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Articulo de referencia

Inestabilidad del genoma

Los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica en comparación con los tumores primarios. La inestabilidad genómica (también inestabilidad genética o inestab...

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Los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica en comparación con los tumores primarios.
Los tumores metastásicos presentan una mayor inestabilidad genómica en comparación con los tumores primarios.

La inestabilidad genómica (también inestabilidad genética o inestabilidad genómica ) se refiere a una alta frecuencia de mutaciones dentro del genoma de un linaje celular . [ 1 ] Estas mutaciones pueden incluir cambios en las secuencias de ácidos nucleicos , reordenamientos cromosómicos o aneuploidía . La inestabilidad genómica ocurre en bacterias. [ 2 ] En organismos multicelulares, la inestabilidad genómica es fundamental para la carcinogénesis, [ 3 ] y en humanos también es un factor en algunas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad neuromuscular distrofia miotónica .

Las fuentes de inestabilidad genómica solo han comenzado a dilucidarse recientemente. Una alta frecuencia de daño en el ADN causado externamente [ 4 ] puede ser una fuente de inestabilidad genómica, ya que el daño en el ADN puede causar una síntesis de ADN translesional inexacta más allá del daño o errores en la reparación, lo que conduce a mutaciones . Otra fuente de inestabilidad genómica pueden ser las reducciones epigenéticas o mutacionales en la expresión de los genes de reparación del ADN. Debido a que el daño endógeno (causado metabólicamente) en el ADN es muy frecuente, ocurriendo en promedio más de 60 000 veces al día en los genomas de las células humanas, cualquier reducción en la reparación del ADN es probablemente una fuente importante de inestabilidad genómica.

Situación genómica habitual

Por lo general, todas las células de un individuo de una especie determinada (vegetal o animal) presentan un número constante de cromosomas , que constituyen lo que se conoce como cariotipo , definiendo así dicha especie (véase también la Lista del número de cromosomas de diversos organismos ), si bien algunas especies presentan una variabilidad cariotípica muy elevada. En los seres humanos, las mutaciones que modifican un aminoácido dentro de la región codificante de proteínas del genoma se producen en promedio a tan solo 0,35 por generación (menos de una proteína mutada por generación). [ 5 ]

En ocasiones, en una especie con cariotipo estable, pueden observarse variaciones aleatorias que modifican el número normal de cromosomas. En otros casos, se producen alteraciones estructurales (por ejemplo, translocaciones cromosómicas , deleciones ) que modifican el complemento cromosómico estándar. En estos casos, se indica que el organismo afectado presenta inestabilidad genómica (también llamada inestabilidad genética o incluso inestabilidad cromosómica ). El proceso de inestabilidad genómica suele conducir a una situación de aneuploidía , en la que las células presentan un número de cromosomas superior o inferior al complemento normal de la especie.

Causas de la inestabilidad genómica

Defectos en la replicación del ADN

En el ciclo celular , el ADN suele ser más vulnerable durante la replicación. El replisoma debe ser capaz de sortear obstáculos como la cromatina fuertemente enrollada con proteínas unidas, roturas de cadena simple y doble que pueden provocar el bloqueo de la horquilla de replicación. Cada proteína o enzima del replisoma debe desempeñar su función correctamente para obtener una copia perfecta del ADN. Las mutaciones de proteínas como la ADN polimerasa o la ADN ligasa pueden provocar un deterioro de la replicación y dar lugar a intercambios cromosómicos espontáneos. [ 6 ] Proteínas como Tel1 y Mec1 (ATR, ATM en humanos) pueden detectar roturas de cadena simple y doble y reclutar factores como la helicasa Rmr3 para estabilizar la horquilla de replicación y evitar su colapso. Las mutaciones en Tel1, Mec1 y la helicasa Rmr3 dan lugar a un aumento significativo de la recombinación cromosómica. ATR responde específicamente a las horquillas de replicación bloqueadas y a las roturas de cadena simple resultantes del daño por UV, mientras que ATM responde directamente a las roturas de doble cadena. Estas proteínas también impiden la progresión a la mitosis al inhibir el disparo de los orígenes de replicación tardíos hasta que las roturas del ADN se reparan fosforilando CHK1 y CHK2, lo que da como resultado una cascada de señalización que detiene la célula en la fase S. [ 7 ] Para roturas de cadena simple, la replicación ocurre hasta la ubicación de la rotura, luego la otra cadena se corta para formar una rotura de doble cadena, que luego puede repararse mediante replicación inducida por rotura o recombinación homóloga utilizando la cromátida hermana como plantilla libre de errores. [ 8 ] Además de los puntos de control de la fase S, existen puntos de control G1 y G2 para comprobar el daño transitorio del ADN que podría ser causado por mutágenos como el daño UV. Un ejemplo es el gen rad9 de Saccharomyces pombe que detiene las células en la fase S/G2 tardía en presencia de daño del ADN causado por radiación. Las células de levadura con rad9 defectuoso no se detuvieron después de la irradiación, continuaron la división celular y murieron rápidamente; Las células con rad9 de tipo silvestre se detuvieron con éxito en la fase S/G2 tardía y permanecieron viables. Las células que se detuvieron pudieron sobrevivir debido al mayor tiempo en la fase S/G2, lo que permitió que las enzimas de reparación del ADN funcionaran completamente. [ 9 ]

