Elemento iniciador

El elemento iniciador ( Inr ) , a veces denominado motivo iniciador , es un promotor central cuya función es similar a la de la caja de Pribnow (en procariotas ) o la caja TATA (en eucariotas ). El Inr es el promotor funcional más simple capaz de dirigir la iniciación de la transcripción sin una caja TATA funcional. En humanos, tiene la secuencia consenso YYA ₊₁ NWYY. ^{[ a ] [ 1 ]} De forma similar a la caja TATA, el elemento Inr facilita la unión del factor de transcripción II D ( TFIID ). ^{[ 1 ]} El Inr actúa aumentando la afinidad de unión y fortaleciendo el promotor.

El elemento iniciador (Inr) es la secuencia más común que se encuentra en el sitio de inicio de la transcripción (TSS) de los genes eucariotas. Originalmente se describió como un elemento de 17 pb en 1989, ^{[ 2 ]} pero otros análisis (más recientes y más antiguos) han producido secuencias consenso de 2 a 9 pb de longitud. ^{[ 3 ]}

El Inr en humanos fue descrito por primera vez en 1980 por Corden et al. como un motivo TSS más amplio. Fue articulado y explicado por primera vez por dos biólogos del MIT, Stephen T. Smale y David Baltimore, en 1989. ^{[ 2 ]} Su investigación mostró que el promotor Inr es capaz de iniciar la transcripción basal en ausencia de la caja TATA. En presencia de una caja TATA u otros promotores, el Inr aumenta la eficiencia de la transcripción al trabajar junto con los promotores para unirse a la ARN polimerasa II . Un gen con ambos tipos de promotores tendrá una mayor fuerza de unión al promotor, una activación más fácil y mayores niveles de actividad de transcripción. El TFIID , que es un componente del complejo de preiniciación de la ARN polimerasa II, se une tanto a la caja TATA como al Inr. Dos subunidades, TAF1 y TAF2, del TFIID reconocen la secuencia Inr y reúnen el complejo. ^{[ 4 ]} Se cree que la interacción entre TFIID e Inr es más imperativa en la iniciación de la transcripción. Esto probablemente se deba a que la secuencia Inr se superpone al sitio de inicio. ^{[ 5 ]} También se cree que el elemento Inr interactúa con el activador Sp1 , factor de transcripción de proteína de especificidad 1. Sp1 puede entonces regular la activación y el inicio de la transcripción. ^{[ 6 ]}

Las arqueas presentan cierta conservación en el TSS que determina la eficiencia del promotor, lo que lo convierte en una especie de elemento iniciador. Sin embargo, no se ha identificado ningún homólogo de TAF1/2, por lo que se desconoce cómo funciona el Inr de las arqueas. ^{[ 7 ]}

El elemento Inr abarca, simplemente, los 2-9 pb alrededor del sitio de inicio de la transcripción (+1) que generalmente siguen una secuencia consenso. El rango exacto de bases que abarca varía según la elección del consenso. El consenso humano original de 1980 fue YYCA _{+1 YYYYY. Mediante análisis mutacional realizado por Lo y Smale, se infirió que la} secuencia consenso "funcional" de Inr en humanos era YYA ₊₁ NWYY. ^{[ a ]} ​​Los datos de CAGE de todo el genoma humano sugieren un consenso muy simple de YR ₊₁ . Vöngoc et al. han caracterizado el Inr en promotores centrales específicos (aquellos con un solo sitio de inicio o un grupo estrecho de sitios de inicio) y encontraron BBCA ₊₁ BW. ^{[ 3 ]}

La secuencia consenso en Drosophila es TCA ₊₁ KTY. ^{[ 4 ]}

El consenso conservado en arqueas es YR ₊₁ . Para Sulfolobus , el consenso para transcritos con 5' UTR de <4 nt es YR ₊₁ TG, mientras que para el resto es YR ₊₁ WMAAA. Para el gen araS de Sulfolobus , la secuencia más funcional es G ₊₁ AGAMK. ^{[ 7 ]}

Estudios han demostrado que los promotores con un Inr funcional tienen más probabilidades de carecer de una caja TATA o de poseer una secuencia TATA degenerada. Esto se debe a que un gen con un Inr activo depende menos de una caja TATA funcional o de promotores adicionales. ^{[ 8 ]} Aunque el elemento Inr varía entre promotores, la secuencia está altamente conservada entre humanos y levaduras. ^{[ 8 ]} Un análisis de 7670 sitios de inicio de transcripción mostró que aproximadamente el 40% tenía una coincidencia exacta con la secuencia Inr de BBCA+1BW. Mientras que el 16% contenía solo una discrepancia ^{[ 9 ]} TFIID y sus subunidades son muy sensibles a la secuencia Inr y se ha demostrado que los cambios de nucleótidos modifican drásticamente la afinidad de unión. Las posiciones +1 y -3 se han identificado como las más críticas para la eficiencia de la transcripción y la función de Inr. ^{[ 8 ]} Un reemplazo del nucleótido de adenosina en la posición +1 por G o T cambia la actividad de transcripción en un 10% y un reemplazo de timina en la posición +3 cambia los niveles de actividad de transcripción en un 22%. ^{[ 10 ]}

Se encontró que el elemento Inr para promotores centrales era más frecuente que la caja TATA en dominios promotores eucariotas. ^{[ 11 ]} En un estudio de más de 1800 secuencias promotoras humanas distintas, se encontró que el 49% contenía el elemento Inr, mientras que el 21,8% contenía la caja TATA. ^{[ 11 ]} De esas secuencias con la caja TATA, el 62% también contenía el elemento Inr. Aunque el elemento Inr no se comprende completamente, se ha reconocido como la secuencia que aparece con mayor frecuencia en el sitio de inicio de los genes en múltiples especies. Investigaciones adicionales pueden permitir una mayor comprensión de los elementos que regulan la producción de genes.