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Articulo de referencia

Microfluídica

Investigadores del NIST han combinado una lámina de vidrio, láminas de plástico y cinta adhesiva de doble cara para crear un dispositivo microfluídico económico y sencillo de co...

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Investigadores del NIST han combinado una lámina de vidrio, láminas de plástico y cinta adhesiva de doble cara para crear un dispositivo microfluídico económico y sencillo de construir para exponer una matriz de células a diferentes concentraciones de una sustancia química.

La microfluídica se refiere a un sistema que manipula una pequeña cantidad de fluidos (de 10⁻⁹ a 10⁻¹⁸ litros ) mediante pequeños canales con tamaños de diez a cientos de micrómetros. Es un campo multidisciplinario que abarca el análisis molecular, la biología molecular y la microelectrónica . [ 1 ] Tiene aplicaciones prácticas en el diseño de sistemas que procesan bajos volúmenes de fluidos para lograr la multiplexación , la automatización y el cribado de alto rendimiento . La microfluídica surgió a principios de la década de 1980 y se utiliza en el desarrollo de cabezales de impresión de inyección de tinta , chips de ADN , tecnología de laboratorio en un chip , micropropulsión y tecnologías microtérmicas.

Los sistemas microfluídicos suelen transportar, mezclar, separar o procesar fluidos. Diversas aplicaciones se basan en el control pasivo de fluidos mediante fuerzas capilares , en forma de elementos modificadores del flujo capilar, similares a resistencias y aceleradores de flujo. En algunas aplicaciones, se utilizan además medios de actuación externos para el transporte dirigido del medio. Un ejemplo son los accionamientos rotativos que aplican fuerzas centrífugas para el transporte de fluidos en los chips pasivos. La microfluídica activa se refiere a la manipulación controlada del fluido de trabajo mediante componentes activos (micro) como microbombas o microválvulas . Las microbombas suministran fluidos de forma continua o se utilizan para la dosificación. Las microválvulas determinan la dirección del flujo o el modo de movimiento de los líquidos bombeados. A menudo, los procesos que normalmente se llevan a cabo en un laboratorio se miniaturizan en un solo chip, lo que mejora la eficiencia y la movilidad, y reduce los volúmenes de muestras y reactivos.

Características

Dispositivos microfluídicos de caucho de silicona y vidrio. Arriba: fotografía de los dispositivos. Abajo: micrografías de contraste de fase de un canal serpentino de aproximadamente 15 μm de ancho.

El comportamiento de los fluidos a microescala puede diferir del comportamiento macrofluídico, ya que factores como la tensión superficial , la disipación de energía y la resistencia fluídica comienzan a dominar el sistema, en contraposición a los efectos inerciales. La microfluídica estudia cómo cambian estos comportamientos y cómo se pueden sortear o aprovechar para nuevos usos. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

A escalas pequeñas (canales de entre 100 nanómetros y 500 micrómetros ) aparecen algunas propiedades poco intuitivas. En particular, el número de Reynolds (que compara el efecto del momento de un fluido con el efecto de la viscosidad ) puede llegar a ser muy bajo. Una consecuencia es que los fluidos que fluyen en la misma dirección no necesariamente se mezclan en el sentido tradicional, ya que el flujo se vuelve laminar en lugar de turbulento ; el transporte molecular entre ellos a menudo debe producirse por difusión . [ 7 ]

También se puede garantizar una alta especificidad de las propiedades químicas y físicas (concentración, pH, temperatura, fuerza de corte, etc.), lo que resulta en condiciones de reacción más uniformes y productos de mayor calidad en reacciones de una o varias etapas. [ 8 ] [ 9 ]

Tipos de flujo

Los flujos microfluídicos solo necesitan estar limitados por la escala de longitud geométrica; las modalidades y los métodos utilizados para lograr dicha limitación geométrica dependen en gran medida de la aplicación prevista. [ 10 ] Tradicionalmente, los flujos microfluídicos se han generado dentro de canales cerrados con una sección transversal del canal del orden de 10 μm x 10 μm. Cada uno de estos métodos tiene sus propias técnicas asociadas para mantener un flujo de fluido robusto, las cuales se han perfeccionado a lo largo de varios años.

Microcanales abiertos

El comportamiento de los fluidos y su control en microcanales abiertos se centró alrededor de 2005 [ 11 ] y se aplicó en la recolección de muestras de aire a líquido [ 12 ] [ 13 ] y cromatografía. [ 14 ] En la microfluídica abierta , se elimina al menos un límite del sistema, exponiendo el fluido al aire u otra interfaz (es decir, líquido). [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Las ventajas de la microfluídica abierta incluyen la accesibilidad al líquido en movimiento para la intervención, una mayor área de superficie líquido-gas y una formación de burbujas minimizada. [ 18 ] [ 15 ] [ 17 ] [ 19 ] Otra ventaja de la microfluídica abierta es la capacidad de integrar sistemas abiertos con flujo de fluido impulsado por tensión superficial, lo que elimina la necesidad de métodos de bombeo externos como bombas peristálticas o de jeringa. [ 20 ] Los dispositivos microfluídicos abiertos también son fáciles y económicos de fabricar mediante fresado, termoformado y estampado en caliente. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Además, la microfluídica abierta elimina la necesidad de pegar o unir una cubierta para los dispositivos, lo que podría ser perjudicial para los flujos capilares. Ejemplos de microfluídica abierta incluyen microfluídica de canal abierto, microfluídica basada en rieles, microfluídica basada en papel y microfluídica basada en hilos. [ 15 ] [ 20 ] [ 25 ] Las desventajas de los sistemas abiertos incluyen la susceptibilidad a la evaporación, [ 26 ] la contaminación, [ 27 ] y la tasa de flujo limitada. [ 17 ]