Sitios frágiles

Hay puntos críticos en el genoma donde las secuencias de ADN son propensas a sufrir huecos y roturas tras la inhibición de la síntesis de ADN, como en el punto de control mencionado anteriormente. Estos sitios se denominan sitios frágiles y pueden ser comunes, ya que están presentes de forma natural en la mayoría de los genomas de mamíferos, o poco frecuentes, como resultado de mutaciones, como la expansión de repeticiones de ADN. Los sitios frágiles poco frecuentes pueden provocar enfermedades genéticas como el síndrome de discapacidad intelectual del cromosoma X frágil, la distrofia miotónica, la ataxia de Friedreich y la enfermedad de Huntington, la mayoría de las cuales son causadas por la expansión de repeticiones a nivel de ADN, ARN o proteínas. [ 10 ] Aunque aparentemente dañinos, estos sitios frágiles comunes se conservan hasta en levaduras y bacterias. Estos sitios ubicuos se caracterizan por repeticiones de trinucleótidos, más comúnmente CGG, CAG, GAA y GCN. Estas repeticiones de trinucleótidos pueden formar horquillas, lo que dificulta la replicación. Bajo estrés de replicación , como maquinaria defectuosa o daños adicionales en el ADN, pueden formarse roturas y huecos en el ADN en estos sitios frágiles. Utilizar una cromátida hermana como método de reparación no es una solución infalible, ya que la información del ADN circundante de las repeticiones n y n+1 es prácticamente idéntica, lo que provoca variaciones en el número de copias. Por ejemplo, la decimosexta copia de CGG podría asignarse a la decimotercera copia de CGG en la cromátida hermana, dado que el ADN circundante es CGGCGGCGG..., lo que resultaría en tres copias adicionales de CGG en la secuencia de ADN final.

Inestabilidad asociada a la transcripción

En E. coli y Saccharomyces pombe, los sitios de transcripción tienden a tener tasas de recombinación y mutación más altas. La cadena codificante o no transcrita acumula más mutaciones que la cadena molde. Esto se debe a que la cadena codificante es monocatenaria durante la transcripción, que es químicamente más inestable que el ADN bicatenario. Durante la elongación de la transcripción, puede ocurrir superenrollamiento detrás de una ARN polimerasa elongante, lo que lleva a rupturas monocatenarias. Cuando la cadena codificante es monocatenaria, también puede hibridar consigo misma, creando estructuras secundarias de ADN que pueden comprometer la replicación. En E. coli, al intentar transcribir tripletes GAA como los que se encuentran en la ataxia de Friedrich, el ARN resultante y la cadena molde pueden formar bucles desparejados entre diferentes repeticiones, dejando el segmento complementario en la cadena codificante disponible para formar sus propios bucles que impiden la replicación. [ 11 ] Además, la replicación del ADN y la transcripción del ADN no son temporalmente independientes; Pueden ocurrir simultáneamente y provocar colisiones entre la horquilla de replicación y el complejo de la ARN polimerasa. En S. cerevisiae, la helicasa Rrm3 se encuentra en genes altamente transcritos del genoma de la levadura, donde se recluta para estabilizar una horquilla de replicación detenida, como se describió anteriormente. Esto sugiere que la transcripción es un obstáculo para la replicación, lo que puede aumentar el estrés en la cromatina que abarca la corta distancia entre la horquilla de replicación desenrollada y el sitio de inicio de la transcripción, pudiendo causar roturas de ADN monocatenario. En la levadura, las proteínas actúan como barreras en el extremo 3' de la unidad de transcripción para impedir el avance de la horquilla de replicación del ADN. [ 12 ]

