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Microfluídica basada en papel

Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel consisten en una serie de fibras hidrofílicas de celulosa o nitrocelulosa que transportan fluido desde una entrada a través de...

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Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel consisten en una serie de fibras hidrofílicas de celulosa o nitrocelulosa que transportan fluido desde una entrada a través del medio poroso hasta una salida o región deseada del dispositivo, mediante acción capilar . [ 1 ] Esta tecnología se basa en la prueba de flujo lateral convencional , capaz de detectar muchos agentes infecciosos y contaminantes químicos. La principal ventaja es que se trata de un dispositivo controlado principalmente de forma pasiva, a diferencia de los dispositivos microfluídicos más complejos. El desarrollo de dispositivos microfluídicos basados ​​en papel comenzó a principios del siglo XXI para satisfacer la necesidad de sistemas de diagnóstico médico portátiles y económicos .

Arquitectura

Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel presentan las siguientes regiones: [ 2 ]

  • Entrada: un sustrato (normalmente de celulosa) por donde se dispensan los líquidos manualmente.
  • Canales: redes hidrofílicas submilimétricas que guían el líquido a través de un dispositivo.
  • Amplificadores de flujo: regiones de geometría variable donde la velocidad del flujo se modifica para impartir un flujo de estado estacionario de velocidad controlable [ 1 ].
  • Resistencias de flujo: un elemento capilar utilizado para impartir una velocidad de flujo reducida con el fin de controlar el tiempo de residencia de un fluido en un dispositivo microfluídico [ 3 ].
  • Barreras: regiones hidrofóbicas que impiden que el fluido salga del canal.
  • Puntos de salida: lugar donde tiene lugar una reacción química o bioquímica.

Fluir

El movimiento de fluidos a través de un medio poroso como el papel está regido por la permeabilidad (ciencias de la tierra) , la geometría y los efectos de evaporación . En conjunto, estos factores dan como resultado una penetración capilar limitada por evaporación que puede ajustarse controlando la porosidad y la geometría del dispositivo. [ 4 ] El papel es un medio poroso en el que el fluido se transporta principalmente por capilaridad y evaporación. [ 5 ] El flujo capilar durante la humectación puede aproximarse mediante la ecuación de Washburn , que se deriva de la ley de Jurin y la ecuación de Hagen-Poiseuille . [ 6 ] La velocidad media del flujo de fluido se generaliza como:v=γporque⁡θ4η1L{\displaystyle v={\frac {\gamma \cos \theta }{4\eta }}{\frac {1}{L}}}dóndeγ{\displaystyle \gamma }es la tensión superficial ,θ{\displaystyle \theta }el ángulo de contacto ,η{\displaystyle \eta }es la viscosidad yL{\displaystyle L}es la distancia recorrida por el líquido. Los modelos más extensos tienen en cuenta la tortuosidad del papel , [ 7 ] el radio del poro y la deformación del papel . [ 8 ]

Una vez que el medio está completamente humedecido, el flujo subsiguiente es laminar y sigue la ley de Darcy . [ 9 ] La velocidad promedio del flujo de fluido se generaliza como:v=−Kη▽PAG{\displaystyle v=-{\frac {K}{\eta }}\triangledown P}dóndeK{\displaystyle K}es la permeabilidad del medio y▽PAG{\displaystyle \triangledown P}es el gradiente de presión . [ 10 ] Una consecuencia del flujo laminar es que la mezcla es difícil y se basa únicamente en la difusión , que es más lenta en sistemas porosos. [ 11 ]

