK2 fosforila USF1, PDX1 y MST1 para suprimir la expresión de insulina. [ 14 ]

Transcripción genética

  • El factor de crecimiento transformante β 1 ( TGF beta 1 ) está codificado por el gen TFGB1, que contiene una caja E en la región promotora y se ha relacionado con la acumulación excesiva de matriz extracelular en condiciones de alta glucosa. [ 8 ] Se ha observado que la sobreexpresión de USF1 o USF2 aumenta la actividad del promotor de TFGB1 en células de riñón embrionario humano. Sin embargo, solo la sobreexpresión de USF1 conduce a una mayor secreción de TGF-β1.
  • La trombospondina 1 (TSP1) está implicada en el desarrollo de la nefropatía diabética . USF1/2 se une al motivo E-box (CAGATG) en el promotor humano THBS1 y regula la expresión de TSP1 inducida por alta glucosa en células mesangiales . [ 8 ] Se ha observado que la sobreexpresión de USF2 aumenta la actividad del promotor THBS1 y la expresión de TSP1. El consiguiente aumento en la expresión de TSP1 promueve aún más la formación de TGF-β activo. [ 8 ]
  • El factor de transcripción AP-1 (AP-1) se refiere a un complejo de factores de transcripción diméricos compuestos por c-Jun , c-Fos o transcripción activadora.
Unión del heterodímero cJun-cFos al ADN (rojo)

factor (ATF) que se une al sitio de unión AP-1 en el ADN. [ 16 ] Los dímeros cJun-cJun / cJun-cFos se unen preferentemente al elemento de respuesta al forbol 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) (región TRE, TGACTCA), mientras que los dímeros cJun-ATF y los homodímeros ATF se unen preferentemente al elemento de respuesta al AMPc ( CRE , TGACGTCA). [ 16 ] El complejo AP-1 se activa en respuesta a la glucosa alta, el estrés oxidativo, la lipoproteína de baja densidad (LDL) y la LDL oxidada. Se ha informado que un nivel alto de glucosa aumenta las actividades de unión de USF y AP-1, así como el nivel de proteína de cFos. [ 8 ]

La interacción entre USF1 y otros factores de transcripción, incluidos SP1 , PEA3 (también conocido como ETV4 ) y MTF1 , también conduce a una regulación transcripcional cooperativa. Por ejemplo, el motivo de cremallera de leucina de USF1 recluta a PEA3 para formar un complejo ternario y corregula la transcripción de BAX , un regulador de la apoptosis. [ 9 ] Otro objetivo regulado por USF1 es la topoisomerasa III (hTOP3α), que cataliza los cambios topológicos del ADN, modifica las estructuras de superenrollamiento del ADN y aumenta la accesibilidad de la cromatina para la expresión génica. [ 9 ] Existen interacciones similares entre USF1 y JMJD1C o la desmetilasa H3K9 , en las que las interacciones moleculares cambian la accesibilidad de la cromatina y elevan la transcripción de una serie de genes lipogénicos, incluidos los de la sintasa de ácidos grasos (FASN), la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la ATP citrato sintasa (ACLY) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 (SREBP1). [ 15 ]

Límite cromosómico según USF

Modelo general para la duplicación de la heterocromatina durante la división celular.

Los cromosomas se clasifican generalmente como eucromatina o heterocromatina con modificaciones de histonas, niveles de compactación y patrones de expresión génica resultantes distintos. La heterocromatina es un dominio de cromatina fuertemente condensado y reprimido transcripcionalmente que se caracteriza por combinaciones distintas de modificaciones postraduccionales de histonas. [ 17 ] La heterocromatina es necesaria para la estabilidad del genoma y la regulación de la expresión génica. Sin embargo, puede extenderse a regiones de ADN vecinas e inactivar la expresión génica. [ 17 ] [ 18 ] Por lo tanto, los elementos de límite cromosómico son necesarios para bloquear tales extensiones estocásticas de heterocromatina y mantener una expresión génica estable. [ 19 ] Se ha descubierto que USF1 y USF2 reclutan varios complejos modificadores de histonas, incluido el complejo de metiltransferasa de histona H3 Set1 y la metiltransferasa de arginina 3 H4 PRMT1 , esta última conocida por establecer dominios de cromatina activa. [ 19 ] La unión de USF1/USF2 deposita un alto nivel de modificaciones de histonas activadoras en los nucleosomas adyacentes y, por lo tanto, previene la propagación de modificaciones de silenciamiento de la cromatina desde la heterocromatina, como la metilación de H3K9 y K27. [ 19 ]