Flujo continuo

La microfluídica de flujo continuo se basa en el control de un flujo de líquido en estado estacionario a través de canales estrechos o medios porosos, principalmente mediante la aceleración o la inhibición del flujo de fluido en elementos capilares. [ 28 ] En la microfluídica basada en papel, los elementos capilares se pueden lograr mediante la simple variación de la geometría de la sección. En general, la actuación del flujo de líquido se implementa mediante fuentes de presión externas, bombas mecánicas externas, microbombas mecánicas integradas o mediante combinaciones de fuerzas capilares y mecanismos electrocinéticos . [ 29 ] [ 30 ] El funcionamiento de la microfluídica de flujo continuo es el enfoque principal porque es fácil de implementar y menos sensible a los problemas de ensuciamiento por proteínas. Los dispositivos de flujo continuo son adecuados para muchas aplicaciones bioquímicas simples y bien definidas, y para ciertas tareas como la separación química, pero son menos adecuados para tareas que requieren un alto grado de flexibilidad o manipulación de fluidos. Estos sistemas de canal cerrado son inherentemente difíciles de integrar y escalar porque los parámetros que rigen el campo de flujo varían a lo largo de la trayectoria del flujo, lo que hace que el flujo de fluido en cualquier punto dependa de las propiedades de todo el sistema. Las microestructuras grabadas de forma permanente también dan lugar a una reconfigurabilidad limitada y a una escasa tolerancia a fallos.

Sensor de microfluidos

Las capacidades de monitorización de procesos en sistemas de flujo continuo se pueden lograr con sensores de flujo microfluídicos de alta sensibilidad basados ​​en tecnología MEMS , que ofrece resoluciones de hasta el rango de nanolitros. [ 31 ]

Basado en gotas

Vídeo de alta velocidad de fotogramas que muestra la formación de microburbujas por estrangulamiento en un dispositivo microfluídico de enfoque de flujo [ 32 ].

La microfluídica basada en gotas difiere de la microfluídica continua; manipula volúmenes discretos de fluidos en fases inmiscibles con un número de Reynolds bajo y regímenes de flujo laminar. El interés en los sistemas de microfluídica basados ​​en gotas ha crecido sustancialmente en las últimas décadas. Las microgotas permiten manejar volúmenes miniatura (de μL a fL) de fluidos de manera conveniente, proporcionan una mejor mezcla, encapsulación, clasificación y detección, y son adecuadas para experimentos de alto rendimiento. [ 33 ] Aprovechar eficientemente los beneficios de la microfluídica basada en gotas requiere una comprensión profunda de la generación de gotas [ 34 ] para realizar diversas operaciones lógicas [ 35 ] [ 36 ] como manipulación de gotas, [ 37 ] clasificación de gotas, [ 38 ] fusión de gotas, [ 39 ] y ruptura de gotas. [ 40 ]

Digital

Las alternativas a los sistemas de flujo continuo de canal cerrado mencionados anteriormente incluyen novedosas estructuras abiertas, donde gotas discretas y controlables de forma independiente se manipulan sobre un sustrato mediante electromojeo . Siguiendo la analogía de la microelectrónica digital, este enfoque se denomina microfluídica digital . Le Pesant et al. fueron pioneros en el uso de fuerzas electrocapilares para mover gotas en una pista digital. [ 41 ] El "transistor de fluidos" desarrollado por Cytonix [ 42 ] también desempeñó un papel importante. La tecnología fue posteriormente comercializada por la Universidad de Duke. Mediante el uso de gotas discretas de volumen unitario, [ 34 ] una función microfluídica puede reducirse a un conjunto de operaciones básicas repetidas, es decir, mover una unidad de fluido a lo largo de una unidad de distancia. Este método de "digitalización" facilita el uso de un enfoque jerárquico y basado en células para el diseño de biochips microfluídicos. Por lo tanto, la microfluídica digital ofrece una arquitectura de sistema flexible y escalable, así como una alta capacidad de tolerancia a fallos . Además, debido a que cada gota puede controlarse de forma independiente, estos sistemas también poseen reconfigurabilidad dinámica, mediante la cual grupos de celdas unitarias en una matriz microfluídica pueden reconfigurarse para cambiar su funcionalidad durante la ejecución simultánea de un conjunto de bioensayos. Si bien las gotas se manipulan en canales microfluídicos confinados, dado que el control sobre las gotas no es independiente, no debe confundirse con la "microfluídica digital". Un método de actuación común para la microfluídica digital es la electromoja sobre dieléctrico ( EWOD ). [ 43 ] Se han demostrado muchas aplicaciones de laboratorio en un chip dentro del paradigma de la microfluídica digital utilizando la electromoja.

