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estrés de replicación del ADN

Estrés de replicación y sus consecuencias en la mitosis El estrés de replicación del ADN se refiere al estado de una célula cuyo genoma está expuesto a diversos tipos de estrés....

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Estrés de replicación y sus consecuencias en la mitosis

El estrés de replicación del ADN se refiere al estado de una célula cuyo genoma está expuesto a diversos tipos de estrés. Los eventos que contribuyen al estrés de replicación ocurren durante la replicación del ADN y pueden provocar el bloqueo de la horquilla de replicación . [ 1 ]

Hay muchos eventos que contribuyen al estrés de replicación, entre ellos: [ 2 ]

ATM y ATR son proteínas que ayudan a aliviar el estrés de replicación. [ 3 ] Específicamente, son quinasas que se reclutan y activan por el daño al ADN. [ 1 ] [ 2 ] La horquilla de replicación detenida puede colapsar si estas proteínas reguladoras no logran estabilizarla. [ 4 ] Cuando esto ocurre, se inicia el reensamblaje de la horquilla para reparar el extremo dañado del ADN. [ 4 ]

Horquilla de replicación

INO80 estabiliza las horquillas de replicación y contrarresta la localización incorrecta de H2A.Z.

La horquilla de replicación está compuesta por un grupo de proteínas que influyen en la actividad de la replicación del ADN. Para que la horquilla de replicación se detenga, la célula debe tener un número determinado de horquillas detenidas y una longitud de detención específica. La horquilla de replicación se detiene específicamente debido a la detención de la actividad de la helicasa y la polimerasa , que están interconectadas. En esta situación, el complejo de protección de la horquilla (FPC) se activa para ayudar a mantener esta conexión. [ 5 ]

Además de detener y mantener la estructura de la horquilla de replicación, la fosforilación de proteínas también puede crear una cascada de señales para reiniciar la replicación. La proteína Mrc1 , que forma parte del complejo FPC, transmite la señal del punto de control al interactuar con quinasas a lo largo de la cascada. Cuando se produce una pérdida de estas quinasas (debido al estrés replicativo), se genera un exceso de ADN monocatenario, necesario para reiniciar la replicación. [ 6 ]

Eliminación del bloque de replicación

Los entrecruzamientos intercatenarios del ADN (ICL) causan estrés de replicación al bloquear la progresión de la horquilla de replicación. Este bloqueo conduce a la falla de la separación de las hebras de ADN y a una horquilla de replicación detenida. La reparación de los ICL puede lograrse mediante incisiones secuenciales y recombinación homóloga . En células de vertebrados, la replicación de una plantilla de cromatina que contiene ICL desencadena el reclutamiento de más de 90 factores de reparación del ADN y mantenimiento del genoma. [ 7 ] El análisis de las proteínas reclutadas a las horquillas de replicación detenidas reveló un conjunto específico de factores de reparación del ADN involucrados en la respuesta al estrés de replicación. [ 7 ] Entre estas proteínas, se encontró que SLF1 y SLF2 unen físicamente el complejo de proteínas de reparación del ADN SMC5 / 6 a RAD18 . El complejo SMC5/6 se emplea en la recombinación homóloga, y su unión a RAD18 probablemente permite el reclutamiento de SMC5/6 a los productos de ubiquitinación en los sitios de daño del ADN.

Reparación acoplada a la replicación

Los mecanismos que procesan el ADN dañado en coordinación con el replisoma para mantener la progresión de la horquilla de replicación se consideran ejemplos de reparación acoplada a la replicación. Además de la reparación de los enlaces cruzados intercatenarios del ADN , indicada anteriormente, se pueden reclutar múltiples procesos de reparación del ADN que operan en capas superpuestas a los sitios defectuosos dependiendo de la naturaleza y ubicación del daño. Estos procesos de reparación incluyen (1) eliminación de bases mal incorporadas ; (2) eliminación de ribonucleótidos mal incorporados; (3) eliminación de bases dañadas (por ejemplo, bases oxidadas o metiladas) que bloquean la polimerasa de replicación; (4) eliminación de enlaces cruzados ADN-proteína; y (5) eliminación de roturas de doble cadena. [ 8 ] Estas vías de reparación pueden funcionar para proteger las horquillas de replicación detenidas de la degradación y permitir el reinicio de las horquillas rotas, pero cuando son deficientes pueden causar estrés de replicación.