modificaciones de las histonas del ADN

Otras modificaciones de la cromatina relacionadas con USF1/USF2 incluyen el reclutamiento de la ubiquitina ligasa E3, RNF20 , para monoubiquitinizar la histona H2B . [ 19 ] Se ha descubierto que la pérdida de RNF20 provoca una extensión de las modificaciones de silenciamiento desde el dominio heterocromático de 16 kb hacia el locus de la β-globina . [ 19 ] Además, USF1 y USF2 pueden unirse al sitio hipersensible 5' DNasa I HS4 y reclutar una acetiltransferasa H3, PCAF , que bloquea la propagación de la heterocromatina hacia el locus de la β-globina. [ 18 ]

FASN se transactiva para la lipogénesis

Metabolismo de los ácidos grasos

Se sabe que USF se une al promotor de la piruvato quinasa de tipo L en el ADN a altos niveles de glucosa e insulina. El exceso de insulina activa quinasas y fosfatasas que modifican postraduccionalmente USF, la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1C (SREBP1C), la proteína de unión al elemento sensible a carbohidratos (ChREBP) y el receptor X hepático (LXR). [ 11 ] Con la estimulación de insulina, USF1 y USF2 se unen a las cajas E en -332 y -65 en la región promotora de FASN que codifica la sintasa de ácidos grasos (FAS) para la lipogénesis. [ 11 ]

Diversas modificaciones postraduccionales de USF1 determinan su actividad y vías de señalización, y pueden afectar el proceso de lipogénesis. Se ha observado que un aumento anormal en la síntesis de ácidos grasos de novo mediada por USF causa acumulación intracelular de ácidos grasos y desregula la expresión génica y procesos celulares como la supervivencia de las células tumorales. [ 20 ]

Vías lipogénicas

  • En respuesta a la elevación de la insulina, la proteína quinasa del ADN (ADN-PK), implicada en la reparación del daño del ADN, se desfosforila y activa. [ 11 ] La forma activa de la ADN-PK fosforila indirectamente a USF1 en S262 a través de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La fosforilación de S262 aumenta la interacción de USF1 con SREBP1C cerca del elemento regulador de esteroles (SRE) y facilita la activación sinérgica de SREBP1C y la transcripción de los genes lipogénicos posteriores. [ 11 ]
  • La fosforilación de USF1 S262 también recluta a PCAF para acetilar USF1 en el sitio K237. Tanto la fosforilación de S262 como la acetilación de K237 mejoran las actividades de USF1 y la posterior activación transcripcional del gen de la sintasa de ácidos grasos (FASN). [ 11 ] La sintasa de ácidos grasos (FAS), junto con la acetil-CoA carboxilasa (ACC), produce malonil-CoA , lo convierte en ácidos grasos de cadena larga y promueve la síntesis de novo de ácidos grasos para el suministro de energía y la lipidación de proteínas . [ 21 ] [ 20 ]
  • USF1, modificado mediante fosforilación en S262 y acetilación en K237, también recluta al factor 60c asociado a BGR1 (también conocido como SMARCA4 ) (BAF60c). [ 15 ] Posteriormente, BAF60c es fosforilado por la proteína quinasa C atípica (aPKC) en S257, lo que le permite formar un complejo LipoBAF en los promotores de genes lipogénicos para regular la estructura de la cromatina y la transcripción génica. [ 15 ]
  • Por el contrario, HDAC9 desacetila USF1 durante el ayuno celular, previene el reclutamiento de factores que interactúan con USF1 y suprime la activación transcripcional de genes lipogénicos. [ 11 ]

