Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética ( SIADH ), también conocido como síndrome de antidiuresis inadecuada ( SIAD ), ^{[ 2 ]} se caracteriza por una liberación fisiológicamente inadecuada de hormona antidiurética (ADH) proveniente de la hipófisis posterior o de una fuente ectópica no hipofisaria, como un tumor secretor de ADH en el pulmón. ^{[ 1 ]} La ADH no suprimida provoca un aumento fisiológicamente inadecuado de la reabsorción de agua libre de solutos por los túbulos renales hacia la circulación venosa , lo que conduce a hiponatremia hipotónica (baja osmolalidad plasmática y bajos niveles de sodio). ^{[ 2 ]}

Las causas del SIADH se agrupan comúnmente en categorías que incluyen: enfermedades del sistema nervioso central que estimulan directamente al hipotálamo para liberar ADH, diversos cánceres que sintetizan y secretan ADH ectópica , diversas enfermedades pulmonares, numerosos fármacos ( carbamazepina , ciclofosfamida , ISRS ) que pueden estimular la liberación de ADH, liberación de vasopresina, liberación de desmopresina, oxitocina o estimulación del receptor 2 de vasopresina en el riñón (el sitio de acción de la ADH). ^{[ 2 ]} La antidiuresis inapropiada también puede deberse a factores estresantes agudos como el ejercicio, el dolor, las náuseas intensas o durante el estado postoperatorio. En el 17-60% de las personas, nunca se encuentra la causa de la antidiuresis inapropiada. ^{[ 2 ]}

La ADH se deriva de un precursor de preprohormona que se sintetiza en células del hipotálamo y se almacena en vesículas de la hipófisis posterior. La secreción adecuada de ADH está regulada por osmorreceptores en las células hipotalámicas que sintetizan y almacenan ADH. En una secreción adecuada de ADH, la hipertonicidad plasmática activa estos osmorreceptores, la ADH se libera al torrente sanguíneo, los riñones aumentan la reabsorción de agua libre de solutos y la hipertonicidad se alivia. ^{[ 2 ]} Una disminución en el volumen circulante efectivo de sangre (el volumen de sangre arterial que perfunde eficazmente los tejidos) también estimula una liberación fisiológica adecuada de ADH. ^{[ 2 ]} La secreción inadecuada de ADH causa una reabsorción de agua fisiológicamente alta por los riñones, lo que provoca una retención de líquidos elevada. Esto hace que el espacio de líquido extracelular (LEC) se vuelva hipoosmolar e hiponatrémico (bajo sodio ). ^{[ 2 ]} En el espacio intracelular , las células se hinchan a medida que aumenta el volumen intracelular debido al movimiento del agua desde un área de baja concentración de solutos (espacio extracelular) a un área de alta concentración de solutos (el interior de las células). En la hiponatremia hipoosmolar grave o aguda, la hinchazón de las células cerebrales provoca diversas anomalías neurológicas que, en casos graves o agudos, pueden provocar convulsiones , coma y muerte . Los síntomas del síndrome crónico de antidiuresis inadecuada son más vagos y pueden incluir deterioro cognitivo , anomalías en la marcha u osteoporosis . ^{[ 2 ]}

El tratamiento principal de la antidiuresis inapropiada consiste en identificar y tratar la causa subyacente, si es posible. Esto suele normalizar la osmolalidad plasmática y los niveles de sodio en pocos días. ^{[ 2 ]} En los casos en que no se encuentra una causa subyacente o esta no es tratable, los tratamientos se centran en aliviar y corregir la hipoosmolalidad y la hiponatremia. ^{[ 2 ]} Estos incluyen la restricción de la ingesta de líquidos, el uso de comprimidos de sal (a veces con diuréticos ), suplementos de urea, solución salina intravenosa o el aumento de la ingesta de proteínas. ^{[ 2 ]} También se pueden utilizar los antagonistas del receptor 2 de la vasopresina, tolvaptán o conivaptán . ^{[ 2 ]} La presencia de edema cerebral u otros síntomas moderados a graves puede requerir la administración intravenosa de solución salina hipertónica con un control estricto de los niveles de sodio sérico para evitar una sobrecorrección. ^{[ 2 ]}

El SIADH se describió originalmente en 1957 en dos personas con carcinoma de células pequeñas de pulmón. ^{[ 3 ]}