Aumentar la variabilidad genética

En algunas porciones del genoma, la variabilidad es esencial para la supervivencia. Un ejemplo de ello son los genes Ig. En una célula pre-B, la región consta de todos los segmentos V, D y J. Durante el desarrollo de la célula B, se elige un segmento V, D y J específico para empalmarlo y formar el gen final, proceso catalizado por las recombinasas RAG1 y RAG2. La citidina desaminasa inducida por activación (AID) convierte la citidina en uracilo. El uracilo normalmente no existe en el ADN, por lo que la base se escinde y la muesca se convierte en una rotura de doble cadena que se repara mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ). Este procedimiento es muy propenso a errores y conduce a la hipermutación somática. Esta inestabilidad genómica es crucial para asegurar la supervivencia de los mamíferos frente a las infecciones. La recombinación V, D, J puede asegurar millones de receptores de células B únicos; Sin embargo, la reparación aleatoria mediante NHEJ introduce variación que puede crear un receptor que puede unirse con mayor afinidad a los antígenos. [ 13 ]

En enfermedades neuronales y neuromusculares

De aproximadamente 200 trastornos neurológicos y neuromusculares, 15 tienen un vínculo claro con un defecto hereditario o adquirido en una de las vías de reparación del ADN o estrés oxidativo genotóxico excesivo . [ 14 ] [ 15 ] Cinco de ellos ( xeroderma pigmentoso , síndrome de Cockayne , tricotiodistrofia , síndrome de Down y síndrome triple A ) tienen un defecto en la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN. Seis ( ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal-1, enfermedad de Huntington , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , síndrome de Down y esclerosis lateral amiotrófica ) parecen ser resultado de un aumento del estrés oxidativo y la incapacidad de la vía de reparación por escisión de bases para manejar el daño al ADN que esto causa. Cuatro de ellas (enfermedad de Huntington, diversas ataxias espinocerebelosas , ataxia de Friedreich y distrofia miotónica tipos 1 y 2) suelen presentar una expansión inusual de secuencias repetidas en el ADN, probablemente atribuible a la inestabilidad genómica. Cuatro ( ataxia-telangiectasia , trastorno similar a la ataxia-telangiectasia, síndrome de rotura de Nijmegen y enfermedad de Alzheimer) presentan defectos en genes implicados en la reparación de roturas de doble cadena del ADN. En general, parece que el estrés oxidativo es una causa importante de inestabilidad genómica en el cerebro. Una enfermedad neurológica específica surge cuando una vía que normalmente previene el estrés oxidativo es deficiente, o cuando una vía de reparación del ADN que normalmente repara el daño causado por el estrés oxidativo es deficiente.

En el cáncer

En el cáncer , la inestabilidad genómica puede ocurrir antes o como consecuencia de la transformación. [ 16 ] La inestabilidad genómica puede referirse a la acumulación de copias adicionales de ADN o cromosomas , translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas , deleciones cromosómicas , roturas de cadena simple en el ADN, roturas de cadena doble en el ADN, la intercalación de sustancias extrañas en la doble hélice del ADN, o cualquier cambio anormal en la estructura terciaria del ADN que pueda causar la pérdida de ADN o la expresión errónea de genes. Las situaciones de inestabilidad genómica (así como la aneuploidía) son comunes en las células cancerosas y se consideran un "sello distintivo" de estas células. La naturaleza impredecible de estos eventos también contribuye de manera importante a la heterogeneidad observada entre las células tumorales.

Actualmente se acepta que los tumores esporádicos (no familiares) se originan debido a la acumulación de varios errores genéticos. [ 17 ] Un cáncer promedio de mama o colon puede tener alrededor de 60 a 70 mutaciones que alteran proteínas, de las cuales alrededor de 3 o 4 pueden ser mutaciones "conductoras", y las restantes pueden ser mutaciones "pasajeras" [ 18 ] Cualquier lesión genética o epigenética que aumente la tasa de mutación tendrá como consecuencia un aumento en la adquisición de nuevas mutaciones, aumentando entonces la probabilidad de desarrollar un tumor. [ 19 ] Durante el proceso de tumorogénesis , se sabe que las células diploides adquieren mutaciones en genes responsables de mantener la integridad del genoma ( genes cuidadores ), así como en genes que controlan directamente la proliferación celular ( genes guardianes ). [ 20 ] La inestabilidad genética puede originarse debido a deficiencias en la reparación del ADN, o debido a la pérdida o ganancia de cromosomas, o debido a reorganizaciones cromosómicas a gran escala. La pérdida de estabilidad genética favorecerá el desarrollo de tumores, porque favorece la generación de mutantes que pueden ser seleccionados por el ambiente. [ 21 ]

El microambiente tumoral tiene un efecto inhibidor sobre las vías de reparación del ADN , lo que contribuye a la inestabilidad genómica y promueve la supervivencia, proliferación y transformación maligna del tumor. [ 22 ]