Basado en papel

Se proponen dispositivos microfluídicos basados ​​en papel para proporcionar sistemas de diagnóstico médico portátiles, económicos y fáciles de usar. [ 44 ] La microfluídica basada en papel se basa en el fenómeno de penetración capilar en medios porosos. [ 45 ] Para ajustar la penetración de fluidos en sustratos porosos como el papel en dos y tres dimensiones, se puede controlar la estructura de poros, la humectabilidad y la geometría de los dispositivos microfluídicos, mientras que la viscosidad y la tasa de evaporación del líquido juegan un papel significativo. Muchos de estos dispositivos presentan barreras hidrofóbicas en papel hidrofílico que transportan pasivamente soluciones acuosas a salidas donde tienen lugar las reacciones biológicas. [ 46 ] La microfluídica basada en papel se considera como biosensores portátiles de punto de atención utilizados en entornos remotos donde no se dispone de herramientas de diagnóstico médico avanzadas. [ 47 ] Las aplicaciones actuales incluyen la detección portátil de glucosa [ 48 ] y pruebas ambientales, [ 49 ] con la esperanza de llegar a áreas que carecen de herramientas de diagnóstico médico avanzadas.

Detección de partículas

Una posible área de aplicación es la detección de partículas en fluidos. La detección de partículas pequeñas en fluidos, de hasta aproximadamente 1 μm de diámetro, se realiza típicamente con un contador Coulter , en el que se generan señales eléctricas cuando un fluido poco conductor, como el agua salina, pasa a través de un poro pequeño (~100 μm de diámetro), de modo que se genera una señal eléctrica directamente proporcional a la relación entre el volumen de la partícula y el volumen del poro. La física subyacente es relativamente simple, descrita en un artículo clásico de DeBlois y Bean, [ 50 ] y cuya implementación se describió por primera vez en la patente original de Coulter. [ 51 ] Este es el método utilizado, por ejemplo, para medir y contar eritrocitos ( glóbulos rojos ) y leucocitos ( glóbulos blancos ) para el análisis de sangre estándar. El término genérico para este método es detección de pulsos resistivos (RPS); el conteo Coulter es una marca registrada. Sin embargo, el método RPS no funciona bien para partículas con un diámetro inferior a 1 μm, ya que la relación señal-ruido cae por debajo del límite detectable de forma fiable, determinado principalmente por el tamaño del poro por el que pasa el analito y el ruido de entrada del amplificador de primera etapa .

El límite del tamaño de los poros en los contadores Coulter RPS tradicionales viene determinado por el método de fabricación, que, si bien es un secreto comercial, probablemente utiliza métodos mecánicos tradicionales. Aquí es donde la microfluídica puede marcar la diferencia: la producción de dispositivos microfluídicos mediante litografía , o más probablemente la producción de moldes reutilizables para su fabricación mediante un proceso de moldeo , se limita a tamaños mucho menores que los del mecanizado tradicional . Se pueden fabricar fácilmente dimensiones críticas de hasta 1 μm, y con un poco más de esfuerzo y coste, también se pueden crear patrones fiables de tamaños inferiores a 100 nm. Esto permite la producción económica de poros integrados en un circuito microfluídico, donde los diámetros de los poros pueden alcanzar tamaños del orden de 100 nm, con la consiguiente reducción de los diámetros mínimos de las partículas en varios órdenes de magnitud.  

Como resultado, se ha producido cierto desarrollo en el ámbito universitario de la cuantificación y el dimensionamiento de partículas mediante microfluidos [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ], con la consiguiente comercialización de esta tecnología. Este método se ha denominado detección de pulsos resistivos microfluídicos (MRPS).

Magnetoforesis

Una aplicación de los dispositivos microfluídicos es la separación y clasificación de diferentes fluidos o tipos de células. Estos dispositivos se han integrado con la magnetoforesis : la migración de partículas mediante un campo magnético . [ 55 ] Esto se logra enviando un fluido que contiene al menos un componente magnético a través de un canal microfluídico con un imán colocado a lo largo del mismo. Esto crea un campo magnético dentro del canal que atrae las sustancias magnéticamente activas, separando así los componentes magnéticos y no magnéticos del fluido. Esta técnica se puede utilizar fácilmente en entornos industriales donde el fluido ya contiene material magnéticamente activo. Por ejemplo, algunas impurezas metálicas pueden encontrarse en ciertos líquidos de consumo, como la leche y otros productos lácteos . [ 56 ] En el caso de la leche, muchos de estos contaminantes metálicos presentan paramagnetismo . Por lo tanto, antes del envasado, la leche se puede hacer pasar por canales con gradientes magnéticos para purificarla y eliminar los contaminantes metálicos.

La separación de células es de interés en microfluídica. Esto se logra. Primero, una sustancia paramagnética (generalmente micro/ nanopartículas o un fluido paramagnético ) [ 57 ] debe ser funcionalizada para dirigirse al tipo de célula de interés. Esto puede lograrse identificando una proteína transmembrana única para el tipo de célula de interés y, posteriormente, funcionalizando partículas magnéticas con el antígeno o anticuerpo complementario . [ 56 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Una vez funcionalizadas las partículas magnéticas, se dispersan en una mezcla celular donde se unen solo a las células de interés. La mezcla resultante de células/partículas puede luego fluir a través de un dispositivo microfluídico con un campo magnético para separar las células objetivo del resto.