Fabricación

Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel se pueden fabricar en función de sus dimensiones, es decir, 2D y 3D. [ 12 ] Para fabricar microfluídicos basados ​​en papel 2D, se han empleado diversas variantes de métodos, como impresión con cera, impresión por inyección de tinta , fotolitografía , impresión flexográfica , tratamiento con plasma, tratamiento láser, grabado (microfabricación) , serigrafía , impresión 3D por procesamiento digital de luz (DLP) y serigrafía con cera. [ 13 ] La laminación de múltiples microfluídicos de papel crea microfluídicos pseudo-3D que podrían proporcionar una dimensión adicional a la red fluidica y aumentar su complejidad. Cada técnica tiene como objetivo crear barreras físicas hidrofóbicas en papel hidrofílico que transporten pasivamente soluciones acuosas. [ 14 ] Los reactivos biológicos y químicos deben depositarse selectivamente a lo largo del dispositivo, ya sea sumergiendo el sustrato en una solución de reactivo o aplicando localmente un reactivo sobre el sustrato. [ 15 ]

Impresión con cera

La impresión con cera utiliza una impresora sencilla para estampar cera sobre papel con el diseño deseado. A continuación, la cera se derrite con una placa calefactora para crear canales. [ 16 ] Esta técnica es rápida y económica, pero tiene una resolución relativamente baja debido a la isotropía de la cera derretida.

Impresión de inyección de tinta

La impresión por inyección de tinta requiere recubrir el papel con un polímero hidrofóbico y luego aplicar selectivamente una tinta que graba el polímero para revelar el papel. [ 17 ] Esta técnica es de bajo costo y ofrece alta resolución, pero está limitada por la velocidad de aplicación de cada gota de tinta, una a una.

Fotolitografía

Las técnicas fotolitográficas son similares a la impresión por inyección de tinta, ya que utilizan una fotomáscara para grabar selectivamente un polímero fotorresistente . [ 18 ] Esta técnica tiene alta resolución y es rápida, pero tiene altos costos de equipo y materiales.

Impresión DLP

Esta técnica utiliza la impresión DLP, en la que polímeros de resina fotocurable se exponen a la luz para formar límites hidrofóbicos de microcanales abiertos en un papel poroso. Si la evaporación resulta preocupante en la aplicación específica, se pueden utilizar dos capas adicionales de resina curable en la parte superior e inferior del canal. El exceso de resina sin curar se elimina con etanol. [ 19 ] Esta técnica presenta costos de equipo relativamente bajos y utiliza materiales fácilmente disponibles, lo que la convierte en una opción prometedora para la producción en masa de dispositivos de diagnóstico en el punto de atención .

Procesamiento de plasma

En esta técnica, primero se hace hidrofóbico el papel usando un agente hidrofobizante como AKD o polimerización de plasma de fluorocarbono , y luego se usa grabado de plasma de O₂ con una máscara para crear patrones hidrofílicos en el papel. Una ventaja de los procesos basados ​​en plasma es que los diseños y funcionalidades complejos, como canales totalmente y semicerrados, [ 20 ] interruptores de flujo de encendido/apagado, [ 21 ] y canales de control de flujo de fluidos [ 22 ] se pueden incorporar con relativa facilidad. Sin embargo, el costo de producción es relativamente más alto que otros métodos de fabricación.

Aplicaciones analíticas

Espectrometría de masas

La ionización por pulverización sobre papel se está desarrollando rápidamente como interfaz para dispositivos analíticos microbasados ​​en papel (μPAD) y espectrometría de masas. La técnica, descrita por primera vez por el grupo de Graham Cooks en Purdue, [ 23 ] consiste en aplicar un voltaje a una hoja triangular de papel húmedo cerca de la entrada de un espectrómetro de masas. Aunque el mecanismo exacto no se comprende del todo, pueden darse dos modos de funcionamiento: una pulverización multicónica a altas velocidades de flujo y una pulverización cónica única que se produce cuando se agota el disolvente. [ 24 ] Esto forma parte de un esfuerzo mayor para combinar manipulaciones microfluídicas complejas con la detección por espectrometría de masas. La impresión de barreras hidrofóbicas con cera es un método común para crear canales de flujo distintos dentro de los dispositivos de papel, y esto se ha extendido a μPAD-MS para mejorar la eficiencia de ionización (al permitir el enfoque del flujo de analito) y permitir la mezcla de reacciones mediante la impresión de cera en la superficie triangular del papel. [ 25 ] También se han demostrado separaciones cromatográficas en μPAD antes de la detección por pulverización sobre papel. [ 26 ] Inicialmente, la ionización por pulverización sobre papel se aplicó para la detección de moléculas pequeñas, como productos farmacéuticos [ 27 ] y drogas de abuso. [ 28 ] Sin embargo, también se ha demostrado que la ionización por pulverización sobre papel puede ionizar proteínas grandes manteniendo las interacciones no covalentes. [ 29 ]

