El etilenglicol protege una cetona (como un acetal ) durante una reducción de éster , en comparación con la reducción sin protección a un diol. Un grupo protector se introduce e...
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El etilenglicol protege una cetona (como un acetal ) durante una reducción de éster , en comparación con la reducción sin protección a un diol.
En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados , partes específicas de las moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o entornos químicos necesarios. Estas partes (grupos funcionales) deben protegerse . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo altamente reactivo que reduce eficazmente los ésteres a alcoholes . Siempre reacciona con los grupos carbonilo y no se puede evitar de ninguna manera. Cuando se debe reducir un éster en presencia de un carbonilo, se debe prevenir el ataque del hidruro sobre este. Una forma de hacerlo es convertir el carbonilo en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector del carbonilo. Una vez completada la etapa de hidruro, un ácido acuoso elimina el acetal, restaurando el carbonilo. Este paso se denomina desprotección .
Los grupos protectores son más comunes en trabajos de laboratorio a pequeña escala y en el desarrollo inicial que en la producción industrial, ya que implican pasos adicionales y costes de materiales. Sin embargo, los compuestos con grupos funcionales repetitivos —generalmente biomoléculas como péptidos , oligosacáridos o nucleótidos— pueden requerir grupos protectores para ordenar su ensamblaje. Además, los grupos protectores quirales económicos suelen acortar una síntesis enantioselectiva (por ejemplo, el ácido shikímico para el oseltamivir ).
Por regla general, la introducción de un grupo protector es sencilla. Las dificultades radican más bien en su estabilidad y eliminación selectiva. Los problemas aparentes en las estrategias de síntesis con grupos protectores rara vez se documentan en la literatura académica. [ 2 ]
Protección ortogonal
Protección ortogonal de L-tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra en negro ). ( 1 ) Grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxilo protegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo hidroxilo fenólico protegido con éter terc -butílico de la tirosina.
La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura con múltiples grupos protectores. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como éster bencílico en el grupo carboxilo, carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y éter terc -butílico en el grupo fenol. El éster bencílico se puede eliminar mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como la piperidina) y el éter terc -butílico fenólico se puede escindir con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).
Un ejemplo común de esta aplicación, la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida, es muy importante. [ 3 ] Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida, en lo que respecta a las condiciones de reacción como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos, pueden estandarizarse para que se lleven a cabo mediante una máquina, al tiempo que se pueden alcanzar rendimientos muy superiores al 99 %. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible (véase también § Aplicaciones industriales ). [ 4 ]
Diagrama esquemático de una síntesis de péptidos en estado sólido con grupos protectores ortogonales X e Y.
Síntesis de péptidos en estado sólido Fmoc con grupos protectores ortogonales
Otro ejemplo importante de grupos protectores ortogonales se da en la química de los carbohidratos . Dado que los carbohidratos o los grupos hidroxilo presentan reactividades muy similares, para que la síntesis sea exitosa debe ser posible una transformación que proteja o desproteja un único grupo hidroxilo.
Categorización de la escisión
Se han establecido muchas condiciones de reacción que escinden grupos protectores. Se pueden distinguir a grandes rasgos los siguientes entornos: [ 5 ]
Diversos grupos se escinden en condiciones ácidas o básicas, pero los demás son más inusuales.
Los iones fluoruro forman enlaces muy fuertes con el silicio ; por lo tanto, los grupos protectores del silicio casi siempre son eliminados por los iones fluoruro. Cada tipo de contraión, es decir, el reactivo de escisión, también puede escindir selectivamente diferentes grupos protectores del silicio según el impedimento estérico . La ventaja de los grupos protectores lábiles al fluoruro es que ningún otro grupo protector se ve afectado por las condiciones de escisión.
Las lipasas y otras enzimas hidrolizan éteres a pH biológico (5-9) y temperaturas (30-40 °C). Debido a la alta especificidad de sustrato de estas enzimas, este método es poco común, pero sumamente atractivo.
Los grupos protectores fotolábiles poseen un cromóforo que se activa mediante radiación con una longitud de onda adecuada y, por lo tanto, puede eliminarse. [ 6 ] Por ejemplo, aquí debería figurar el grupo o -nitrobenzilo.
El singular grupo protector de doble capa es un grupo protector protegido, que ejemplifica una alta estabilidad.
Los ésteres más importantes con uso común de grupos protectores son los ésteres de acetato , benzoato y pivalato , ya que estos presentan una eliminación diferencial. Los ésteres con impedimento estérico son menos susceptibles al ataque nucleofílico:
Cloroacetilo > acetilo > benzoilo > pivaloilo
El cloruro de trimetilsililo, activado con imidazol, protege un alcohol secundario.