En el desarrollo embrionario temprano

La transcripción de USF1 experimenta una dinámica activa durante la meiosis celular, en la que el ARNm de USF1 aumenta significativamente cuando se forman las células 2-8 y luego disminuye hasta un nivel indetectable en la etapa de blastocisto, lo que indica su papel en la activación del genoma embrionario. [ 22 ] Se ha demostrado que la eliminación de USF1 mediante siRNA compromete la tasa de blastocistos y desregula los transcritos de la proteína 2 relacionada con twist (aumentada) y del factor de diferenciación del crecimiento-9 y la folistatina (disminuida) al afectar su región E-box del elemento de unión al promotor durante la maduración del ovocito . [ 22 ]

Importancia clínica

Enfermedad renal diabética

Glomeruloesclerosis diabética mostrada mediante tinción con hematoxilina y eosina (HE).

La enfermedad renal diabética (ERD) (o nefropatía diabética ) es una enfermedad progresiva de microalbuminuria  con una ligera pérdida de albúmina en la orina (30–300 mg por día); la ERD se ha considerado un trastorno microvascular relacionado con una complicación diabética en una manifestación renal. [ 23 ] En la biopsia renal, la ERD se caracteriza por engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular, expansión mesangial , glomeruloesclerosis , borramiento de podocitos y pérdida de nefronas. [ 24 ] La ERD ocurre en el 30%-50% de la población de pacientes diabéticos y conduce a insuficiencia renal en hasta el 20% de los pacientes con diabetes tipo 1. [ 24 ] Sin embargo, una porción sustancial de pacientes con ERD no manifiesta albuminuria . [ 24 ] La patogénesis de la ERD se atribuye al transporte desregulado de glucosa a un nivel de glucosa más alto y al influjo excesivo de glucosa intracelular en las células endoteliales. [ 23 ] El nivel elevado de glucosa se mantiene, junto con múltiples fenotipos metabólicos como el exceso de ácidos grasos y el estrés oxidativo , así como las tensiones de cizallamiento inducidas por la hipertensión y la hiperfusión , y puede conducir a rarefacción microvascular , hipoxia y mala adaptación en la neoangiogénesis glomerular . [ 23 ]

USF1, como factor de transcripción sensible a la insulina que se activa en respuesta a un nivel alto de glucosa, promueve la transactivación de genes involucrados en el metabolismo lipídico, incluyendo la lipasa hepática (LIPC), el factor nuclear de hepatocitos 4 alfa (HNF4A), la apolipoproteína AI (APOA1), la apolipoproteína L1 ( APOL1 ) y la proteína relacionada con la haptoglobina (HPR) . [ 25 ] En particular, se sabe que APOL1 forma un complejo con APOA-I y HDL para facilitar la autofagia celular en respuesta a lesiones y prevenir enfermedades glomerulares; sin embargo, una variante de riesgo de APOL1 específica de los podocitos inhibe la autofagia celular y puede desencadenar enfermedad renal. [ 25 ]