Métodos de separación

Pocos detectores analíticos son verdaderamente específicos para una sola especie; por lo tanto, a menudo es necesario algún tipo de paso de separación antes de la detección. Además, la separación permite la detección de múltiples analitos dentro de una sola plataforma. Las separaciones basadas en cromatografía planar (TLC) son quizás las más fáciles de implementar, ya que muchos μPAD están construidos con papel cromatográfico. Típicamente, el canal de separación se define mediante la impresión con cera de dos barreras hidrofóbicas. [ 30 ] La detección electroquímica es quizás la más común, [ 31 ] probablemente debido a su facilidad de implementación, aunque la colorimetría , la quimioluminiscencia , [ 32 ] y la detección por espectrometría de masas también se han utilizado junto con separaciones cromatográficas basadas en papel. A pesar de la facilidad de implementación, la cromatografía planar se ve limitada por una altura de plato relativamente baja (es decir, una eficiencia de separación deficiente). Desde que el grupo Chakraborty demostró la viabilidad del flujo electrocinético en μPADs, [ 33 ] han aparecido en la literatura varias aplicaciones de separaciones electroforéticas en μPADs. El grupo Crooks en UT-Austin demostró con éxito que las separaciones electroforéticas en μPADs se podían realizar con voltajes aplicados relativamente bajos en comparación con los dispositivos electroforéticos convencionales debido a las altas intensidades de campo que se pueden generar en láminas muy delgadas (180 μm) de papel origami. [ 34 ] También se pueden utilizar métodos de separación más simples en μPADs; por ejemplo, el grupo Henry demostró la separación de plasma de sangre completa utilizando membranas de separación sanguínea. [ 35 ]

Control de flujo

Existen diversas formas de controlar el flujo de fluido en los canales. Estas incluyen cambiar el ancho y la longitud del canal, alterar la humectabilidad del papel, desviar parte del fluido a través de un canal paralelo o cambiar la viscosidad del fluido. [ 36 ] El flujo en los PAD se puede interrumpir con puentes de azúcar solubles, tratamiento de descarga de corona para alterar un recubrimiento en el papel de un estado hidrofóbico a hidrofílico, o el uso de un polímero expandible activado por el flujo para cerrar la vía de flujo. [ 37 ]

Integración electrónica

La integración de plataformas microfluídicas y componentes electrónicos tiene el potencial de generar sistemas micro de análisis total (μTAS), que son dispositivos que incluyen y automatizan todos los pasos esenciales para la preparación y el análisis de muestras. [ 38 ] La electrónica de papel depende de estructuras funcionales como conductores que se fabrican en la superficie del papel, pero la microfluídica basada en papel depende de canales y barreras que se fabrican dentro del sustrato. [ 38 ] Esta incompatibilidad llevó a que la mayoría de los μTAS se desarrollaran utilizando electrodos externos en contacto con los canales de papel. Sin embargo, en 2009, se integraron electrodos serigrafiados en un dispositivo microfluídico basado en papel para crear un biosensor para glucosa, lactato y ácido úrico. [ 39 ] Este primer informe de integración electrónica para microfluídica basada en papel ilustró cómo esto puede mejorar el diseño de μTAS a bajo costo. Desde entonces, se han desarrollado diversas técnicas de fabricación de electrodos, entre las que se incluyen la serigrafía , la impresión por inyección de tinta , la deposición por pulverización catódica de metales, el dibujo a lápiz, la pirólisis inducida por láser y los electrodos externos para crear una red de trazas conductoras. [ 40 ]