Por el contrario, la magnetoforesis asistida por microfluídica puede utilizarse para facilitar la mezcla eficiente dentro de microgotas o tapones. Para lograr esto, se inyectan nanopartículas paramagnéticas en las microgotas y se las hace fluir a través de un canal recto que pasa por campos magnéticos que alternan rápidamente. Esto hace que las partículas magnéticas sean empujadas rápidamente de un lado a otro dentro de la gota y da como resultado la mezcla del contenido de la microgota. [ 60 ] Esto elimina la necesidad de tediosas consideraciones de ingeniería que son necesarias para la mezcla de gotas tradicional basada en canales. Otras investigaciones también han demostrado que la separación de células sin marcadores puede ser posible suspendiendo las células en un fluido paramagnético y aprovechando el efecto magneto-Arquímedes. [ 62 ] [ 63 ] Si bien esto elimina la complejidad de la funcionalización de partículas, se necesita más investigación para comprender completamente el fenómeno magneto-Arquímedes y cómo se puede utilizar para este fin. Esta no es una lista exhaustiva de las diversas aplicaciones de la magnetoforesis asistida por microfluídica; Los ejemplos anteriores no hacen sino resaltar la versatilidad de esta técnica de separación tanto en aplicaciones actuales como futuras.

Aplicaciones

Las estructuras microfluídicas incluyen sistemas microneumáticos, es decir, microsistemas para el manejo de fluidos fuera del chip (bombas de líquido, válvulas de gas, etc.), y estructuras microfluídicas para el manejo en el chip de volúmenes de nanolitros (nl) y picolitros (pl). [ 64 ] Hasta la fecha, la aplicación comercial más exitosa de la microfluídica es el cabezal de impresión de inyección de tinta . [ 65 ] Además, los avances en la fabricación de microfluídica significan que los fabricantes pueden producir los dispositivos en plásticos de bajo costo como polimetilmetacrilato (PMMA), poliestireno , polímero de olefina cíclica (COP) y cloruro de polivinilo (PVC) [ 66 ] [ 67 ] y verificar automáticamente la calidad de la pieza. [ 68 ] Los dispositivos microfluídicos a menudo se producen primero utilizando métodos de fabricación como litografía blanda, micromecanizado o mecanizado láser para validar los diseños de microcanales antes de pasar a procesos de fabricación termoplásticos escalables como el moldeo por inyección.

Los avances en la tecnología de microfluídica prometen mejorar los procedimientos de biología molecular para el análisis enzimático (p. ej., ensayos de glucosa y lactato ), el análisis de ADN (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa y secuenciación de alto rendimiento ), la proteómica y la síntesis química. [ 28 ] [ 69 ] Los biochips microfluídicos integran operaciones de ensayo , como la detección, con el pretratamiento y la preparación de muestras. [ 70 ] [ 71 ]

Un área de aplicación prometedora para los biochips es la patología clínica , especialmente el diagnóstico de enfermedades en el punto de atención . [ 72 ] Además, los dispositivos basados ​​en microfluídica, capaces de muestrear continuamente y analizar en tiempo real muestras de aire/agua para detectar toxinas bioquímicas y otros patógenos peligrosos , [ 73 ] pueden servir como una "alarma de humo biológico" siempre activa para una alerta temprana.

La tecnología microfluídica ha proporcionado a los biólogos herramientas para controlar el entorno celular. A continuación se enumeran las posibles ventajas de esta tecnología para la microbiología:

  • Estudios generales de células individuales, incluido el crecimiento [ 74 ] [ 33 ]
  • Envejecimiento celular: los dispositivos microfluídicos como la "máquina madre" permiten el seguimiento de miles de células individuales durante muchas generaciones hasta que mueren [ 74 ].
  • Control del microambiente: desde el entorno mecánico [ 75 ] hasta el entorno químico [ 76 ] [ 77 ]
  • Gradientes de concentración espaciotemporales precisos mediante la incorporación de múltiples entradas químicas a un solo dispositivo [ 78 ].
  • Mediciones de fuerza de células adherentes o cromosomas confinados: los objetos atrapados en un dispositivo microfluídico pueden manipularse directamente utilizando pinzas ópticas u otros métodos generadores de fuerza [ 79 ].
  • Confinar células y ejercer fuerzas controladas mediante el acoplamiento con métodos de generación de fuerza externa como el flujo de Stokes , pinzas ópticas o deformación controlada del dispositivo PDMS ( polidimetilsiloxano ) [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]
  • Integración del campo eléctrico [ 81 ]
  • Planta en un chip y cultivo de tejidos vegetales [ 82 ]
  • Resistencia a los antibióticos: los dispositivos microfluídicos pueden utilizarse como entornos heterogéneos para microorganismos. En un entorno heterogéneo, un microorganismo evoluciona con mayor facilidad. Esto puede ser útil para evaluar la aceleración de la evolución de un microorganismo o el desarrollo de resistencia a los antibióticos.
  • Fusión viral: estos dispositivos también permiten estudiar los diversos pasos y condiciones necesarios para que los virus se unan e ingresen a las células huésped. Se puede obtener información sobre la eficiencia, la cinética y los pasos específicos de los procesos de unión y fusión utilizando celdas de flujo microfluídico. [ 83 ]
  • Aplicaciones de órganos en un chip: Por ejemplo, los organoides pueden utilizarse para modelar enfermedades con células derivadas de pacientes o para investigar el desarrollo de diferentes tejidos (por ejemplo, el sistema nervioso) en humanos y otros animales. [ 84 ]