Baja frecuencia de mutaciones sin cáncer

Las regiones codificantes de proteínas del genoma humano, denominadas colectivamente exoma , constituyen solo el 1,5 % del genoma total. [ 23 ] Como se indicó anteriormente, normalmente solo hay un promedio de 0,35 mutaciones en el exoma por generación (de padres a hijos) en humanos. En todo el genoma (incluidas las regiones no codificantes de proteínas) solo hay alrededor de 70 nuevas mutaciones por generación en humanos. [ 24 ] [ 25 ]

Causa de las mutaciones en el cáncer

La causa subyacente más probable de las mutaciones en el cáncer es el daño al ADN. Por ejemplo, en el caso del cáncer de pulmón, el daño al ADN es causado por agentes en el humo de tabaco genotóxico exógeno (por ejemplo , acroleína , formaldehído , acrilonitrilo , 1,3-butadieno, acetaldehído, óxido de etileno e isopreno). [ 26 ] El daño al ADN endógeno (causado metabólicamente) también es muy frecuente, ocurriendo en promedio más de 60 000 veces al día en los genomas de las células humanas (ver daño al ADN (de origen natural) ). Los daños causados ​​externa y endógenamente pueden convertirse en mutaciones por síntesis de translesión inexacta o reparación de ADN inexacta (por ejemplo, por unión de extremos no homólogos ). Además, los daños al ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante la reparación del ADN. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Tanto las mutaciones como las alteraciones epigenéticas (epimutaciones) pueden contribuir a la progresión al cáncer .

Mutaciones muy frecuentes en el cáncer

Como se indicó anteriormente, en el exoma (región codificante de proteínas) de un cáncer se producen aproximadamente 3 o 4 mutaciones conductoras y 60 mutaciones pasajeras. [ 18 ] Sin embargo, en las regiones no codificantes de proteínas del ADN se produce un número mucho mayor de mutaciones. El número promedio de mutaciones en la secuencia de ADN en todo el genoma de una muestra de tejido de cáncer de mama es de aproximadamente 20 000. [ 30 ] En una muestra promedio de tejido de melanoma (donde los melanomas tienen una mayor frecuencia de mutaciones en el exoma [ 18 ] ) el número total de mutaciones en la secuencia de ADN es de aproximadamente 80 000. [ 31 ]

Causa de la alta frecuencia de mutaciones en el cáncer

La alta frecuencia de mutaciones en el genoma total dentro de los cánceres sugiere que, a menudo, una alteración carcinogénica temprana puede ser una deficiencia en la reparación del ADN. Las tasas de mutación aumentan sustancialmente (a veces hasta 100 veces) en células defectuosas en la reparación de errores de apareamiento del ADN [ 32 ] [ 33 ] o en la reparación del ADN por recombinación homóloga . [ 34 ] Además, los reordenamientos cromosómicos y la aneuploidía aumentan en humanos defectuosos en el gen de reparación del ADN BLM . [ 35 ]

Una deficiencia en la reparación del ADN puede permitir la acumulación de daños en el ADN, y la síntesis translesional propensa a errores, que supera algunos de esos daños, puede dar lugar a mutaciones. Además, una reparación defectuosa de estos daños acumulados en el ADN puede generar alteraciones epigenéticas o epimutaciones . Si bien una mutación o epimutación en un gen de reparación del ADN no conferiría una ventaja selectiva, dicho defecto de reparación puede transmitirse a la célula cuando esta adquiere una mutación o epimutación adicional que sí le proporciona una ventaja proliferativa. Estas células, con ventajas proliferativas y uno o más defectos en la reparación del ADN (que causan una tasa de mutación muy alta), probablemente dan lugar a las 20 000 a 80 000 mutaciones genómicas totales que se observan con frecuencia en los cánceres.

Deficiencia en la reparación del ADN en el cáncer

En las células somáticas, las deficiencias en la reparación del ADN a veces surgen por mutaciones en los genes de reparación del ADN, pero mucho más a menudo se deben a reducciones epigenéticas en la expresión de los genes de reparación del ADN. Así, en una secuencia de 113 cánceres colorrectales, solo cuatro tenían mutaciones somáticas de sentido erróneo en el gen de reparación del ADN MGMT, mientras que la mayoría de estos cánceres tenían una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT. [ 36 ] Cinco informes, enumerados en el artículo Epigenética (ver sección "Epigenética de la reparación del ADN en el cáncer") presentaron evidencia de que entre el 40% y el 90% de los cánceres colorrectales tienen una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT.