Serigrafía

La serigrafía es el método más popular para crear trazas electrónicas sobre papel. En este proceso, la tinta se transfiere a áreas de los canales microfluídicos basados ​​en papel mediante una plantilla. Dungchai et al . demostraron la detección electroquímica utilizando tinta de carbono serigrafiada para los electrodos de trabajo y contraelectrodo, y tinta de plata/cloruro de plata como electrodo de referencia al final del canal microfluídico. [ 39 ] Los electrodos serigrafiados en dispositivos microfluídicos basados ​​en papel se han utilizado no solo para desarrollar biosensores para metabolitos, [ 39 ] [ 41 ] [ 42 ] sino también para detectar bacterias [ 43 ] y metales pesados ​​[ 44 ] en alimentos y agua. La naturaleza escalable de este proceso lo hace prometedor para crear dispositivos electroquímicos a un costo ultrabajo, adecuados para pruebas de campo. [ 45 ]

Impresión de inyección de tinta

Una técnica física prometedora es la impresión de inyección de tinta, que permite depositar materiales conductores de forma precisa y reproducible sobre papel. [ 38 ] [ 46 ] Como prueba de concepto, Ko et al . desarrollaron un chip eléctrico basado en papel utilizando una impresora de oficina doméstica, una tinta hecha de nanotubos de carbono y papel de revista. [ 47 ] De manera similar, se imprimieron nanopartículas de plata en canales microfluídicos para detectar cambios en la permitividad de los fluidos, revelando información sobre la concentración y las proporciones de mezcla. [ 48 ] Sin embargo, los grupos de investigación han descubierto que estas tintas que contienen nanopartículas pueden autoagregarse en el papel debido a un secado desigual, lo que conduce a una cobertura no uniforme y respuestas no lineales. [ 46 ] Una técnica física prometedora es la impresión de inyección de tinta, que permite depositar materiales conductores de forma precisa y reproducible sobre papel. [ 38 ] [ 46 ] [ 49 ] [ 50 ] En este sentido, el crecimiento controlado de nanopartículas puede ayudar a mejorar la conductividad y el rendimiento de detección. A medida que los cúmulos de semillas crecen y se interconectan dentro de las fibras de papel, sus propiedades y estructura del material final pueden controlarse a través del proceso y las condiciones químicas. [ 51 ] Las condiciones típicas del proceso de crecimiento consisten en iones metálicos disueltos en un entorno químico reductor. Una vez que las nanopartículas han crecido, pueden funcionalizarse con biomoléculas de reconocimiento para aumentar la especificidad y sensibilidad de los dispositivos microfluídicos. [ 52 ]

La impresión por inyección de tinta es compatible con una amplia variedad de materiales y es una tecnología prometedora no solo para fabricar pistas conductoras, sino también para incorporar componentes electrónicos avanzados, como transistores, en dispositivos basados ​​en papel. [ 53 ]

Pulverización catódica de metales

La pulverización catódica de metales y óxidos metálicos es una de las técnicas más consolidadas en la microfabricación en salas limpias. Este enfoque se ha adaptado para depositar electrodos de oro sobre dispositivos microfluídicos basados ​​en papel y ha demostrado un rendimiento excelente en la detección de ADN mediante marcadores de puntos cuánticos. [ 54 ] Una ventaja notable de emplear oro puro como material del electrodo es el potencial para aprovechar la química de monocapas autoensambladas , que facilita la funcionalización y la protección contra la incrustación de la superficie del electrodo.

Dibujo a lápiz

La técnica de lápiz sobre papel es posiblemente la forma más simple y accesible de crear electrodos en microfluídica basada en papel, ya que utiliza suministros de oficina comunes y económicos. Aquí, el circuito grafítico se crea en el dispositivo microfluídico basado en papel dibujando repetidamente con un lápiz. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] Por ejemplo, este método de integración eléctrica se utilizó en un dispositivo microfluídico de papel completamente dibujado a mano para la detección de cáncer en el punto de atención. [ 57 ] Esta técnica sin disolventes permite el potencial de crear μTAS basados ​​en papel improvisados. Sin embargo, el lápiz sobre papel también puede provocar una deposición no uniforme de grafito, lo que limita el rendimiento de estos circuitos dibujados a mano. [ 56 ] Además, aunque el proceso se puede automatizar, el procedimiento de dibujo repetido es poco escalable.