Algunas de estas áreas se desarrollan con mayor detalle en las secciones siguientes:

chips de ADN

Los primeros biochips se basaron en la idea de un microarreglo de ADN , por ejemplo, el GeneChip DNAarray de Affymetrix , que es una pieza de sustrato de vidrio, plástico o silicio, sobre la cual se fijan piezas de ADN (sondas) en una matriz microscópica. De manera similar a un microarreglo de ADN , un arreglo de proteínas es un arreglo en miniatura donde una multitud de diferentes agentes de captura, con mayor frecuencia anticuerpos monoclonales , se depositan en la superficie de un chip; se utilizan para determinar la presencia y/o cantidad de proteínas en muestras biológicas, por ejemplo, sangre . Una desventaja de los arreglos de ADN y proteínas es que no son ni reconfigurables ni escalables después de su fabricación. La microfluídica digital se ha descrito como un medio para realizar PCR digital .

Biología molecular

Además de los microarrays, se han diseñado biochips para electroforesis bidimensional , [ 85 ] análisis de transcriptoma , [ 86 ] y amplificación por PCR . [ 87 ] Otras aplicaciones incluyen diversas aplicaciones de electroforesis y cromatografía líquida para proteínas y ADN , separación celular, en particular, separación de células sanguíneas, análisis de proteínas, manipulación y análisis celular, incluyendo análisis de viabilidad celular [ 33 ] y captura de microorganismos . [ 71 ]

biología evolutiva

Al combinar la microfluídica con la ecología del paisaje y la nanofluídica , se puede construir un paisaje fluido nano/microfabricado mediante la creación de parches locales de hábitat bacteriano y su conexión por corredores de dispersión. Los paisajes resultantes pueden utilizarse como implementaciones físicas de un paisaje adaptativo , [ 88 ] al generar un mosaico espacial de parches de oportunidad distribuidos en el espacio y el tiempo. La naturaleza fragmentada de estos paisajes fluidos permite el estudio de células bacterianas adaptativas en un sistema de metapoblación . La ecología evolutiva de estos sistemas bacterianos en estos ecosistemas sintéticos permite utilizar la biofísica para abordar cuestiones de biología evolutiva .

comportamiento celular

La capacidad de crear gradientes quimioatrayentes precisos y cuidadosamente controlados convierte a la microfluídica en la herramienta ideal para estudiar la motilidad, [ 89 ] la quimiotaxis y la capacidad de evolucionar/desarrollar resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones de microorganismos y en un corto período de tiempo. Estos microorganismos incluyen bacterias [ 90 ] y la amplia gama de organismos que forman el ciclo microbiano marino , [ 91 ] responsable de regular gran parte de la biogeoquímica de los océanos.

La microfluídica también ha contribuido enormemente al estudio de la durotaxis al facilitar la creación de gradientes durotácticos (de rigidez).

Biofísica celular

Al rectificar el movimiento de bacterias individuales nadadoras, [ 92 ] las estructuras microfluídicas pueden utilizarse para extraer movimiento mecánico de una población de células bacterianas móviles. [ 93 ] De esta forma, se pueden construir rotores impulsados ​​por bacterias. [ 94 ] [ 95 ]

Óptica

La fusión de la microfluídica y la óptica se conoce comúnmente como optofluídica . Ejemplos de dispositivos optofluídicos son las matrices de microlentes sintonizables [ 96 ] [ 97 ] y los microscopios optofluídicos.

El flujo microfluídico permite un rápido procesamiento de muestras, imágenes automatizadas de grandes poblaciones de muestras, así como capacidades 3D, [ 98 ] [ 99 ] o superresolución. [ 100 ]

Laboratorio de fotónica en un chip

Debido al aumento de las preocupaciones de seguridad y los costos operativos de los métodos analíticos comunes ( ICP-MS , ICP-AAS e ICP-OES [ 101 ] ), el Laboratorio Fotónico en un Chip (PhLOC) se está convirtiendo en una herramienta cada vez más popular para el análisis de actínidos y nitratos en residuos nucleares gastados. El PhLOC se basa en la aplicación simultánea de espectroscopia Raman y UV-Vis-NIR , [ 102 ] lo que permite el análisis de mezclas más complejas que contienen varios actínidos en diferentes estados de oxidación. [ 103 ] Las mediciones realizadas con estos métodos se han validado a nivel macroscópico para pruebas industriales, [ 101 ] [ 104 ] y se observa que tienen una varianza mucho menor a microescala. [ 105 ] Se ha encontrado que este enfoque tiene coeficientes de extinción molar (UV-Vis) en línea con los valores conocidos de la literatura en un rango de concentración relativamente grande para 150 μL [ 103 ] mediante la elongación del canal de medición, y obedece la Ley de Beer a microescala para U(IV). [ 106 ] A través del desarrollo de un enfoque espectrofotométrico para analizar combustible gastado, se crea un método en línea para la medición de cantidades de reactivos, aumentando la velocidad a la que se pueden analizar las muestras y, por lo tanto, disminuyendo el tamaño de las desviaciones detectables durante el reprocesamiento. [ 104 ]