Las causas del SIADH incluyen afecciones que desregulan la secreción de ADH en el sistema nervioso central, tumores que secretan ADH, fármacos que aumentan la secreción de ADH, entre otras causas. El cáncer representa un estimado del 24% de los casos de SIADH, con un 25% de esas causas debidas al cáncer de pulmón de células pequeñas . ^{[ 2 ]} Los medicamentos o fármacos son responsables del 18% de los casos de SIADH. Esto se debe a una variedad de mecanismos que incluyen: estimulación de la liberación de ADH ( opiáceos , ifosfamida , vincristina , antineoplásicos a base de platino y MDMA (también conocida como éxtasis)); potenciadores del efecto de la ADH ( antiinflamatorios no esteroideos ); análogos de la ADH ( desmopresina , oxitocina ); y activadores del receptor 2 de vasopresina ( inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), haloperidol , carbamazepina , ciclofosfamida y clorpropamida ). ^{[ 2 ]} De las causas del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética inducido por medicamentos, los antidepresivos (especialmente los ISRS) son los culpables más comunes. ^{[ 2 ]} Los trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC) pueden causar SIADH en el 9% de los casos, esto incluye hemorragia subaracnoidea (56% de las causas del SNC), cirugía de la hipófisis (35% de las causas del SNC), cáncer cerebral, infecciones, accidente cerebrovascular y traumatismo craneoencefálico. ^{[ 2 ]} No se encuentra inicialmente ninguna causa de secreción inadecuada de hormona antidiurética en el 17-60% de los casos. ^{[ 2 ]}

A continuación se muestra una lista de causas comunes: ^{[ 5 ]}

Normalmente, en el cuerpo existen procesos homeostáticos que mantienen la concentración de solutos corporales dentro de un rango estrecho, tanto dentro como fuera de las células. El proceso ocurre de la siguiente manera: en algunas células hipotalámicas hay osmorreceptores que responden a la hiperosmolalidad en los fluidos corporales enviando señales a la hipófisis posterior para que secrete ADH. ^{[ 6 ]} Esto mantiene la concentración de sodio sérico —un indicador de la concentración de solutos— en niveles normales, previene la hipernatremia y desactiva los osmorreceptores. ^{[ 7 ]} Específicamente, cuando el sodio sérico aumenta por encima de 142 mEq/L, la secreción de ADH es máxima (y también se estimula la sed); cuando está por debajo de 135 mEq/L, no hay secreción. ^{[ 8 ]} La ADH activa los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales en el conducto colector renal, iniciando un proceso dependiente de AMP cíclico que culmina en una mayor producción de canales de agua (acuaporina 2) y su inserción en las membranas luminales de las células. ^{[ 9 ]}

El exceso de ADH provoca un aumento inapropiado en la reabsorción renal de agua libre de solutos ("agua libre"): el exceso de agua se mueve desde los túbulos contorneados distales (TCD) y los túbulos colectores de las nefronas , mediante la activación de las acuaporinas , el sitio de los receptores de ADH , de vuelta a la circulación . Esto tiene dos consecuencias. Primero, en el espacio del líquido extracelular (LEC), hay una dilución de los solutos sanguíneos, lo que provoca hipoosmolalidad , incluyendo una baja concentración de sodio (hiponatremia). [No hay expansión del volumen del LEC porque, al intentar expandirse, se suprime la aldosterona y se estimula el péptido natriurético auricular (ANP): ambas hormonas hacen que los riñones excreten líquido LEC isotónico suficiente para mantener el volumen del LEC en un nivel normal.] Además, prácticamente de forma simultánea a estos eventos del LEC, se expande el volumen del espacio intracelular (LIC). Esto se debe a que la osmolalidad del LCE es (transitoriamente) menor que la del LCI; y dado que el agua es fácilmente permeable a las membranas celulares, el agua libre de solutos se mueve del LCE al compartimento del LCI por ósmosis : todas las células se hinchan. La hinchazón de las células cerebrales ( edema cerebral ) causa diversas anomalías neurológicas que, en casos agudos o graves, pueden provocar convulsiones , coma y la muerte .

La función normal de la ADH en los riñones es controlar la cantidad de agua reabsorbida por las nefronas. La ADH actúa en la porción distal del túbulo renal (túbulo contorneado distal) y en el conducto colector , provocando la retención de agua, pero no de solutos. Por lo tanto, la actividad de la ADH diluye la sangre (disminuyendo las concentraciones de solutos como el sodio), causando hiponatremia . Esto se agrava por el hecho de que el organismo responde a la retención de agua disminuyendo la aldosterona , lo que permite una mayor pérdida de sodio. Por esta razón, se observa una elevada excreción urinaria de sodio.