Pirólisis inducida por láser

La pirólisis de celulosa inducida por láser representa un método práctico para transformar el papel no conductor en un material similar al grafeno , ofreciendo así un medio fácilmente disponible para modelar electrodos en papel. [ 58 ] Los electrodos se crean in situ y conservan las propiedades porosas y de absorción del sustrato de papel, a la vez que demuestran una gran área superficial electroactiva para la detección. [ 59 ] Dado que los electrodos son totalmente permeables al flujo capilar, se pueden construir dispositivos electroquímicos de flujo continuo utilizando esta tecnología. Sin embargo, al ser un método de fabricación sin reactivos, hay poco margen para ajustar las propiedades superficiales y la composición química de los electrodos resultantes.

Electrodos externos

El avance de tecnologías como la impresión 3D ha permitido la creación de electrodos utilizando equipos sencillos y de fácil acceso, lo que ha dado lugar a numerosos casos en los que estos electrodos se fabrican como unidades independientes y posteriormente se integran con dispositivos microfluídicos basados ​​en papel. En este sentido, se han presentado varios ejemplos de fabricación de electrodos termoplásticos y su uso para la detección electroquímica, por ejemplo, en el análisis por inyección en flujo. [ 60 ]

Otro

Se han desarrollado otros métodos de integración física ( recubrimiento por pulverización o centrifugación , mezcla y filtración al vacío) para la electrónica de papel, [ 46 ] pero aún no se han implementado en dispositivos microfluídicos basados ​​en papel.

Aplicaciones

La principal ventaja de los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel sobre los dispositivos microfluídicos tradicionales es su potencial de uso en el campo en lugar de en un laboratorio. [ 61 ] [ 62 ] El papel de filtro es ventajoso en un entorno de campo porque es capaz de eliminar contaminantes de la muestra y evitar que se muevan por el microcanal. Esto significa que las partículas no inhibirán la precisión de los ensayos basados ​​en papel cuando se utilicen al aire libre. [ 62 ] Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel también son de tamaño pequeño (aproximadamente de unos pocos mm a 2  cm de largo y ancho) [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] en comparación con otras plataformas microfluídicas, como los dispositivos microfluídicos basados ​​en gotas, que a menudo utilizan portaobjetos de vidrio de hasta 75  mm de largo. [ 65 ] [ 66 ] Debido a su pequeño tamaño y material relativamente duradero, los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel son portátiles. [ 61 ] [ 62 ] Los dispositivos basados ​​en papel también son relativamente económicos. El papel de filtro es muy barato, al igual que la mayoría de los agentes de modelado utilizados en la fabricación de microcanales, incluyendo PDMS y cera. La mayoría de los principales métodos de fabricación basados ​​en papel tampoco requieren costosos equipos de laboratorio. [ 61 ] Estas características de la microfluídica basada en papel la hacen ideal para pruebas en el punto de atención , particularmente en países que carecen de herramientas de diagnóstico médico avanzadas. [ 62 ] La microfluídica basada en papel también se ha utilizado para realizar pruebas ambientales y de seguridad alimentaria. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Los principales problemas en la aplicación de esta tecnología son la falta de investigación sobre las técnicas de control de flujo, exactitud y precisión, la necesidad de procedimientos de operador más simples en el campo y la ampliación de la producción para satisfacer los requisitos de volumen de un mercado global. [ 37 ] Esto se debe en gran medida al enfoque en la industria en utilizar los canales de fabricación actuales basados ​​en silicio para comercializar tecnologías LOC más eficientes y económicas. [ 71 ]

