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La apolipoproteína AV es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOA5 en el cromosoma 11. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa significativamente en el hígado. [ 8 ] La proteína codificada por este gen es una apolipoproteína y un determinante importante de los niveles de triglicéridos plasmáticos, un factor de riesgo importante para la enfermedad de las arterias coronarias. Es un componente de varias fracciones de lipoproteínas, incluidas VLDL, HDL y quilomicrones. Se cree que la apoA-V afecta el metabolismo de las lipoproteínas al interactuar con los receptores de la familia del gen LDL-R. [ 9 ] Considerando su asociación con los niveles de lipoproteínas , APOA5 está implicado en el síndrome metabólico . [ 10 ] El gen APOA5 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 11 ]
Descubrimiento
El gen de la apolipoproteína A5 (APOA5, ID de gen 116519, número de acceso OMIM – 606368) se descubrió originalmente mediante secuenciación comparativa de ADN humano y de ratón como el último miembro del grupo de genes de las apolipoproteínas APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, ubicado en el cromosoma 11 humano en la posición 11q23. [ 5 ] La creación de dos modelos de ratón (transgénico APOA5 y knock-out APOA5) confirmó la importante función de este gen en la determinación de los triglicéridos plasmáticos. Los ratones transgénicos presentaban niveles más bajos y los ratones knock-out niveles más altos de triglicéridos plasmáticos, mientras que los niveles de colesterol plasmático permanecieron inalterados en ambos modelos animales. Un grupo holandés describió simultáneamente un gen idéntico como apolipoproteína, la cual se asocia con la fase temprana de la regeneración hepática, pero no reconoció su importante función en la determinación de los niveles de triglicéridos plasmáticos. [ 6 ]
Estructura
Gene
El gen APOA5 reside en el cromosoma 11 en la banda 11q23 y contiene 4 exones y 3 intrones . [ 7 ] [ 12 ] Este gen utiliza sitios de poliadenilación alternativos y se encuentra próximo al grupo de genes de apolipoproteínas en el cromosoma 11q23. [ 7 ]
Proteína
Esta proteína pertenece a la familia de apolipoproteínas A1/A4/E y contiene 2 dominios de hélice enrollada . [ 7 ] En general, se predice que APOA5 tiene aproximadamente un 60 % de contenido de hélice alfa. [ 6 ] La proteína APOA5 madura abarca una longitud de 366 residuos de aminoácidos , de los cuales 23 aminoácidos codifican el péptido señal . [ 13 ] La masa molecular del precursor se calculó en 41 kDa , mientras que la de la proteína APOA5 madura se calculó en 39 kDa. [ 6 ]
Distribución tisular
En humanos, APOA5 se expresa casi exclusivamente en el tejido hepático; [ 5 ] también se han detectado algunas expresiones menores en el intestino delgado. [ 14 ] No se sabe nada sobre la existencia de posibles variantes de empalme alternativo de este gen. En comparación con otras apolipoproteínas, la concentración plasmática de APOA5 es muy baja (menos de 1 μg/mL). [ 15 ] Esto sugiere que tiene más funciones catalíticas que estructurales, ya que hay menos de una molécula de APOA5 por partícula de lipoproteína. APOA5 se asocia predominantemente con lipoproteínas ricas en TG (quilomicrones y VLDL) y también se ha detectado en partículas de HDL.
Función
APOA5 funciona principalmente para influir en los niveles de triglicéridos plasmáticos . [ 16 ] El primer mecanismo sugerido supone que APOA5 funciona como un activador de la lipoproteína lipasa (que es una enzima clave en el catabolismo de los triglicéridos) y, a través de este proceso, mejora el metabolismo de las partículas ricas en TG. El segundo es el posible efecto de APOA5 en la secreción de partículas VLDL , ya que APOA5 reduce la producción hepática al inhibir la producción y el ensamblaje de partículas VLDL mediante la unión a membranas celulares y lípidos. [ 17 ] Finalmente, la tercera posibilidad se relaciona con la aceleración de la captación hepática de remanentes de lipoproteínas y se ha demostrado que APOA5 se une a diferentes miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . [ 18 ] Además de su efecto reductor de TG, APOA5 también juega un papel significativo en la modulación de la maduración de HDL y el metabolismo del colesterol. Los niveles elevados de APOA5 se asociaron con una distribución sesgada del colesterol de VLDL a partículas HDL grandes. [ 19 ] [ 20 ] El ARNm de APOA5 se regula positivamente durante la regeneración hepática y esto sugiere que APOA5 cumple una función en la proliferación de hepatocitos. [ 6 ] También se ha informado que APOA5 podría mejorar la secreción de insulina en las células beta y que la midkina de la superficie celular podría estar involucrada en la endocitosis de APOA5 . [ 21 ]
Variabilidad genética