Mediante la aplicación del PhLOC, se incrementa la flexibilidad y la seguridad de los métodos operativos. Dado que el análisis del combustible nuclear gastado implica condiciones extremadamente adversas, la aplicación de dispositivos desechables y de rápida producción (basados ​​en materiales moldeables y/o grabables como PDMS, PMMA y vidrio [ 107 ] ) resulta ventajosa, si bien debe considerarse la integridad del material en condiciones adversas específicas. [ 106 ] Mediante el uso de acoplamiento de fibra óptica, el dispositivo puede aislarse de la instrumentación, evitando daños por radiación y minimizando la exposición del personal de laboratorio a radiación potencialmente dañina, algo imposible a escala de laboratorio y con el estándar de análisis anterior. [ 103 ] La reducción del tamaño del dispositivo también permite utilizar menores cantidades de analito, disminuyendo la cantidad de residuos generados y la exposición a materiales peligrosos. [ 103 ]

Actualmente se está evaluando la expansión del PhLOC para miniaturizar la investigación del ciclo completo del combustible nuclear, y se han demostrado con éxito pasos del proceso PUREX a microescala. [ 102 ] Asimismo, se prevé que la tecnología microfluídica desarrollada para el análisis del combustible nuclear gastado se extienda horizontalmente al análisis de otros actínidos, lantánidos y metales de transición con poca o ninguna modificación. [ 103 ]

Cromatografía líquida de alto rendimiento

La cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en el campo de la microfluídica se presenta en dos formas diferentes. Los primeros diseños incluían hacer pasar el líquido a través de la columna de HPLC y luego transferir el líquido eluido a chips microfluídicos, y conectar las columnas de HPLC directamente al chip microfluídico. [ 108 ] Los primeros métodos tenían la ventaja de una detección más sencilla con ciertas máquinas, como las que miden la fluorescencia. [ 109 ] Las columnas de HPLC se han integrado en chips microfluídicos. La principal ventaja de integrar columnas de HPLC en dispositivos microfluídicos es el factor de forma más pequeño que se puede lograr, lo que permite combinar características adicionales dentro de un mismo chip microfluídico. Los chips integrados también se pueden fabricar con diferentes materiales, incluyendo vidrio y poliimida, que son bastante diferentes del material estándar PDMS utilizado en muchos dispositivos microfluídicos basados ​​en gotas. [ 110 ] [ 111 ] Esta es una característica importante porque las diferentes aplicaciones de los chips microfluídicos de HPLC pueden requerir diferentes presiones. El PDMS presenta deficiencias en aplicaciones de alta presión en comparación con el vidrio y la poliimida. La gran versatilidad de la integración de HPLC garantiza la robustez al evitar conexiones y acoplamientos entre la columna y el chip. [ 112 ] La posibilidad de desarrollar diseños similares en el futuro permite que el campo de la microfluídica continúe expandiendo sus posibles aplicaciones.

Las posibles aplicaciones de las columnas de HPLC integradas en dispositivos microfluídicos se han expandido considerablemente en los últimos 10-15 años. La integración de estas columnas permite realizar experimentos donde los materiales eran escasos o muy costosos, como en el análisis biológico de proteínas. Esta reducción en el volumen de reactivos posibilita nuevos experimentos, como el análisis de proteínas de células individuales, que, debido a las limitaciones de tamaño de los dispositivos anteriores, se realizaba con gran dificultad. [ 113 ] El acoplamiento de dispositivos de chips de HPLC con otros métodos de espectrometría, como la espectrometría de masas, permite una mayor confianza en la identificación de especies deseadas, como las proteínas. [ 114 ] También se han creado chips microfluídicos con líneas de retardo internas que permiten la generación de gradientes para mejorar aún más la HPLC, lo que puede reducir la necesidad de separaciones adicionales. [ 115 ] Otras aplicaciones prácticas de los chips de HPLC integrados incluyen la determinación de la presencia de fármacos en una persona a través de su cabello [ 116 ] y el marcaje de péptidos mediante cromatografía líquida de fase inversa. [ 117 ]

eyección acústica de gotas

La eyección acústica de gotas (ADE) utiliza un pulso de ultrasonido para mover pequeños volúmenes de fluidos (normalmente nanolitros o picolitros) sin contacto físico. Esta tecnología concentra la energía acústica en una muestra de fluido para expulsar gotas tan pequeñas como una millonésima de millonésima de litro (picolitro = 10⁻¹² litros ). La tecnología ADE es un proceso muy delicado y puede utilizarse para transferir proteínas, ADN de alto peso molecular y células vivas sin dañarlas ni perder su viabilidad. Esta característica la hace idónea para una amplia variedad de aplicaciones, incluyendo proteómica y ensayos celulares.