Los éteres metílicos alifáticos se escinden con dificultad y solo en condiciones drásticas, por lo que generalmente se utilizan únicamente con fenoles quinónicos. Sin embargo, los hemiacetales y acetales se escinden con mucha más facilidad.
Trietilsililo (TES) — 10–100 veces más estable que un grupo TMS. [ 8 ] Se escinde con ácido trifluoroacético en agua/ tetrahidrofurano , [ 9 ] ácido acético en agua/tetrahidrofurano, [ 10 ] o fluoruro de hidrógeno en agua o piridina [ 11 ]
Triisopropilsililo (TIPS) — Condiciones similares a las del TBS pero tiempos de reacción más prolongados. [ 18 ]
tert - butildifenilsililo (TBDPS) : condiciones similares a las del TBS, pero tiempos de reacción aún más largos (100-250 veces más lento que el TBS y 5-10 veces más lento que el TIPS).
Éteres bencílicos:
Bencilo (Bn) — Eliminado por hidrogenólisis . [ 19 ] El grupo Bn se utiliza ampliamente en la química de azúcares y nucleósidos.
p , m - dimetoxibencilo : eliminado mediante oxidación con DDQ o cloruro de amonio cérico [ 24 ]
Acetales:
Dimetoxitritilo, [bis-(4-metoxifenil)fenilmetil] (DMT) — Eliminado por ácido débil. El grupo DMT se utiliza ampliamente para la protección del grupo 5'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
Metoxitritilo [(4-metoxifenil)difenilmetilo] (MMT) – Se elimina mediante ácido e hidrogenólisis.
Benciloximetilo : estabilidad comparable a MOM, MEM y SEM, [ 25 ] pero también admite eliminación reductiva: sodio en amoníaco líquido, [ 26 ] [ 27 ] hidrogenación catalítica (hidróxido de paladio sobre carbón activado) o níquel Raney en etanol [ 28 ] [ 29 ]
Éteres etoxietílicos (EE): la escisión es más trivial que la de los éteres simples, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N [ 30 ].
Alilo : eliminado con terc - butóxido de potasio [ 43 ] DABCO en metanol, paladio sobre carbón activado o diversos complejos de platino, junto con un tratamiento ácido. [ 44 ]
Éteres metílicos: La escisión se realiza con TMSI en diclorometano, acetonitrilo o cloroformo. Un método alternativo para escindir los éteres metílicos es con BBr₃ en DCM. Véase Desmetilación § En química orgánica
Los 1,2 - dioles ( glicoles ) representan una clase especial de alcoholes para la protección de grupos químicos. Se puede aprovechar la proximidad de dos grupos hidroxilo, por ejemplo, en los azúcares , protegiendo ambos grupos de forma codependiente mediante un acetal . En esta situación, son comunes los acetales de bencilideno , isopropilideno , ciclohexilideno o ciclopentilideno .
Un caso excepcional se presenta con el grupo protector de bencilideno, que también admite escisión reductiva. Esta se produce mediante hidrogenación catalítica o con el donador de hidruro hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La escisión con DIBAL desprotege un grupo alcohol, ya que la fracción bencílica permanece como éter bencílico en el segundo grupo hidroxilo, estéricamente impedido. [ 45 ] [ 46 ]
Grupos protectores de aminas
Glicina BOC . El grupo terc -butoxicarbonilo está marcado en azul .
Las aminas tienen una importancia especial en la síntesis de péptidos , pero son nucleófilos bastante potentes y también bases relativamente fuertes . Estas características implican que siempre se están desarrollando nuevos grupos protectores para las aminas. [ 47 ]
Los grupos amino se protegen principalmente mediante acilación , generalmente como carbamato . Cuando un carbamato se desprotege, libera dióxido de carbono . Los carbamatos más comunes son los compuestos terc -butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo, fluorenilmetilenoxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
Otros protectores de aminas más exóticos son las ftalimidas , que admiten escisión reductiva, [ 48 ] y las trifluoroacetamidas, que se hidrolizan fácilmente en base. Los indoles , pirroles e imidazoles —prácticamente cualquier aza-heterociclo— admiten protección como N - sulfonilamidas, que son demasiado estables con aminas alifáticas. [ 49 ] Las aminas N - benciladas pueden eliminarse mediante hidrogenación catalítica o reducción de Birch, pero tienen una desventaja decidida en relación con los carbamatos o amidas: retienen un nitrógeno básico.
Los grupos protectores más comunes para los compuestos carbonílicos son los acetales, y típicamente los acetales cíclicos con dioles. Otros grupos protectores utilizados son los acetales cíclicos con 1,2 - hidroxitioles o ditioglicoles , los llamados O , S- o S , S- acetales.