De manera similar, para 119 casos de cánceres colorrectales clasificados como deficientes en la reparación de errores de emparejamiento y que carecían de la expresión del gen de reparación del ADN PMS2, Pms2 fue deficiente en 6 debido a mutaciones en el gen PMS2, mientras que en 103 casos la expresión de PMS2 fue deficiente porque su pareja de emparejamiento MLH1 fue reprimida debido a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [ 37 ] Los otros 10 casos de pérdida de la expresión de PMS2 probablemente se debieron a la sobreexpresión epigenética del microARN miR-155, que regula negativamente MLH1. [ 38 ]

En la epigenética del cáncer (véase la sección Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN ), hay una lista parcial de deficiencias epigenéticas encontradas en genes de reparación del ADN en cánceres esporádicos. Estas incluyen frecuencias de entre 13 y 100 % de defectos epigenéticos en los genes BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 y ATM ubicados en cánceres que incluyen mama, ovario, colorrectal y cabeza y cuello. Se encontraron dos o tres deficiencias epigenéticas en la expresión de ERCC1, XPF y/o PMS2 que ocurren simultáneamente en la mayoría de los 49 cánceres de colon evaluados. [ 39 ] Algunas de estas deficiencias de reparación del ADN pueden ser causadas por epimutaciones en microARN como se resume en la sección del artículo MicroARN titulada miRNA, reparación del ADN y cáncer .

Linfomas como consecuencia de la inestabilidad genómica

Los cánceres suelen ser consecuencia de la alteración de un supresor tumoral o de la desregulación de un oncogén. Saber que las células B experimentan roturas de ADN durante el desarrollo puede aportar información sobre el genoma de los linfomas. Muchos tipos de linfoma son causados ​​por translocaciones cromosómicas, que pueden surgir de roturas en el ADN, lo que provoca una unión incorrecta. En el linfoma de Burkitt, c-myc , un oncogén que codifica un factor de transcripción, se transloca a una posición posterior al promotor del gen de la inmunoglobulina, lo que provoca la desregulación de la transcripción de c-myc. Dado que las inmunoglobulinas son esenciales para un linfocito y se expresan en altos niveles para aumentar la detección de antígenos, c-myc también se expresa en altos niveles, lo que lleva a la transcripción de sus genes diana , que participan en la proliferación celular. El linfoma de células del manto se caracteriza por la fusión de la ciclina D1 al locus de la inmunoglobulina. La ciclina D1 inhibe a Rb, un supresor tumoral, lo que conduce a la tumorigénesis. El linfoma folicular resulta de la translocación del promotor de la inmunoglobulina al gen Bcl-2, lo que genera altos niveles de proteína Bcl-2, que inhibe la apoptosis. Las células B dañadas en el ADN ya no experimentan apoptosis, lo que conduce a mutaciones adicionales que podrían afectar a genes impulsores, dando lugar a la tumorigénesis. [ 40 ] La ubicación de la translocación en el oncogén comparte propiedades estructurales de las regiones diana de AID , lo que sugiere que el oncogén era una diana potencial de AID, lo que provocó una rotura de doble cadena que se translocó al locus del gen de la inmunoglobulina mediante la reparación NHEJ . [ 41 ]