pilas de combustible

Las celdas de combustible microfluídicas pueden utilizar el flujo laminar para separar el combustible y su oxidante, controlando así la interacción de ambos fluidos sin la barrera física que requieren las celdas de combustible convencionales. [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ]

Astrobiología

Para comprender las perspectivas de que exista vida en otros lugares del universo, los astrobiólogos están interesados ​​en medir la composición química de los cuerpos extraplanetarios. [ 121 ] Debido a su pequeño tamaño y amplia funcionalidad, los dispositivos microfluídicos son especialmente adecuados para estos análisis de muestras remotas. [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] A partir de una muestra extraterrestre, el contenido orgánico se puede evaluar utilizando electroforesis capilar en microchips y colorantes fluorescentes selectivos. [ 125 ] Estos dispositivos son capaces de detectar aminoácidos , [ 126 ] péptidos , [ 127 ] ácidos grasos , [ 128 ] y aldehídos , cetonas , [ 129 ] y tioles simples . [ 130 ] Estos análisis combinados podrían permitir una detección potente de los componentes clave de la vida y, con suerte, informar nuestra búsqueda de vida extraterrestre funcional. [ 131 ]

Ciencia de los alimentos

Las técnicas microfluídicas, como la microfluídica de gotas, la microfluídica de papel y el laboratorio en un chip, se utilizan en el ámbito de la ciencia de los alimentos en diversas categorías. [ 132 ] La investigación en nutrición, [ 133 ] [ 134 ] el procesamiento de alimentos y la seguridad alimentaria se benefician de la técnica microfluídica porque los experimentos pueden realizarse con menos reactivos. [ 132 ]

El procesamiento de alimentos requiere la capacidad de garantizar la estabilidad de los alimentos, como las emulsiones o la adición de conservantes. Técnicas como la microfluídica de gotas se utilizan para crear emulsiones más controladas y complejas que las creadas por homogeneización tradicional, debido a la precisión de las gotas que se puede lograr. El uso de microfluídica para emulsiones también es más eficiente energéticamente en comparación con la homogeneización, en la que "solo el 5% de la energía suministrada se utiliza para generar la emulsión, y el resto se disipa como calor". [ 135 ] Si bien estos métodos tienen beneficios, actualmente carecen de la capacidad de producirse a gran escala, necesaria para su comercialización. [ 136 ] La microfluídica también se utiliza en la investigación, ya que permite la innovación en la química y el procesamiento de alimentos. [ 132 ] [ 136 ] Un ejemplo en la investigación de ingeniería de alimentos es un novedoso dispositivo microimpreso en 3D fabricado para investigar la producción de gotas para su posible uso en la industria de procesamiento de alimentos, particularmente en trabajos para mejorar las emulsiones. [ 137 ]

La microfluídica de papel y gotas permite la creación de dispositivos capaces de detectar pequeñas cantidades de bacterias o sustancias químicas no deseadas, lo que los hace útiles en la seguridad y el análisis de alimentos. [ 138 ] Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel se conocen comúnmente como dispositivos analíticos microfluídicos basados ​​en papel (μPAD) y pueden detectar sustancias como nitratos, [ 139 ] conservantes, [ 140 ] o antibióticos [ 141 ] en la carne mediante una reacción colorimétrica que puede detectarse con un teléfono inteligente. Estos métodos se están investigando porque utilizan menos reactivos, espacio y tiempo en comparación con técnicas tradicionales como la cromatografía líquida. Los μPAD también posibilitan las pruebas de detección caseras, lo que resulta de interés para las personas con alergias e intolerancias. [ 139 ] Además de los métodos basados ​​en papel, la investigación demuestra que la microfluídica basada en gotas ofrece la posibilidad de reducir drásticamente el tiempo necesario para confirmar la contaminación bacteriana viable en aguas agrícolas en la industria alimentaria nacional e internacional. [ 138 ]

Tratamiento personalizado del cáncer

El tratamiento personalizado del cáncer es un método adaptado al diagnóstico y los antecedentes del paciente. La tecnología microfluídica ofrece una detección sensible con mayor rendimiento, así como una reducción del tiempo y los costes. Para el tratamiento personalizado del cáncer, la composición del tumor y la sensibilidad a los fármacos son muy importantes. [ 142 ]

La respuesta farmacológica de un paciente puede predecirse en función del estado de los biomarcadores , o la gravedad y progresión de la enfermedad pueden predecirse en función de la presencia atípica de células específicas. [ 143 ] La qPCR de gotas es una tecnología microfluídica de gotas en la que las gotas se transportan en un capilar reutilizable y fluyen alternativamente a través de dos áreas mantenidas a diferentes temperaturas constantes y detección de fluorescencia. Puede ser eficiente con un bajo riesgo de contaminación para detectar Her2 . [ 142 ] Un método de PCR digital basado en gotas puede utilizarse para detectar las mutaciones KRAS con sondas TaqMan , para mejorar la detección de la proporción de genes mutados. [ 144 ] Además, la predicción precisa de la progresión de la enfermedad posoperatoria en pacientes con cáncer de mama  o próstata es esencial para determinar el tratamiento posquirúrgico. Se utiliza una cámara microfluídica simple, recubierta con una mezcla de matriz extracelular cuidadosamente formulada para las células obtenidas de la biopsia tumoral después de 72 horas de crecimiento y una evaluación exhaustiva de las células mediante imágenes. [ 145 ]