Cáncer

Aumento de la síntesis de lípidos de novo mediada por FASN

Lipogénesis de novo en células vivas

Las células cancerosas exhiben un conjunto de fenotipos, incluyendo un marcado aumento en la glucólisis aeróbica , producción de ácido láctico (conocido como efecto Warburg) , síntesis elevada de proteínas y ADN, y mayor síntesis de ácidos grasos de novo o endógenos por la sintasa de ácidos grasos (FAS). [ 20 ] La FAS sintetiza principalmente palmitato a partir de malonil-CoA, que luego se esterifica a triglicéridos para el almacenamiento de energía. Normalmente, el gen de la sintasa de ácidos grasos (FASN) está activo durante la embriogénesis y en los pulmones fetales para la producción de lubricante; sin embargo, su expresión fisiológica es baja en células adultas no cancerosas. Por el contrario, se detecta una sobreexpresión anormal de FASN en múltiples tipos de cáncer: mama , colorrectal , próstata , páncreas y ovario . [ 26 ] La síntesis de lípidos de novo mediada por FASN representa más del 93% de los triglicéridos en las células tumorales. [ 20 ] Específicamente, las células tumorales prefieren la glucólisis sobre la oxidación para el consumo de energía y redirigen los productos glucolíticos hacia la síntesis de ácidos grasos de novo para suministrar lípidos para la producción de membrana y lipidación de proteínas para la rápida proliferación celular. [ 20 ] Por ejemplo, se ha encontrado que la vía PI3K-AKT aumenta en las células de cáncer de próstata LNCaP para estimular la sobreexpresión de FASN. Simultáneamente, la sobreexpresión de la sintasa de ácidos grasos también se mantiene postraduccionalmente por la reducción de ubiquitinación mediada por USP2a , estabilizando FAS para la transducción de señales constitutiva. [ 20 ] Además de la lipogénesis de novo , FAS promueve la localización de VEGFR-2 en la balsa lipídica de la membrana de la célula endotelial y, por lo tanto, mejora la angiogénesis en el desarrollo tumoral. [ 26 ] Mientras tanto, la activación mutua entre la señalización de FAS y ERBB2 ( HER2 ) también potencia la tumorigénesis, en la que la amplificación de ERBB2 se asocia con una mayor supervivencia y proliferación de células cancerosas y un mal pronóstico en cánceres de mama y gástricos; un aumento de ERBB2, en particular, contribuye al 18-25% de los cánceres de mama. [ 27 ] En células de cáncer de próstata y células de leucemia promielocítica, la activación de USF1 también alcanza un alto nivel de PAI-1expresión e inhibe la apoptosis espontánea o inducida por camptotecina . [ 13 ]

MDM2 media la poliubiquitinación de p53 y la degradación proteasómica.

Disminución de la interacción USF1-p53 y aumento de la inestabilidad de p53.

El mal pronóstico de los cánceres gástricos se asocia con una baja expresión de USF1 y p53. [ 28 ] Entre los pacientes con cáncer gástrico, el 88% son diagnosticados con infección por H. pylori , y la mitad de ellos muestran una menor expresión de USF1 en los tejidos tumorales. Mecánicamente, H. pylori induce la hipermetilación del ADN en las regiones promotoras de USF1 y USF2 e inhibe su expresión. La disminución de la expresión reduce la interacción entre USF1 y p53 cuando se produce daño en el ADN, lo que provoca que p53 se asocie con mayor frecuencia con la ubiquitina ligasa E3 HDM2 (también conocida como MDM2 ) y aumenta la inestabilidad de p53 en las células cancerosas. [ 28 ]

Hiperlipidemia combinada familiar

La hiperlipidemia combinada familiar (HCLF) se utilizó por primera vez para describir anomalías lipídicas en 47 miembros de un pedigrí de Seattle con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. [ 29 ] Los perfiles lipídicos centrales de la HCLF presentan altos niveles séricos de colesterol/triglicéridos, apolipoproteína B (APOB) y LDL. La evidencia genética ha sugerido un locus relacionado con la HCLF en el cromosoma humano 1q21-q23, que está vinculado a síndromes metabólicos. [ 30 ] El mapeo fino de esas regiones vinculadas identifica a USF1 como el primer gen clonado posicionalmente para la HCLF y un objetivo para el tratamiento de la HCLF. Además, el factor nuclear de hepatocitos 4 alfa (HNF4A) también está implicado en los altos niveles de lípidos y síndromes metabólicos. Se ha demostrado que los efectos cooperativos de USF1 y HNF4A regulan la expresión de la apolipoproteína A-II (APOA2) y la apolipoproteína C-III (APOC3). [ 30 ] Las mutaciones en USF1, HNF4A y las apolipoproteínas también aumentan la susceptibilidad de los pacientes a la FCHL. [ 30 ] Otros genes sujetos a la regulación de USF1 e involucrados en el metabolismo de la glucosa/lípidos incluyen la apolipoproteína A5 ( APOA5 ), la apolipoproteína E (APOE ), la lipasa sensible a hormonas (LIPE ), la lipasa hepática (LIPC ), la glucoquinasa (GCK ), la proteína relacionada con la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa específica de los islotes (IGRP ), la insulina, el receptor de glucagón (GCGR ) y el transportador de casete de unión a ATP A1 ( ABCA1 ). [ 30 ]

Interacciones

Se ha demostrado que USF1 (gen humano) interactúa con USF2 , [ 31 ] [ 32 ] FOSL1 , [ 33 ] y GTF2I . [ 34 ] [ 35 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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