Las anomalías subyacentes al síndrome de hipersecreción de hormona antidiurética tipo D afectan a individuos en los que la liberación y respuesta a la vasopresina son normales, pero en los que se encuentra una expresión y translocación renal anormal de la acuaporina 2 , o ambas. ^{[ 10 ]}

Se ha sugerido que esto se debe a anomalías en la secreción de secretina en el cerebro y que "la secretina, como hormona neurosecretora de la hipófisis posterior, podría ser el mecanismo independiente de la vasopresina largamente buscado para resolver el enigma que ha desconcertado a clínicos y fisiólogos durante décadas". ^{[ 10 ]} No hay anomalías en el metabolismo total del sodio corporal. ^{[ 11 ]} Se observa hiponatremia y orina inapropiadamente concentrada (U _Osm >100 mOsm/L). ^{[ 12 ]}

El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos y de laboratorio de baja osmolalidad sérica y bajo sodio sérico. ^{[ 13 ]}

El análisis de orina revela una orina altamente concentrada con una excreción fraccional alta de sodio (alto contenido de sodio en la orina en comparación con el sodio sérico). ^{[ 14 ]} Un diagnóstico sospechoso se basa en un sodio sérico inferior a 138. Un diagnóstico confirmado tiene siete elementos: 1) una osmolalidad sérica efectiva disminuida – <275 mOsm/kg de agua; 2) alta concentración de sodio en la orina – superior a 40 mEq/L con una ingesta adecuada de sal en la dieta; 3) ausencia de uso reciente de diuréticos; 4) ausencia de signos de depleción o exceso de volumen de LEC; 5) ausencia de signos de disminución del volumen sanguíneo arterial – cirrosis, nefrosis o insuficiencia cardíaca congestiva; 6) función suprarrenal y tiroidea normal; y 7) ausencia de evidencia de hiperglucemia (diabetes mellitus), hipertrigliceridemia o hiperproteinía (mieloma). ^{[ 1 ]}

Existen nueve características suplementarias: 1) un nivel bajo de BUN; 2) un nivel bajo de ácido úrico; 3) una creatinina normal; 4) falta de corrección de la hiponatremia con solución salina normal intravenosa; 5) corrección exitosa de la hiponatremia con restricción de líquidos; 6) una excreción fraccional de sodio >1%; 7) una excreción fraccional de urea >55%; 8) una prueba de sobrecarga hídrica anormal; y 9) una AVP plasmática elevada. ^{[ 5 ]}

El manejo del SIADH depende de si hay síntomas presentes, la gravedad de la hiponatremia y su duración. El manejo del SIADH incluye: ^{[ 5 ]}

• Tratar la causa subyacente siempre que sea posible.
• La hiponatremia leve y asintomática se trata con una ingesta adecuada de solutos (incluyendo sal y proteínas) y restricción de líquidos, limitando la ingesta de líquidos (de todas las fuentes) a 1-1,5 litros por día. La restricción de líquidos a largo plazo puede mantener a la persona asintomática y corregir la hiponatremia, pero su eficacia se ve limitada por las dificultades de adherencia del paciente. ^{[ 2 ]}
• La hiponatremia moderada o grave, o la hiponatremia con síntomas graves, se trata elevando el nivel de sodio sérico en 1–2  mmol por litro por hora durante las primeras horas, con el objetivo de elevar los niveles a menos de 8–10  mmol por litro en las primeras 24 horas y 18  mmol por litro en las primeras 48 horas. ^{[ 2 ]} Elevar la concentración de sodio sérico demasiado rápido puede causar mielinólisis pontina central (también conocida como desmielinización osmótica). ^{[ 18 ]} La corrección de sodio no debe ser mayor de 10  mEq/L/día, con una corrección no mayor de 8  mEq/L/día en aquellos con alto riesgo de desmielinización osmótica. ^{[ 2 ]} Si se produce una sobrecorrección, se puede administrar una infusión de dextrosa al 5% en agua para disminuir temporalmente los niveles de sodio. ^{[ 2 ]}
• Para personas con síntomas graves (confusión grave, convulsiones o coma) se puede administrar solución salina hipertónica (3%) 1–2 ml/kg IV en 3–4 h. ^{[ 2 ]}

El 40 % de todos los adultos hospitalizados de 65 años o más presentan hiponatremia, y se estima que entre el 25 % y el 40 % de esos casos se deben a una antidiuresis inadecuada. ^{[ 2 ]} La incidencia del SIADH aumenta con la edad, siendo los residentes de residencias de ancianos los que presentan mayor riesgo. ^{[ 20 ]}