En el envejecimiento

Referencias

  1. ↑ "Repeticiones de ADN: orígenes, conservación y papel en las enfermedades humanas" . Springer.
  2. ↑ Darmon, E; Leach, DRF (2014). "Inestabilidad del genoma bacteriano" . Microbiol . Mol. Biol. Rev. 78 ( 1): 1– 39. doi : 10.1128/MMBR.00035-13 . PMC 3957733. PMID 24600039 .  
  3. ↑ Schmitt, MW; Prindle, MJ; Loeb, LA (2012). "Implicaciones de la heterogeneidad genética en el cáncer" . Ann NY Acad Sci . 1267 (1): 110– 116. Bibcode : 2012NYASA1267..110S . doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x . PMC 3674777. PMID 22954224 .  
  4. ↑ Møller, P (2005). "Genotoxicidad de agentes ambientales evaluada mediante el ensayo del cometa alcalino". Basic Clin Pharmacol Toxicol . 96 (Supl. 1): 1–42 . PMID 15859009 . 
  5. ↑ Keightley PD (febrero de 2012). "Tasas y consecuencias para la aptitud de las nuevas mutaciones en humanos" . Genetics . 190 (2): 295–304 . doi : 10.1534/genetics.111.134668 . PMC 3276617. PMID 22345605 .  
  6. ↑ Aguilera, A; Klein, HL (agosto de 1998). "Control genético de la recombinación intracromosómica en Saccharomyces cerevisiae. I. Aislamiento y caracterización genética de mutaciones de hiperrecombinación". Genetics . 4 (4): 779– 790.
  7. ↑ Cobb, JA (dic. 2005). "La inestabilidad del replisoma, el colapso de la horquilla de replicación y los reordenamientos cromosómicos importantes surgen sinérgicamente de mutaciones en la quinasa Mec1 y la helicasa RecQ" . Genes & Development . 19 (24): 3055–3069 . doi : 10.1101/gad.361805 . PMC 1315408. PMID 16357221 .  
  8. ↑ Cortes-Ledesma, Felipe; Aguilera, Andres (septiembre de 2006). "Las roturas de doble cadena que surgen de la replicación a través de una muesca se reparan mediante el intercambio de cromátidas hermanas dependiente de la cohesina" . EMBO Reports . 7 (9): 919– 926. doi : 10.1038/sj.embor.7400774 . PMC 1559660. PMID 16888651 .  
  9. ↑ Weinert, TA; Hartwell, LH (mayo de 1993). "Detención del ciclo celular de mutantes cdc y especificidad del punto de control RAD9" . Genetics . 134 ( 1): 63–80 . doi : 10.1093/genetics/134.1.63 . PMC 1205445. PMID 8514150 .  
  10. ↑ Durkin, Sandra G.; Glover, Thomas W. (dic. 2007). "Sitios frágiles de los cromosomas". Annual Review of Genetics . 41 (1): 169– 192. doi : 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900 . PMID 17608616 . 
  11. ↑ Grabczyk, E.; Mancuso, M.; Sammarco, MC (agosto de 2007). "Un híbrido persistente de ARN-ADN formado por la transcripción de la repetición del triplete de ataxia de Friedreich en bacterias vivas y por la ARN polimerasa T7 in vitro" . Nucleic Acids Research . 35 (16): 5351– 5359. doi : 10.1093/nar/gkm589 . PMC 2018641. PMID 17693431 .  
  12. ↑ Trautinger, Brigitte W.; Jaktaji, Razieh P.; Rusakova, Ekaterina; Lloyd, Robert G. (julio de 2005). "Moduladores de la ARN polimerasa y actividades de reparación del ADN resuelven conflictos entre la replicación y la transcripción del ADN" . Molecular Cell . 19 (2): 247– 258. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.004 . PMID 16039593 . 
  13. ↑ Schrader, Carol E.; Guikema, Jeroen EJ; Linehan, Erin K.; Selsing, Erik; Stavnezer, Janet (noviembre de 2007). "Las roturas de ADN dependientes de la citidina desaminasa inducidas por activación en la recombinación de cambio de clase ocurren durante la fase G1 del ciclo celular y dependen de la reparación de errores de apareamiento" . Journal of Immunology . 179 (9): 6064– 6071. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.6064 . PMID 17947680 . 
  14. ↑ Subba Rao, K (2007). "Mecanismos de la enfermedad: defectos en la reparación del ADN y enfermedades neurológicas". Nat Clin Pract Neurol . 3 (3): 162– 72. doi : 10.1038/ncpneuro0448 . PMID 17342192. S2CID 12930631 .  
  15. ^ Jeppesen, DK; Bohr, Virginia; Stevnsner, T (2011). "Deficiencia de reparación del ADN en la neurodegeneración" . Prog Neurobiol . 94 (2): 166– 200. doi : 10.1016/j.pneurobio.2011.04.013 . PMC 3123739 . PMID 21550379 .  
  16. ↑ Corcos, D. (2012), "La replicación desequilibrada como principal fuente de inestabilidad genética en las células cancerosas", American Journal of Blood Research , 2 (3): 160– 9, PMC 3484411 , PMID 23119227  
