MSH2

La proteína de reparación de errores de apareamiento del ADN Msh2, también conocida como homólogo 2 de MutS o MSH2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen MSH2 , ubicado en el cromosoma 2. MSH2 es un gen supresor de tumores y, más específicamente, un gen de cuidado que codifica una proteína de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR), MSH2, la cual forma un heterodímero con MSH6 para formar el complejo de reparación de errores de apareamiento MutSα humano. También se dimeriza con MSH3 para formar el complejo de reparación de ADN MutSβ. MSH2 participa en diversas formas de reparación del ADN ^, incluyendo la reparación acoplada a la transcripción , ^{[ 5 ]} la recombinación homóloga [ ^{6 ]} y la reparación por escisión de bases . ^{[ 7 ]}

Las mutaciones en el gen MSH2 están asociadas con la inestabilidad de microsatélites y algunos tipos de cáncer, especialmente con el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC). Se han descubierto al menos 114 mutaciones causantes de enfermedad en este gen. ^{[ 8 ]}

El cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), a veces denominado síndrome de Lynch, se hereda de forma autosómica dominante , donde la herencia de una sola copia de un gen de reparación de errores de emparejamiento mutado es suficiente para causar el fenotipo de la enfermedad . Las mutaciones en el gen MSH2 representan el 40% de las alteraciones genéticas asociadas con esta enfermedad y es la causa principal, junto con las mutaciones en MLH1. ^{[ 9 ]} Las mutaciones asociadas con HNPCC están ampliamente distribuidas en todos los dominios de MSH2, y las funciones hipotéticas de estas mutaciones basadas en la estructura cristalina de MutSα incluyen interacciones proteína-proteína , estabilidad , regulación alostérica , interfaz MSH2-MSH6 y unión al ADN . ^{[ 10 ]} Las mutaciones en MSH2 y otros genes de reparación de errores de emparejamiento hacen que el daño del ADN no se repare, lo que resulta en un aumento en la frecuencia de mutaciones. Estas mutaciones se acumulan a lo largo de la vida de una persona que de otro modo no habrían ocurrido si el ADN se hubiera reparado correctamente.

La viabilidad de los genes MMR, incluido MSH2, puede evaluarse mediante la inestabilidad de microsatélites , una prueba de biomarcadores que analiza repeticiones de secuencias cortas, las cuales son muy difíciles de replicar para las células sin un sistema de reparación de errores de apareamiento funcional. Dado que estas secuencias varían en la población, el número real de copias de repeticiones de secuencias cortas no es relevante, sino que el número presente en el paciente sea constante entre los distintos tejidos y a lo largo del tiempo. Este fenómeno se produce porque estas secuencias son propensas a errores por parte del complejo de replicación del ADN, los cuales deben ser corregidos por los genes de reparación de errores de apareamiento. Si estos genes no funcionan correctamente, con el tiempo se producirán duplicaciones o deleciones de estas secuencias, lo que dará lugar a diferentes números de repeticiones en el mismo paciente.

El 71 % de los pacientes con HNPCC presentan inestabilidad de microsatélites. ^{[ 11 ]} Los métodos de detección de la inestabilidad de microsatélites incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los métodos inmunohistoquímicos (IHC), que analizan el ADN mediante PCR y los niveles de proteínas de reparación de errores de emparejamiento. "Actualmente, existen evidencias de que las pruebas universales para MSI, comenzando con pruebas basadas en IHC o PCR, son rentables, sensibles, específicas y generalmente aceptadas." ^{[ 12 ]}

En eucariotas desde levaduras hasta humanos, MSH2 se dimeriza con MSH6 para formar el complejo MutSα, ^{[ 13 ]} que participa en la reparación de errores de apareamiento de bases y bucles cortos de inserción/deleción. ^{[ 14 ]} La heterodimerización de MSH2 estabiliza a MSH6, que no es estable debido a su dominio N-terminal desordenado. Por el contrario, MSH2 no tiene una secuencia de localización nuclear ( NLS ), por lo que se cree que MSH2 y MSH6 se dimerizan en el citoplasma y luego se importan juntos al núcleo . ^{[ 15 ]} En el dímero MutSα, MSH6 interactúa con el ADN para el reconocimiento de errores de apareamiento mientras que MSH2 proporciona la estabilidad que MSH6 requiere. MSH2 puede importarse al núcleo sin dimerizarse con MSH6; en este caso, MSH2 probablemente se dimeriza con MSH3 para formar MutSβ. ^{[ 16 ]} MSH2 tiene dos dominios que interactúan con MSH6 en el heterodímero MutSα, un dominio de interacción con el ADN y un dominio ATPasa. ^{[ 17 ]}