Glicol etileno1,3 - Propadiol
En general, la transacetalización desempeña un papel secundario en la formación de acetales protectores; estos se forman, por regla general, a partir de glicoles mediante deshidratación. Normalmente se utiliza un glicol simple como el etilenglicol o el 1,3-propadiol para la acetalización. Las variantes modernas también utilizan glicoles, pero con los hidrógenos hidroxilo sustituidos por un grupo trimetilsililo. [ 60 ] [ 61 ]
Los acetales pueden eliminarse en condiciones acuosas ácidas. Para ello, los ácidos minerales son los más adecuados. La acetona es un cosolvente común que se utiliza para favorecer la disolución. Para una técnica de escisión no ácida, se puede emplear un complejo de cloruro de paladio(II) en acetonitrilo en acetona [ 62 ] o cloruro de hierro(III) en gel de sílice , seguido de un tratamiento con cloroformo. [ 63 ]
Los acetales cíclicos son mucho más estables frente a la hidrólisis ácida que los acetales acíclicos. Por consiguiente, los acetales acíclicos se utilizan prácticamente solo cuando se requiere una escisión muy suave o cuando es necesario diferenciar la liberación de dos grupos carbonilo protegidos distintos. [ 64 ]
Además de los O , O -acetales, los S , O- y S , S -acetales también tienen una aplicación, aunque escasa, como grupos protectores de carbonilo. Los tioles , con los que se parte para formar estos acetales, tienen un olor muy desagradable y son tóxicos, lo que limita considerablemente sus aplicaciones. Los tioacetales y los S , O -acetales mixtos , a diferencia de los O , O -acetales puros, son mucho más estables frente a la hidrólisis ácida. Esto permite la escisión selectiva de estos últimos en presencia de grupos carbonilo protegidos con azufre .
La formación de S , S -acetales normalmente sigue un proceso análogo al de los O , O -acetales mediante catálisis ácida a partir de un ditiol y el compuesto carbonílico. Debido a la mayor estabilidad de los tioacetales, el equilibrio se desplaza hacia el acetal. A diferencia del caso de los O , O - acetales, no es necesario eliminar el agua de la mezcla de reacción para desplazar el equilibrio. [ 65 ]
Los S , O -acetales se hidrolizan 10 000 veces más rápido que los S , S -acetales correspondientes. Su formación se produce de forma análoga a la del tioalcohol. Asimismo, su escisión se produce en condiciones similares y predominantemente a través de compuestos de mercurio(II) en acetonitrilo húmedo. [ 66 ]
Para los aldehídos, se muestra a continuación una protección temporal del grupo carbonilo en presencia de cetonas como iones hemiaminales . Aquí se aplica que los aldehídos son carbonilos mucho más activados que las cetonas y que muchas reacciones de adición son reversibles. [ 67 ] [ 68 ]
Tipos de protectores
Acetales y cetales : se eliminan con ácido. Normalmente, la ruptura de los acetales acíclicos es más fácil que la de los acetales cíclicos.
Ditianos : se eliminan mediante sales metálicas o agentes oxidantes.
Grupos protectores de ácido carboxílico
Los grupos protectores más importantes para los ácidos carboxílicos son los ésteres de diversos alcoholes. Ocasionalmente, los ésteres se protegen como ortoésteres u oxazolinas . [ 69 ]
Muchos grupos pueden servir para el componente alcohólico, y las condiciones específicas de escisión suelen ser bastante similares: cada éster puede hidrolizarse en una solución básica de agua y alcohol. En cambio, la mayoría de los grupos protectores de ésteres varían en la facilidad con la que se forman a partir del ácido original.
Ésteres alílicos — Al igual que los éteres alílicos, también se eliminan mediante diversos complejos de platino , conectados con un tratamiento ácido [ 86 ].
Los alquenos rara vez necesitan protección o están protegidos. Por regla general, solo participan en reacciones secundarias indeseadas con ataque electrófilo , isomerización o hidratación catalítica. Para los alquenos se conocen básicamente dos grupos protectores:
Protección mediante una reacción de Diels-Alder : la transformación de un alqueno con un dieno da lugar a un alqueno cíclico, que, sin embargo, está igualmente expuesto al ataque electrofílico que el alqueno original. La ruptura del dieno protector se produce térmicamente, ya que la reacción de Diels-Alder es una reacción reversible (de equilibrio). [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]
Metilo (Me)– eliminado por nucleófilos fuertes , por ejemplo , tiofenol/TEA.