Para diagnóstico

El objetivo original de la microfluídica basada en papel (μPAD) era crear dispositivos de punto de atención (POC) de bajo costo y fáciles de usar que pudieran operarse sin la asistencia de personal médico o cualquier otro especialista calificado en áreas rurales y con recursos limitados. [ 72 ] Para lograr este objetivo, μPAD debería cumplir con los criterios "Asequible, Sensible, Específico, Fácil de usar, Rápido y robusto, Sin equipo, Entregado", proporcionados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que son los requisitos para las pruebas de diagnóstico en entornos con recursos limitados. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] Sin embargo, en la "Guía para ayudar a la selección de pruebas de diagnóstico" oficial de POC, se afirma que estos criterios son genéricos y pueden modificarse según la aplicación de la prueba. [ 73 ] El principal problema de los diagnósticos microfluídicos basados ​​en papel es que la investigación en este campo se centra en proporcionar nuevos conceptos e ideas en lugar de mejorar la aceptación por parte del usuario y, como resultado, la mayoría de los dispositivos μPAD aún no pueden ser interpretados por usuarios no profesionales. [ 75 ] Sin embargo, el POC no es la única aplicación de la microfluídica basada en papel para el diagnóstico. Recientemente, se empleó papel en la producción de dispositivos analíticos microfluídicos más complejos, denominados dispositivos lab-on-a-chip (LOC), que también se utilizan en diagnóstico. El uso de papel para fabricar dispositivos LOC en lugar de polidimetilsiloxano (PDMS) y vidrio puede reducir el costo y el tamaño, a la vez que aumenta la portabilidad. Esto permite que los dispositivos LOC sean más accesibles en condiciones de recursos limitados. [ 76 ]

Uso de la microfluídica en papel para la determinación de grupos sanguíneos.

Recientemente, la microfluídica en papel se ha utilizado en la fabricación de numerosas pruebas inmunológicas. Khan et al. en 2010 investigaron un dispositivo de tipificación sanguínea basado en el principio de que la aglutinación de glóbulos rojos , desencadenada por un antígeno específico,La interacción reduce drásticamente la absorción y el transporte de sangre en papel o medios cromatográficos . [ 77 ] El concepto se exhibió con un prototipo de dispositivo microfluídico basado en papel, hecho de un papel de filtro con forma de zona central con tres canales extendidos. Cada canal se trata con una solución diferente de anticuerpo (Epiclone Anti-A, Anti-B y Anti-D). [ 77 ] Dado que los μPAD se crearon específicamente para su uso en condiciones de escasez de recursos, es muy importante proporcionar la capacidad de analizar muestras reales como sangre y orina humanas sin tratamiento previo . [ 78 ] Este dispositivo está construido para analizar muestras de sangre completa , lo que es un paso importante para aumentar la aceptación del usuario de los diagnósticos microfluídicos basados ​​en papel. El análisis se basa en el comportamiento de absorción de la sangre o la mezcla de anticuerpos en el papel. La mezcla de muestras de sangre con anticuerpos de inmunoglobulina M , específicos para cada grupo sanguíneo , provoca la aglutinación de los glóbulos rojos (GR) mediante la formación de puentes poliméricos tras la adsorción en los antígenos correspondientes de los GR, y se produce la separación cromatográfica de la muestra en un canal específico del dispositivo. Simultáneamente, la separación no se produce en manos impregnadas con anticuerpos no específicos y la muestra de sangre se debilita, convirtiéndose en una solución uniforme y estable . A partir de la evidente diferencia en el transporte de la solución y la apariencia del canal, se puede identificar el efecto de separación para la determinación del grupo sanguíneo. [ 79 ] [ 61 ] [ 77 ]