  17. ↑ Storchova, Z.; Pellman, D. (2004), "De la poliploidía a la aneuploidía, inestabilidad genómica y cáncer", Nat Rev Mol Cell Biol , 5 (1): 45– 54, doi : 10.1038/nrm1276 , PMID 14708009 , S2CID 11985415  
  18. 1 2 3 Vogelstein B; Papadopoulos N; Velculescu VE; Zhou S; Diaz LA; Kinzler KW (marzo de 2013). " Paisajes del genoma del cáncer" . Science . 339 (6127): 1546– 58. Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  19. ↑ Nowak, MA; Komarova, NL ; Sengupta, A.; Jallepalli, PV; Shih, IM; Vogelstein, B.; Lengauer, C. (2002), "El papel de la inestabilidad cromosómica en la iniciación tumoral", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 99 (25): 16226–31 , Bibcode : 2002PNAS...9916226N , doi : 10.1073/pnas.202617399 , PMC 138593 , PMID 12446840  
  20. ↑ Kinzler, KW; Vogelstein, B. (abril de 1997), "Genes de susceptibilidad al cáncer. Guardianes y cuidadores", Nature , 386 (6627): 761–3 , doi : 10.1038/386761a0 , PMID 9126728 
  21. ↑ Cahill, DP; Kinzler, KW; Vogelstein, B.; Lengauer, C. (1999), "Inestabilidad genética y selección darwiniana en tumores", Trends Cell Biol. , 9 (12): M57– M60, doi : 10.1016/S0168-9525(99)01874-0 , PMID 10611684 
  22. ↑ Hui, T.; Zhen, G.; HuiZhong, L.; BaoFu, Z.; Gang, W.; Qing, Z.; DongSheng, P.; JunNian, Z. (2015), "Respuesta al daño del ADN: un arma de doble filo en la prevención y la terapia del cáncer", Cancer Letters , 358 (1): 8–16 , doi : 10.1016/j.canlet.2014.12.038 , PMID 25528631 
  23. ↑ Lander ES; Linton LM; Birren B; Nusbaum C; Zody MC; Baldwin J; Devon K; Dewar K; Doyle M; FitzHugh W; et al. (febrero de 2001). "Secuenciación y análisis inicial del genoma humano" (PDF) . Nature . 409 (6822): 860–921 . Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . PMID 11237011 .  
  24. ↑ Roach JC; Glusman G; Smit AF; et al. (abril de 2010). "Análisis de la herencia genética en un cuarteto familiar mediante secuenciación del genoma completo" . Science . 328 ( 5978): 636– 9. Bibcode : 2010Sci...328..636R . doi : 10.1126/science.1186802 . PMC 3037280. PMID 20220176 .   
  25. ↑ Campbell CD; Chong JX; Malig M; et al. (noviembre de 2012). "Estimación de la tasa de mutación humana utilizando autozygocidad en una población fundadora" . Nat . Genet . 44 (11): 1277–81 . doi : 10.1038/ng.2418 . PMC 3483378. PMID 23001126 .   
  26. ↑ Cunningham, FH; Fiebelkorn, S; Johnson, M; Meredith, C (2011). "Una nueva aplicación del enfoque del margen de exposición: segregación de tóxicos del humo del tabaco". Food Chem Toxicol . 49 (11): 2921– 2933. doi : 10.1016/j.fct.2011.07.019 . PMID 21802474 . 
  27. ↑ Cuozzo, C; Porcellini, A; Angrisano, T; Morano, A; Lee, B; Di Pardo, A; Mesina, S; Juliano, R; Fusco, A; Santillo, señor; Müller, MT; Chiariotti, L; Gottesman, YO; Avvedimento, EV (2007). "Daño del ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN" . PLOS Genet . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  (Retractado,  véase doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 , PMID 41144352 , Retraction Watch )  
  28. ↑ O'Hagan, HM; Mohammad, HP; Baylin, SB (2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG de promotor exógeno" . PLOS Genet . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  29. ↑ Gottschalk, AJ; Timinszky, G; Kong, SE; Jin, J; Cai, Y; Swanson, SK; Washburn, MP; Florens, L; Ladurner, AG; Conaway, JW; Conaway, RC (2009). "La poli(ADP-ribosilación) dirige el reclutamiento y la activación de un remodelador de cromatina dependiente de ATP" . Proc Natl Acad Sci USA . 106 (33): 13770– 4. Bibcode : 2009PNAS..10613770G . doi : 10.1073/pnas.0906920106 . PMC 2722505. PMID 19666485 .  
  30. ↑ Yost SE; Smith EN; Schwab RB; Bao L; Jung H; Wang X; Voest E; Pierce JP; Messer K; Parker BA; Harismendy O; Frazer KA (agosto de 2012). "Identificación de mutaciones somáticas de alta confianza en la secuencia del genoma completo de muestras de cáncer de mama fijadas con formalina" . Nucleic Acids Res . 40 (14): e107. doi : 10.1093/nar/gks299 . PMC 3413110. PMID 22492626 .  