Dentro del gen APOA5, se han descrito varios SNP importantes con un efecto ampliamente confirmado sobre los niveles plasmáticos de TG, así como mutaciones raras. En los caucásicos, las variantes comunes se heredan principalmente en tres haplotipos, que se caracterizan por dos SNP, a saber, rs662799 (T-1131>C; en desequilibrio de ligamiento casi completo con A-3>G, donde el alelo menor se asocia con una expresión génica aproximadamente un 50% menor) y rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; altera el péptido señal e influye en la secreción de APOA5 al plasma). También existen otras tres variantes comunes (A-3>G, IVS+476 G>A y T1259>C) que no son necesarias para la caracterización del haplotipo. Las frecuencias poblacionales de los alelos comunes de APOA5 muestran grandes diferencias interétnicas. Por ejemplo, hay alrededor del 15% de portadores del alelo rs66299(C) entre los caucásicos, pero la frecuencia podría llegar incluso entre el 40% y el 50% entre los asiáticos. En contraste, el alelo Trp19 es muy raro en la población asiática (menos del 1% de portadores) pero es común en los caucásicos (alrededor del 15% de portadores). Viceversa, un SNP importante (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) con una frecuencia poblacional de alrededor del 5% se ha detectado entre los asiáticos, pero es extremadamente raro entre los caucásicos. Publicaciones esporádicas se refieren a otros polimorfismos comunes, por ejemplo Val153>Met (rs3135507, G457A) y también sugieren asociaciones significativas dependientes del sexo [ 22 ] con los lípidos plasmáticos. Se han descrito variantes raras dentro del gen APOA5 en un par de poblaciones diferentes. Entre las "mutaciones comunes/SNP raros", una de las mejor caracterizadas a nivel poblacional es el intercambio Ala315>Val [ 23 ] . Detectado originalmente en pacientes con niveles extremos de TG superiores a 10 mmol/L, también se encontró en aproximadamente el 0,7% de la población general (principalmente en individuos con valores normales de TG), lo que sugiere una baja penetrancia de esta variante. Se han descrito más de veinte variantes raras (mutaciones) en el gen APOA5 humano. Estas abarcan un amplio espectro que incluye codones de parada prematuros, cambios de aminoácidos, así como inserciones y deleciones. Estas mutaciones generalmente se asocian con hipertrigliceridemia, pero la penetrancia no suele ser del 100%. Las mutaciones individuales se han encontrado principalmente en un solo pedigrí. [ 24 ]
No todos los SNP tienen un efecto perjudicial sobre los niveles de TG. Un informe reciente mostró que, en la población sarda , la mutación de cambio de sentido Arg282Ser en el gen APOA5 se correlaciona con una disminución en los niveles de TG. Los autores creen que esta mutación puntual es un importante modulador de los valores de TG en esta población. [ 25 ]
Importancia clínica
En humanos, los triglicéridos plasmáticos, como los triacilgliceroles, han sido objeto de debate durante mucho tiempo como un importante factor de riesgo no solo para la enfermedad cardiovascular [ 26 ] sino también para otras morbilidades relevantes, como el cáncer, la enfermedad renal, el suicidio y la mortalidad por todas las causas. [ 27 ] El gen APOA5 se encontró mediante secuenciación comparativa de ~200 kbp de ADN humano y de ratón como el último miembro del grupo de genes de apolipoproteínas ubicado en el cromosoma 11 humano en 11q23. Dos modelos de ratón transgénico (transgénico APOA5 y knockout APOA5) confirmaron el importante papel de este gen en los niveles de triglicéridos plasmáticos. La obesidad y el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles de triglicéridos plasmáticos y APOA5. Metaanálisis recientes sugieren que el efecto sobre el desarrollo del síndrome metabólico es más profundo para rs662799 en la población asiática y para rs3135506 para los europeos. [ 10 ] [ 28 ] [ 29 ] Además, un metaanálisis centrado en rs662799 y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 sugirió una asociación significativa en poblaciones asiáticas, pero no en poblaciones europeas. [ 30 ] [ 31 ]
Como factor de riesgo
Aunque la concentración plasmática de APOA5 es muy baja, algunos estudios se han centrado en el análisis de la posible asociación de este parámetro bioquímico con la enfermedad cardiovascular (ECV). Esta relación sigue siendo controvertida, ya que en algunos estudios se han encontrado niveles plasmáticos más elevados de APOA5 en individuos con ECV, pero no en todos. [ 32 ] [ 33 ]
Lípidos plasmáticos y enfermedad cardiovascular
El principal efecto del gen de la apolipoproteína A5 (y sus variantes) se observa en los niveles de triglicéridos plasmáticos. Los alelos menores (C1131 y Trp19) se asocian principalmente con la elevación de los niveles de triglicéridos plasmáticos. La información más extensa disponible proviene de poblaciones caucásicas, particularmente en relación con el SNP rs662799. En este caso, un alelo menor se asocia con un aumento aproximado de 0,25 mmol/L en los niveles de TG plasmáticos. [ 34 ] Un efecto similar se asocia con el alelo Trp19, aunque no ha sido confirmado por un gran número de estudios. Estudios originales han descrito además que el efecto más fuerte de los polimorfismos de APOA5 en los niveles de TG plasmáticos se observa entre hispanos, con solo efectos menores detectados entre africanos. Entre asiáticos, el efecto en los niveles de TG plasmáticos es similar al encontrado entre caucásicos. En general, los estudios han sugerido diferencias interétnicas significativas y, en algunos casos, también asociaciones dependientes del sexo. [ 22 ] [ 35 ] [ 36 ]
Algunas publicaciones esporádicas también han mencionado un efecto débil, pero no por ello menos significativo, de las variantes de APOA5 sobre los niveles plasmáticos de colesterol HDL y colesterol no HDL.