Noiphung et al. en 2014 continuaron un enfoque en la tipificación sanguínea microfluídica basada en papel utilizando anticuerpos para causar la aglutinación de glóbulos rojos, y el grupo diseñó un nuevo dispositivo analítico basado en papel (PAD) para la tipificación sanguínea que puede usarse para la realización sincrónica de Rh y tipificación sanguínea ABO directa e inversa en el mismo dispositivo. [ 80 ] La tipificación directa es un procedimiento de tipificación sanguínea en el que los glóbulos rojos del paciente se mezclan con reactivos Anti-A y Anti-B. Por otro lado, la tipificación inversa es un procedimiento de tipificación sanguínea en el que el suero del paciente se mezcla con células del reactivo A y células del reactivo B. Los resultados deberían ser opuestos a la tipificación directa. [ 81 ] El dispositivo diseñado tiene dos lados: lado directo (F), hecho de papel de cromatografía con tres canales impregnados con 1,5 mL de soluciones de anticuerpos Anti-A, Anti-B y Anti-D cada uno, y lado inverso (R), hecho con membrana de separación de sangre y conectado a canales de anticuerpos de tipo A y tipo B. El PAD se fabrica utilizando una combinación de tecnologías de inmersión en cera para unir papel de cromatografía Whatman y membrana de separación de sangre. El dispositivo incluía tres canales impresos en cera para la agrupación directa, dos de los cuales también se aplicaron para la agrupación inversa. Si bien el lado R era capaz de analizar muestras de sangre completa, el grupo de Noiphung descubrió que las muestras de sangre completa son demasiado viscosas para aplicarse directamente en el lado de papel del dispositivo. Durante el experimento, se determinó que la proporción óptima de dilución sangre-agua es 1:2. La tipificación sanguínea se realizó midiendo la proporción de glóbulos rojos (GR) y distancias de transporte plasmático . La precisión de los PAD propuestos en la tipificación sanguínea fue del 92%, 85%, 89%, 93% y 96% para los grupos sanguíneos A, B, AB, O y Rh+ respectivamente. [ 80 ] [ 79 ] [ 77 ]

Detección de glucosa

Se han diseñado dispositivos microfluídicos basados ​​en papel para monitorizar una amplia variedad de afecciones médicas. La glucosa desempeña un papel importante en la diabetes y el cáncer, [ 82 ] y puede detectarse mediante un ciclo catalítico que involucra glucosa oxidasa , peróxido de hidrógeno y peroxidasa de rábano picante que inicia una reacción entre la glucosa y un indicador de color, frecuentemente yoduro de potasio , en un dispositivo microfluídico basado en papel. [ 82 ] Este es un ejemplo de detección colorimétrica . El primer dispositivo microfluídico basado en papel, desarrollado por el grupo de George Whitesides en Harvard, fue capaz de detectar simultáneamente proteínas y glucosa a través de reacciones de cambio de color ( reacción de yoduro de potasio para la glucosa y reacción de azul de tetrabromofenol para la proteína BSA ). [ 62 ] La parte inferior del dispositivo de papel se inserta en una solución de muestra preparada en el laboratorio y se observa la cantidad de cambio de color. [ 62 ] Más recientemente, se desarrolló un dispositivo microfluídico basado en papel que utiliza detección colorimétrica para cuantificar la glucosa en plasma sanguíneo. El plasma sanguíneo se separa de las muestras de sangre completa en un dispositivo impreso con cera, donde los glóbulos rojos se aglutinan mediante anticuerpos y el plasma sanguíneo puede fluir a un segundo compartimento para la reacción de cambio de color. [ 63 ] También se ha utilizado la detección electroquímica [ 83 ] en estos dispositivos. Proporciona mayor sensibilidad en la cuantificación, mientras que la detección colorimétrica se utiliza principalmente para evaluaciones cualitativas. [ 61 ] [ 82 ] Se han utilizado electrodos serigrafiados [ 84 ] y electrodos impresos directamente en papel de filtro [ 85 ] . Un ejemplo de un dispositivo microfluídico basado en papel que utiliza detección electroquímica tiene forma de mancuerna para aislar el plasma de la sangre completa. [ 85 ] La corriente del peróxido de hidrógeno producido en el ciclo catalítico mencionado anteriormente se mide y se convierte en concentración de glucosa. [ 85 ]