Reparación de roturas de hebra única

Las roturas de cadena simple son una de las formas más comunes de daño endógeno del ADN . [ 9 ] El colapso de la horquilla de replicación en las muescas de la cadena principal genera roturas de doble cadena de un solo extremo resecadas que pueden repararse mediante recombinación homóloga . [ 9 ]

Causalidad

El estrés de replicación se induce por diversos tipos de estrés endógeno y exógeno, que se introducen regularmente en el genoma. [ 10 ] Estos tipos de estrés incluyen, entre otros, daño en el ADN , compactación excesiva de la cromatina (que impide el acceso al replisoma ), sobreexpresión de oncogenes , [ 11 ] o estructuras genómicas difíciles de replicar . [ 1 ] [ 2 ] El estrés de replicación puede provocar inestabilidad genómica , cáncer y envejecimiento . [ 12 ] [ 13 ] Los conflictos descoordinados entre replicación y transcripción, así como la acumulación no programada de bucles R, son factores que contribuyen significativamente. [ 14 ]

Eventos específicos

Los eventos que conducen a la inestabilidad del genoma ocurren en el ciclo celular antes de la mitosis , específicamente en la fase S. La alteración de esta fase puede generar efectos negativos, como la segregación cromosómica inexacta, para la siguiente fase mitótica. [ 10 ] Los dos procesos responsables del daño a la fase S son la activación oncogénica y la inactivación de los supresores tumorales . Se ha demostrado que ambos aceleran la transición de la fase G1 a la fase S, lo que conduce a cantidades inadecuadas de componentes de replicación del ADN. Estas pérdidas pueden contribuir a la respuesta al daño del ADN (DDR) . El estrés de replicación puede ser una característica indicativa de la carcinogénesis, que generalmente carece de sistemas de reparación del ADN. [ 15 ] [ 16 ] Una duración fisiológicamente corta de la fase G1 también es típica de los progenitores de replicación rápida durante el desarrollo embrionario temprano. [ 17 ]

Aplicaciones en cáncer

Fundamentación para aumentar el estrés de replicación con el fin de eliminar las células cancerosas.
Ilustración de diversos enfoques para atacar el estrés de replicación en el tratamiento del cáncer.

El estrés de replicación normal ocurre en niveles bajos a moderados e induce inestabilidad genómica, lo que puede conducir a la tumorigénesis y la progresión del cáncer. [ 18 ] Sin embargo, se ha demostrado que los altos niveles de estrés de replicación matan las células cancerosas.

En un estudio, los investigadores buscaron determinar los efectos de inducir altos niveles de estrés de replicación en células cancerosas. Los resultados mostraron que, con una mayor pérdida de puntos de control, el estrés de replicación aumenta a un nivel superior. Debido a este cambio, la replicación del ADN de las células cancerosas puede ser incompleta o incorrecta al entrar en la fase mitótica, lo que eventualmente puede provocar la muerte celular por catástrofe mitótica . [ 15 ]