Infarto de miocardio
Un metaanálisis extenso de 101 estudios [ 34 ] confirmó un riesgo asociado con la presencia del alelo menor APOA5 -1131C y la enfermedad coronaria. La razón de probabilidades fue de 1,18 por cada alelo C. Existen muchos menos estudios sobre el segundo polimorfismo común de APOA5, Ser19>Trp, aunque los estudios disponibles han detectado que su efecto sobre los triglicéridos plasmáticos es similar al de C-1131>T. Sin embargo, el alelo menor Trp también se asocia con un mayor riesgo de ECV, y parece que especialmente los homocigotos y portadores de más alelos menores (tanto -1131C como 19Trp) tienen un mayor riesgo de ECV. [ 37 ]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen APOA5, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 11 ]
IMC, síndrome metabólico
Tanto la obesidad como el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles de triglicéridos en plasma. Por lo tanto, es comprensible el interés en la asociación entre APOA5 y el IMC o el síndrome metabólico. Los estudios disponibles muestran que los alelos minoritarios de APOA5 podrían estar asociados con un mayor riesgo de desarrollar obesidad o síndrome metabólico. Sin embargo, los estudios de genoma completo no han logrado demostrar que APOA5 sea un gen asociado con los valores de IMC y/o la obesidad, por lo que el efecto podría no ser clínicamente significativo o, al menos, depender significativamente del contexto.
Asociaciones nutri-, activa- y farmacogenéticas
Varios estudios se han centrado en cambios de parámetros antropométricos (peso corporal, IMC, ICC,...) o bioquímicos (principalmente niveles de lípidos plasmáticos) como resultado de las interacciones entre variantes comunes de APOA5 y hábitos alimentarios (ingesta de ácidos grasos poliinsaturados, ingesta de ácidos grasos n-3 y n-6, ingesta total de grasas y energía total, ingesta de alcohol), intervenciones dietéticas (reducción de la ingesta energética) y/o de actividad física o tratamiento dislipidémico (uso de estatinas o fenofibrato). Debido a la alta heterogeneidad de las poblaciones examinadas, diferencias en el protocolo y/o las intervenciones utilizadas, los estudios son difíciles de comparar directamente y extraer conclusiones definitivas. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Sin embargo, con precaución, podría concluirse que los portadores de los alelos menores C-1131, Trp19 o T553 son en algunos casos menos propensos a los efectos positivos de las intervenciones ambientales y/o farmacológicas. Algunos artículos sugieren la importancia de las interacciones entre APOA5 y otros genes, especialmente con el polimorfismo común de tres alelos (E2, E3 y E4) de APOE (OMIM acc. No. 107741), en la modulación de los lípidos plasmáticos. En estos casos, la interacción entre los alelos menores de ambos genes parece ser importante. En la población general, APOE4 parece tener el potencial de disminuir el efecto de los alelos menores APOA5 rs662799 y rs3135506, especialmente en mujeres. Se ha sugerido que la interacción entre APOE y APOA5 Ser19˃Trp juega algún papel en el desarrollo de la hiperlipidemia tipo III. [ 44 ] Otros estudios, en los que se ha descrito la interacción con APOA5, han incluido, por ejemplo, variantes dentro de FTO, lipoproteína lipasa, USF-1 y FEN-1. También se han centrado no solo en los lípidos plasmáticos, sino también en los valores de IMC o la hipertensión.
Otros roles
Se han discutido otros posibles roles de las variantes de APOA5, pero generalmente estos informes comprenden solo uno o dos artículos, y los primeros artículos originales con hallazgos positivos no suelen confirmarse en publicaciones posteriores. Estos artículos se centran en el posible efecto de diferentes variantes de APOA5 en la altura materna, mayor longitud al nacer del feto, posibles asociaciones con los niveles plasmáticos de proteína C reactiva, tamaño de partícula de LDL y marcadores hemostáticos. A pesar de la concentración plasmática muy baja, las variantes dentro de la apolipoproteína A5 son determinantes importantes de los niveles de triglicéridos plasmáticos. Los alelos menores de tres SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
Mapa interactivo de la ruta
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Véase también
Notas
Referencias
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Enlaces externos
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- Genes en el cromosoma 11 humano
- Artículos de Wikipedia con sus correspondientes artículos académicos revisados por pares.
- Artículos de Wikipedia con artículos correspondientes publicados en Gene
- Apolipoproteínas