Dispositivos 3D para la detección de glucosa

El grupo de Whitesides también desarrolló un dispositivo microfluídico 3D basado en papel para la detección de glucosa que puede producir curvas de calibración en el chip debido al diseño mejorado del flujo de fluido. [ 86 ] Este dispositivo 3D consta de capas de papel con patrones de canales microfluídicos que están conectados por capas de cinta adhesiva de doble cara con agujeros. Los agujeros en la cinta permiten el flujo entre canales en capas alternas de papel, por lo que este dispositivo permite trayectorias de flujo más complejas y permite la detección de múltiples muestras en una gran cantidad (hasta ~1000) de zonas de detección en la última capa de papel. [ 86 ] Más recientemente, se desarrollaron dispositivos microfluídicos 3D basados ​​en papel ensamblados usando origami . [ 87 ] A diferencia del diseño de Whitesides, estos dispositivos utilizan una sola capa de papel con patrón que luego se pliega en múltiples capas antes de inyectar la solución de muestra en el dispositivo. [ 87 ] Posteriormente, el dispositivo se puede desplegar y cada capa del dispositivo se puede analizar para la detección simultánea de múltiples analitos. [ 87 ] Este dispositivo es más simple y menos costoso de fabricar que el dispositivo mencionado anteriormente que utiliza múltiples capas de papel. [ 86 ] [ 87 ] La mezcla entre los canales en las diferentes capas no fue un problema en ninguno de los dos dispositivos, por lo que ambos dispositivos lograron cuantificar glucosa y BSA en múltiples muestras simultáneamente. [ 86 ] [ 87 ]

Pruebas medioambientales y de seguridad alimentaria

Los dispositivos microfluídicos basados ​​en papel tienen varias aplicaciones fuera del campo médico. Por ejemplo, los biosensores basados ​​en papel se han utilizado ampliamente en el monitoreo ambiental . [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Se desarrollaron dos dispositivos recientes para la detección de Salmonella [ 68 ] y E. coli . [ 67 ] El último dispositivo se utilizó específicamente para detectar E. coli en siete muestras de agua de campo de Tucson , Arizona . [ 67 ] Se cargaron partículas de poliestireno conjugadas con anticuerpos en el medio del canal microfluídico, después de la entrada de la muestra. La inmunoaglutinación ocurre cuando las muestras que contienen Salmonella o E. coli , respectivamente, entran en contacto con estas partículas. [ 67 ] [ 68 ] La cantidad de inmunoaglutinación se puede correlacionar con un aumento de la dispersión de Mie de la luz, que se detectó con una aplicación especializada para teléfonos inteligentes bajo luz ambiental. [ 67 ] [ 68 ] La microfluídica basada en papel también se ha utilizado para detectar pesticidas en productos alimenticios, como jugo de manzana y leche. [ 69 ] Un diseño reciente utilizó impresión de inyección de tinta piezoeléctrica para imprimir papel con la enzima acetilcolinesterasa (AChE) y el sustrato acetato de indofenilo (IPA), y este dispositivo microfluídico basado en papel se utilizó para detectar pesticidas organofosforados ( inhibidores de AChE ) a través de una disminución en el color azul-púrpura. [ 69 ] Este dispositivo se distingue por su uso de papel bioactivo en lugar de compartimentos con reactivos prealmacenados, y se demostró que tiene buena estabilidad a largo plazo, lo que lo hace ideal para uso de campo. [ 69 ] Un diseño microfluídico basado en papel más reciente utilizó un sensor, que consiste en ADN monocatenario (ssDNA) marcado fluorescentemente acoplado con óxido de grafeno , en su superficie para detectar simultáneamente metales pesados ​​y antibióticos en productos alimenticios. [ 70 ] Los metales pesados ​​aumentaron la intensidad de la fluorescencia, mientras que los antibióticos la disminuyeron. [70 ] Recientemente, los dispositivos basados ​​en papel se han vuelto muy atractivos para la fabricación de dispositivos analíticos económicos, desechables y convenientes para la determinación de fosfato reactivo en agua. Estos dispositivos utilizan elde azul de molibdenopara la detección de fosfato. [ 88 ]

Referencias

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