Otro estudio examinó cómo el estrés de replicación afectaba la actividad de APOBEC3B. Se ha observado que APOBEC3 ( enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B , polipéptido catalítico similar a 3) muta el genoma canceroso en diversos tipos de cáncer. Los resultados de este estudio muestran que debilitar la señalización oncogénica o intensificar el estrés de replicación del ADN puede alterar el potencial carcinogénico y puede manipularse terapéuticamente. [ 19 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Mazouzi A, Velimezi G, Loizou JI (noviembre de 2014). "Estrés de replicación del ADN: causas, resolución y enfermedad" . Experimental Cell Research . 329 (1): 85– 93. doi : 10.1016/j.yexcr.2014.09.030 . PMID 25281304 . 
  2. 1 2 3 Zeman MK, Cimprich KA (enero de 2014). "Causas y consecuencias del estrés de replicación" . Nature Cell Biology . 16 (1): 2– 9. doi : 10.1038/ncb2897 . PMC 4354890. PMID 24366029 .  
  3. ↑ "Reactome | Activación de ATR en respuesta al estrés de replicación" . www.reactome.org . Consultado el 9 de abril de 2017 .
  4. 1 2 Allen C, Ashley AK, Hromas R, Nickoloff JA (febrero de 2011). "Más bifurcaciones en el camino hacia la recuperación del estrés de replicación" . Journal of Molecular Cell Biology . 3 (1): 4– 12. doi : 10.1093/jmcb/mjq049 . PMC 3030971. PMID 21278446 .  
  5. ↑ "Horquilla de replicación, complejo de protección de la horquilla | Aprende ciencia en Scitable" . www.nature.com . Consultado el 9 de abril de 2017 .
  6. ↑ "Horquilla de replicación de ADN detenida | Aprende ciencia en Scitable" . www.nature.com . Consultado el 9 de abril de 2017 .
  7. 1 2 Räschle M, Smeenk G, Hansen RK, Temu T, Oka Y, Hein MY, et al. (mayo de 2015). "Reparación del ADN. La proteómica revela el ensamblaje dinámico de complejos de reparación durante la elusión de enlaces cruzados del ADN" . Science . 348 (6234) 1253671. doi : 10.1126/science.1253671 . PMC 5331883. PMID 25931565 .   
  8. ↑ Cortez D (junio de 2019). "Reparación del ADN acoplada a la replicación" . Molecular Cell . 74 (5): 866– 876. doi : 10.1016/j.molcel.2019.04.027 . PMC 6557297. PMID 31173722 .  
  9. ^ Pavani R, Tripathi V, Vrtis KB, Zong D, Chari R, Callen E, Pankajam AV, Zhen G, Matos-Rodrigues G, Yang J, Wu S, Reginato G, Wu W, Cejka P, Walter JC, Nussenzweig A (agosto de 2024). "Estructura y reparación de roturas del ADN acopladas a la replicación" . Ciencia . 385 (6710) eado3867. doi : 10.1126/science.ado3867 . PMC 11620331 . PMID 38900911 .  
  10. 1 2 "Estrés de replicación en células de mamíferos y sus consecuencias para la mitosis (descarga en PDF disponible)" . ResearchGate . Consultado el 11 de febrero de 2017 .
  11. ↑ King, David; Li, Xiao Dun; Almeida, Gilberto S.; Kwok, Colin; Gravells, Polly; Harrison, Daniel; Burke, Saoirse; Hallsworth, Albert; Jamin, Yann; George, Sally; Robinson, Simon P.; Lord, Christopher J.; Poon, Evon; Yeomanson, Daniel; Chesler, Louis; Bryant, Helen E. (24 de septiembre de 2019). "La expresión de MYCN induce estrés de replicación y sensibilidad a la inhibición de PARP en neuroblastoma" . Oncotarget . 11 ( 23): 2141– 2159. doi : 10.18632/oncotarget.27329 . PMC 7289530. PMID 32577161 .  
  12. ↑ Burhans WC, Weinberger M (2007). " Estrés de replicación del ADN, inestabilidad del genoma y envejecimiento" . Nucleic Acids Research . 35 (22): 7545– 56. doi : 10.1093/NAR/GKM1059 . PMC 2190710. PMID 18055498 .  
  13. ↑ Fragkos M, Naim V (abril de 2017). "Rescate del estrés de replicación durante la mitosis" . Cell Cycle . 16 (7): 613– 633. doi : 10.1080/15384101.2017.1288322 . PMC 5397263. PMID 28166452 .  
  14. ↑ Brambati A, Colosio A, Zardoni L, Galanti L, Liberi G (2015-04-28). "Replicación y transcripción en curso de colisión: mecanismos de regulación eucariota e implicaciones para la estabilidad del ADN" . Frontiers in Genetics . 6 : 166. doi : 10.3389/fgene.2015.00166 . PMC 4412130. PMID 25972894 .  
  15. 1 2 Zhang J, Dai Q, Park D, Deng X (agosto de 2016). "Dirigiendo el estrés de replicación del ADN para la terapia del cáncer" . Genes . 7 (8): 51. doi : 10.3390/genes7080051 . PMC 4999839. PMID 27548226 .  
  16. ↑ Cescon DW, Haibe-Kains B (septiembre de 2016). "Estrés de replicación del ADN: una fuente de expresión de APOBEC3B en el cáncer de mama" . Genome Biology . 17 (1): 202. doi : 10.1186/s13059-016-1069-y . PMC 5045630. PMID 27716362 .  
  17. ↑ Wei JY, Bulkley BH, Schaeffer AH, Greene HL, Reid PR (julio de 1978). "Síndrome de prolapso de la válvula mitral y taquiarritmias ventriculares recurrentes: una variante maligna refractaria a la terapia farmacológica convencional" . Annals of Internal Medicine . 89 (1): 6–9 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-09-06046.1995 . PMC 6577667. PMID 666188 .  
  18. ↑ Taylor EM, Lindsay HD (enero de 2016). " Estrés de replicación del ADN y cáncer: ¿causa o cura?" (PDF) . Future Oncology . 12 (2): 221– 37. doi : 10.2217/fon.15.292 . PMID 26616915. S2CID 20261656 .  
  19. ↑ Kanu N, Cerone MA, Goh G, Zalmas LP, Bartkova J, Dietzen M, et al. (septiembre de 2016). " El estrés de replicación del ADN media la mutagénesis de la familia APOBEC3 en el cáncer de mama" . Genome Biology . 17 (1): 185. doi : 10.1186/s13059-016-1042-9 . PMC 5025597. PMID 27634334 .