Mediante lesiones medulares en animales, Jungmann y Meyer de Alemania indujeron poliuria y aumentaron la excreción urinaria de sal en 1913. La restricción de la ingesta de agua no detuvo la poliuria, y la sal continuó excretándose en la orina a pesar de ello. ^{[ 21 ]} En 1936, McCance definió las consecuencias del agotamiento de sal en humanos normales. Se encontró que los pacientes con pérdidas extrarrenales de sal complicadas por hiponatremia eran comunes y, de acuerdo con la descripción de McCance, excretaban orina prácticamente libre de sodio. ^{[ 22 ]} En 1950, Sims et al. publicaron su trabajo que sugería una relación observada entre la hiponatremia y la tuberculosis pulmonar. Su trabajo sugirió que una reducción primaria en la osmolaridad celular podría ser el factor iniciador en el desarrollo de este nuevo síndrome (más tarde llamado SIADH). El aumento de la excreción de sodio a concentraciones subnormales de este ion en el suero podría representar un intento de reducir la tonicidad extracelular para ajustarse a una osmolaridad celular reducida. Una respuesta de eosinopenia a la epinefrina y la capacidad de reducir la excreción de sodio en un régimen libre de sal ayudan a diferenciar este síndrome de la enfermedad de Addison . ^{[ 23 ]} Casi un siglo después del trabajo pionero de Claude Bernard (1813–1878) en animales, Peters et al, en 1950, informaron tres pacientes atendidos en el Hospital Yale New Haven con hiponatremia asociada con diversas patologías cerebrales y deshidratación grave. En cada paciente, las pérdidas de sodio en la orina persistieron a pesar de la hiponatremia y una dieta alta en sal. Los tres pacientes no pudieron prevenir la pérdida de sodio en la orina a pesar de los bajos niveles de sodio sérico y la ausencia de evidencia de pérdida de sodio extrarrenal. Su hiponatremia respondió a la terapia con sal. Postularon que esto proporcionaba evidencia de una estructura cerebral extrapituitaria que mediaba el metabolismo normal del sodio, pero no estaban seguros de su ubicación o mecanismo de acción. Un artículo posterior del grupo en Yale atribuyó la hiponatremia en la enfermedad neurológica al SIADH. ^{[ 24 ]} En 1952, Welt et al. describieron otros seis pacientes con lesiones cerebrales que presentaban deshidratación clínica grave, hiponatremia, balance negativo de sodio, pero sin retención de potasio. Todos respondieron a la administración de cloruro de sodio, pero la administración del precursor de la aldosterona, 11-desoxicorticosterona, no revirtió la pérdida renal de sodio. Los autores consideraron que no había insuficiencia hipofisaria ni suprarrenal, sino que el control neural directo de la reabsorción tubular proximal renal de sodio estaba alterado. ^{[ 25 ]}En 1953, Leaf et al. demostraron que la administración exógena de la hormona antidiurética vasopresina producía hiponatremia y natriuresis dependiente de retención de agua y aumento de peso. Esto no era una pérdida de sal, sino una respuesta fisiológica a un volumen intravascular expandido. Otros estudios realizados en ese momento demostraron que la administración de vasopresina-ADH a personas sanas producía retención de agua y pérdida urinaria de electrolitos (principalmente sodio). ^{[ 26 ]}

William Schwartz (1922–2009) asistió a la Universidad de Duke después de servir en el Ejército de los EE. UU. en la Segunda Guerra Mundial. Observó que la sulfanilamida aumentaba la excreción de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca. Esta observación fue la base para el descubrimiento y desarrollo de los fármacos diuréticos modernos. Frederic Bartter (1914–1983) trabajó en hormonas que afectan al riñón, lo que llevó al descubrimiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) en 1957 y el síndrome de Bartter en 1963. El síndrome de Schwartz-Bartter lleva el nombre de estos dos científicos. Los primeros informes de hiponatremia y pérdida renal de sodio corregida por restricción de líquidos en pacientes con carcinoma broncogénico fueron publicados por Bartter. En ese momento, no se realizó ninguna medición directa de vasopresina. ^{[ 27 ]} En resumen, la condición fue descrita por primera vez en instituciones separadas por William Schwartz y Frederic Bartter en dos personas con cáncer de pulmón . ^{[ 28 ] [ 3 ]} Los criterios fueron desarrollados por Schwartz y Bartter en 1967 y han permanecido sin cambios desde entonces. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

En ocasiones, la afección se conoce con los nombres de los autores del primer informe: síndrome de Schwartz-Bartter . ^{[ 30 ]} Dado que no todas las personas con este síndrome presentan niveles elevados de vasopresina, se ha propuesto el término «síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética» (SIAD) como una descripción más precisa de esta afección. ^{[ 31 ]}