Grupos protectores de alquinos terminales
En el caso de los alquinos, existen dos tipos de grupos protectores. Para los alquinos terminales, a veces es importante proteger el átomo de hidrógeno ácido. Esto normalmente se logra mediante la desprotonación (a través de una base fuerte como el bromuro de metilmagnesio o el butillitio en tetrahidrofurano/ dimetilsulfóxido ) y la posterior reacción con clorotrimetilsilano para obtener un alquino protegido con TMS en el extremo. [ 96 ] La escisión se realiza hidrolíticamente —con carbonato de potasio en metanol— o con iones fluoruro, como por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio . [ 97 ]
El uso de grupos protectores es generalizado, pero no está exento de críticas. [ 104 ] En términos prácticos, su uso añade dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, uno o ambos de los cuales pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida dificulta el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . En contraste , la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis sin grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada anteriormente [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmadas):
Aplicaciones industriales
Aunque el uso de grupos protectores no es lo preferido en las síntesis industriales, todavía se utilizan en contextos industriales, por ejemplo, en la sucralosa (edulcorante) o en la síntesis de oseltamivir (Tamiflu, un fármaco antiviral) de Roche .
Un ejemplo importante de las aplicaciones industriales de la teoría de los grupos protectores es la síntesis del ácido ascórbico (vitamina C) según el método de Reichstein .
La síntesis de Reichstein (del ácido ascórbico)
Para evitar la oxidación de los alcoholes secundarios con permanganato de potasio , se protegen mediante acetalización con acetona y luego se desprotegen después de la oxidación de los alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. [ 108 ]
Un ejemplo muy espectacular de aplicación de grupos protectores en la síntesis de productos naturales es la síntesis total del ácido palitoxina en 1994, realizada por el grupo de investigación de Yoshito Kishi . [ 109 ] En este caso, se requirió la protección de 42 grupos funcionales (39 hidroxilos, un diol, un grupo amina y un ácido carboxílico). Estos se protegieron mediante 8 grupos protectores diferentes (un éster metílico, cinco acetales, 20 ésteres de TBDMS, nueve éteres de p - metoxibencilo, cuatro benzoatos, un hemiacetal de metilo, un acetal de acetona y un éster de SEM). [ 110 ]
Paloxina
La introducción o modificación de un grupo protector influye ocasionalmente en la reactividad de toda la molécula. Por ejemplo, en el diagrama que se muestra a continuación se presenta un fragmento de la síntesis de un análogo de la Mitomicina C realizada por Danishefsky . [ 111 ]
Parte de la síntesis de un análogo de la Mitomicina C con reactividad modificada mediante intercambio de grupos protectores.
El intercambio de un grupo protector de un éter metílico a un éter MOM inhibe aquí la apertura de un epóxido a un aldehído .
La química de grupos protectores encuentra una aplicación importante en la síntesis automatizada de péptidos y nucleósidos. La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. [ 112 ] Para la síntesis de péptidos mediante máquina automatizada, se utiliza la ortogonalidad del grupo Fmoc (escisión básica), el grupo terc - butilo (escisión ácida) y diversos grupos protectores para grupos funcionales en las cadenas laterales de aminoácidos. [ 113 ] Se utilizan hasta cuatro grupos protectores diferentes por nucleobase para la síntesis automatizada de secuencias de ADN y ARN en la síntesis de oligonucleótidos . El procedimiento comienza con química redox en el átomo de fósforo protegido. Un fósforo tricoordinado, utilizado debido a su alta reactividad, se marca con un grupo protector cianoetilo en un oxígeno libre. Después del paso de acoplamiento, sigue una oxidación a fosfato, donde el grupo protector permanece unido. Los grupos OH libres, que no reaccionaron en la etapa de acoplamiento, se acetilan en una etapa intermedia. Estos grupos protectores introducidos adicionalmente impiden que dichos grupos OH se acoplen en el siguiente ciclo. [ 114 ]
Síntesis automática de oligonucleótidos
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Lecturas adicionales
Philip J. Kocieński : Protección de grupos , 1.ª ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994, ISBN 3-13-135601-4.
Peter GM Wuts, Theodora W. Greene: Grupos protectores de Green en síntesis orgánica , 4.ª ed., John Wiley & Sons Inc., Hoboken, Nueva Jersey, ISBN 0-471-69754-0.
Introducción del grupo protector y mecanismo de desprotección.
Apuntes de estudio para estudiantes de último año de licenciatura sobre este tema, del profesor Rizzo.
Un conjunto adicional de apuntes de estudio en formato de tutorial, con orientación y comentarios de los profesores Grossman y Cammers.
Un sitio web de usuario que extrae un fragmento del texto clásico de Greene y Wuts sobre la estabilidad de algunos grupos clave, a partir de las extensas tablas de esta referencia.
Organic-Reaction.com: Grupo de protección
Universität Marburg : Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie (en alemán)
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síntesis química
grupos de protección
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Síntesis de péptidos en estado sólido Fmoc con grupos protectores ortogonales