  31. ↑ Berger MF; Hodis E; Heffernan TP; Deribe YL; Escuela Secundaria Lawrence; Protopopov A; Ivanova E; Watson IR; Nickerson E; Ghosh P; Zhang H; Zeid R; Ren X; Cibulskis K; Sivachenko AY; Wagle N; Lechón A; Sougnez C; Onofrio R; Ambrogio L; Auclair D; Fennell T; Carter SL; Secador Y; Stojanov P; Cantante MA; Voet D; Jing R; Saksena G; Barretina J; Ramos AH; Pugh TJ; Stransky N; Parkin M; Winckler W; Mahan S; Ardlie K; Baldwin J; Wargo J; SchadendorfD; Meyerson M; Gabriel SB; Golub TR; Wagner SN; Módulo de aterrizaje ES; Getz G; barbilla L; Garraway LA (mayo de 2012). "La secuenciación del genoma del melanoma revela mutaciones frecuentes en PREX2" . Nature . 485 ( 7399): 502–6 . Bibcode : 2012Natur.485..502B . doi : 10.1038/nature11071 . PMC 3367798. PMID 22622578 .  
  32. ↑ Narayanan L; Fritzell JA; Baker SM; Liskay RM; Glazer PM (abril de 1997). "Niveles elevados de mutación en múltiples tejidos de ratones deficientes en el gen de reparación de errores de emparejamiento del ADN Pms2" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (7): 3122– 7. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073/ pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  
  33. ↑ Hegan DC; Narayanan L; Jirik FR; Edelmann W; Liskay RM; Glazer PM (diciembre de 2006). "Diferentes patrones de inestabilidad genética en ratones deficientes en los genes de reparación de errores de emparejamiento Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 y Msh6" . Carcinogenesis . 27 (12): 2402–8 . doi : 10.1093/carcin/ bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  34. ↑ Tutt AN; van Oostrom CT; Ross GM; van Steeg H; Ashworth A (marzo de 2002). "La interrupción de Brca2 aumenta la tasa de mutación espontánea in vivo: sinergia con la radiación ionizante" . EMBO Rep . 3 (3): 255– 60. doi : 10.1093/embo-reports/kvf037 . PMC 1084010. PMID 11850397 .  
  35. ↑ German, J (marzo de 1969). "Síndrome de Bloom. I. Observaciones genéticas y clínicas en los primeros veintisiete pacientes" . Am J Hum Genet . 21 (2): 196–227 . PMC 1706430. PMID 5770175 .  
  36. ↑ Halford S; Rowan A; Sawyer E; Talbot I; Tomlinson I (junio de 2005). "O(6)-metilguanina metiltransferasa en cánceres colorrectales: detección de mutaciones, pérdida de expresión y débil asociación con transiciones G:C>A:T" . Gut . 54 ( 6): 797–802 . doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  37. ↑ Truninger, K; Menigatti, M; Luz, J; Russell, A; Haider, R; Gebbers, JO; Bannwart, F; Yurtsever, H; Neuweiler, J; Riehle, HM; Cattaruzza, MS; Heinimann, K; Schär, P; Jiricny, J; Marra, G (2005). "El análisis inmunohistoquímico revela una alta frecuencia de defectos de PMS2 en el cáncer colorrectal" . Gastroenterology . 128 (5): 1160– 1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 . 
  38. ^ Valeri, N; Gasparini, P; Fabbri, M; Braconi, C; Veronés, A; Lovat, F; Adair, B; Vannini, yo; Fanini, F; Bottoni, A; Costinean, S; Sandhu, SK; Nuevo, GJ; Aliso, H; Gafa, R; Calore, F; Ferracina, M; Lanza, G; Volinia, S; Negrini, M; Mcllhatton, MA; Amadori, D; Fishel, R; Croce, CM (2010). "Modulación de la reparación de desajustes y estabilidad genómica por miR-155" . Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 107 (15): 6982– 6987. Código bibliográfico : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073/ pnas.1002472107 . PMC 2872463. PMID 20351277 .  
  39. ↑ Facista, A; Nguyen, H; Lewis, C; Prasad, AR; Ramsey, L; Zaitlin, B; Nfonsam, V; Krouse, RS; Bernstein, H; Payne, CM; Stern, S; Oatman, N; Banerjee, B; Bernstein, C (2012). "Expresión deficiente de enzimas de reparación del ADN en la progresión temprana al cáncer de colon esporádico" . Genome Integr . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .  
  40. ↑ Zheng, Jie (noviembre de 2013). "Translocaciones cromosómicas oncogénicas y cáncer humano (revisión)" . Oncology Reports . 30 (5): 2011–2019 . doi : 10.3892/or.2013.2677 . PMID 23970180 . 
  41. ↑ Ramiro, Almudena; San Marín, Bernardo Reina; McBride, Kevin; Jankovic, Mila; Barreto, Vasco; Nussenzweig, André; Nussenzweig, Michel C. (2007). Avances en Inmunología . Elsevier. págs. 75 a 107. ISBN  978-0-12-373706-9.