La microfluídica también es adecuada para el análisis de biopsia líquida de células tumorales circulantes (CTC) y no CTC . Las perlas se conjugan con anticuerpos anti -molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM) para la selección positiva en el chip de aislamiento de CTC (iCHIP) . [ 146 ] Las CTC también se pueden detectar utilizando la acidificación del microambiente tumoral y la diferencia en la capacitancia de la membrana. [ 147 ] [ 148 ] Las CTC se aíslan de la sangre mediante un dispositivo microfluídico y se cultivan en el chip , lo que puede ser un método para capturar más información biológica en un solo análisis. Por ejemplo, se puede utilizar para probar la tasa de supervivencia celular de 40 fármacos diferentes o combinaciones de fármacos. [ 149 ] Las vesículas extracelulares derivadas de tumores se pueden aislar de la orina y detectar mediante un dispositivo microfluídico de doble filtración integrado; También pueden aislarse de la sangre y detectarse mediante un método de detección electroquímica con un ensayo enzimático de amplificación de dos niveles . [ 150 ] [ 151 ]

Los materiales tumorales pueden utilizarse directamente para la detección mediante dispositivos microfluídicos. Para analizar células primarias en busca de fármacos, a menudo es necesario distinguir las células cancerosas de las no cancerosas. Un chip microfluídico basado en la capacidad de las células para atravesar pequeñas constricciones puede clasificar los tipos de células y las metástasis . [ 152 ] Los dispositivos microfluídicos basados ​​en gotas tienen el potencial de analizar diferentes fármacos o combinaciones de fármacos, directamente en la muestra del tumor primario con alta precisión. Para mejorar esta estrategia, el programa microfluídico con una secuencia de cócteles de fármacos, junto con códigos de barras fluorescentes, es más eficiente. [ 153 ] Otra estrategia avanzada es la detección de tasas de crecimiento de células individuales mediante el uso de resonadores de microcanales suspendidos, que pueden predecir la sensibilidad a fármacos de las CTC raras . [ 154 ]

Los dispositivos microfluídicos también pueden simular el microambiente tumoral para ayudar a probar fármacos anticancerígenos. Los dispositivos microfluídicos con cultivos celulares 2D o 3D se pueden usar para analizar esferoides de diferentes sistemas cancerosos (como cáncer de pulmón y cáncer de ovario ) y son esenciales para múltiples fármacos anticancerígenos y pruebas de toxicidad. Esta estrategia se puede mejorar aumentando el rendimiento y la producción de esferoides. Por ejemplo, un dispositivo microfluídico basado en gotas para cultivo celular 3D produce 500 esferoides por chip. [ 155 ] Estos esferoides se pueden cultivar durante más tiempo en diferentes entornos para su análisis y monitorización. Otra tecnología avanzada son los órganos en un chip , que se pueden usar para simular varios órganos para determinar el metabolismo y la actividad de los fármacos basándose en la imitación de vasos sanguíneos , así como en la imitación de pH , oxígeno , etc., para analizar la relación entre los fármacos y el entorno de los órganos humanos. [ 155 ]

Una estrategia relevante para la secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina de célula única (ChiP-Secuenciación) es la de gotas , que funciona combinando la secuenciación de ARN de célula única basada en gotas con anticuerpos con códigos de barras de ADN , posiblemente para explorar la heterogeneidad tumoral por genotipo y fenotipo para seleccionar fármacos anticancerígenos personalizados y prevenir la recaída del cáncer. [ 156 ]

Contaminación ambiental

Además de sus aplicaciones médicas y biológicas, la microfluídica se ha utilizado para la detección y el control de la contaminación. Si bien la microfluídica se utiliza exclusivamente para partículas de tamaño micrométrico, un novedoso laboratorio en un chip integra la agregación de nanopartículas con microfluídica inercial en espiral para la detección rápida de nanoplásticos y microplásticos muy pequeños en el medio ambiente. [ 157 ]

electroforesis capilar

Un avance significativo en este campo es el desarrollo de sistemas integrados de electroforesis capilar (CE) en microchips , como demostraron Z. Hugh Fan y D. Jed Harrison. Crearon un chip de vidrio plano que incorporaba un inyector de muestras y canales de separación mediante técnicas de micromecanizado . Esta configuración permitió la separación rápida de aminoácidos en tan solo unos segundos, alcanzando altas eficiencias de separación con hasta 6800 platos teóricos . El uso de campos eléctricos intensos , posible gracias a la masa térmica y la conductividad del vidrio, minimizó los efectos de calentamiento Joule, lo que hizo que el sistema fuera altamente eficiente y rápido. Estas innovaciones resaltan el potencial de los dispositivos microfluídicos en química analítica, particularmente en aplicaciones que requieren análisis rápidos y precisos. [ 158 ]

Véase también

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