El dímero MutSα explora el ADN de doble cadena en el núcleo, buscando bases mal emparejadas. Cuando el complejo encuentra una, repara la mutación de forma dependiente de ATP . El dominio MSH2 de MutSα prefiere ADP a ATP, mientras que el dominio MSH6 prefiere lo contrario. Los estudios han indicado que MutSα solo explora el ADN cuando el dominio MSH2 contiene ADP, mientras que el dominio MSH6 puede contener tanto ADP como ATP. ^{[ 18 ]} MutSα se asocia entonces con MLH1 para reparar el ADN dañado.

MutSβ se forma cuando MSH2 se compleja con MSH3 en lugar de MSH6. Este dímero repara bucles de inserción/deleción más largos que MutSα. ^{[ 19 ]} Debido a la naturaleza de las mutaciones que repara este complejo, probablemente este sea el estado de MSH2 que causa el fenotipo de inestabilidad de microsatélites. Las grandes inserciones y deleciones de ADN doblan intrínsecamente la doble hélice del ADN. El dímero MSH2/MSH3 puede reconocer esta topología e iniciar la reparación. El mecanismo por el cual reconoce las mutaciones también es diferente, porque separa las dos hebras de ADN, lo que MutSα no hace. ^{[ 20 ]}

Msh2 modula la recombinación homóloga precisa , una vía prominente de reparación de roturas de doble cadena de ADN en los cromosomas de mamíferos . ^{[ 21 ]} La reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga precisa predomina sobre la vía de reparación imprecisa de roturas de doble cadena de "unión de extremos no homólogos" en células somáticas de hámster, ratón y humanos. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que MSH2 interactúa con:

• ATR , ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• BRCA1 , ^{[ 24 ]}
• CHEK2 , ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• EXO1 , ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
• MÁX , ^{[ 30 ]}
• MSH3 , ^{[ 17 ] [ 22 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• MSH6 , ^{[ 17 ] [ 22 ] [ 24 ] [ 31 ] [ 32 ]} y
• p53 . ^{[ 33 ]}

El daño al ADN parece ser la causa subyacente principal del cáncer, ^{[ 34 ]} y las deficiencias en la expresión de los genes de reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño al ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesión propensa a errores y la reparación propensa a errores (véase, por ejemplo, la unión de extremos mediada por microhomología ). El daño elevado al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. ^{[ 37 ] [ 38 ]} Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer .

Las reducciones en la expresión de genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres y suelen ser mucho más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. (Véase Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN ). En un estudio de MSH2 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), no se encontraron mutaciones, mientras que el 29 % de los CPCNP presentaban una reducción epigenética de la expresión de MSH2 . ^{[ 39 ]} En la leucemia linfoblástica aguda (LLA), no se encontraron mutaciones de MSH2 ^{[ 40 ],} mientras que el 43 % de los pacientes con LLA mostraron metilación del promotor de MSH2 y el 86 % de los pacientes con LLA recidivante presentaron metilación del promotor de MSH2. ^{[ 41 ]} Sin embargo, se encontraron mutaciones en otros cuatro genes en pacientes con LLA que desestabilizaban la proteína MSH2, y estos genes estaban defectuosos en el 11 % de los niños con LLA y en el 16 % de los adultos con este cáncer. ^{[ 40 ]}

La metilación de la región promotora del gen MSH2 se correlaciona con la falta de expresión de la proteína MSH2 en el cáncer de esófago, ^{[ 42 ]} en el cáncer de pulmón de células no pequeñas , ^{[ 39 ] [ 43 ]} y en el cáncer colorrectal . ^{[ 44 ]} Estas correlaciones sugieren que la metilación de la región promotora del gen MSH2 reduce la expresión de la proteína MSH2. Dicha metilación del promotor reduciría la reparación del ADN en las cuatro vías en las que participa MSH2: reparación de errores de apareamiento del ADN , reparación acoplada a la transcripción ^{[ 5 ]} recombinación homóloga , ^{[ 6 ] [ 45 ] [ 46 ]} y reparación por escisión de bases . ^{[ 7 ]} Es probable que tales reducciones en la reparación permitan que se acumule un exceso de daño en el ADN y contribuyan a la carcinogénesis .

En la tabla se indican las frecuencias de metilación del promotor MSH2 en varios tipos de cáncer.

• Reparación de errores de emparejamiento#Homólogos de MutS

• Proteína homóloga MutS2 en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.