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Anticuerpo

Cada anticuerpo se une a un antígeno específico mediante una interacción altamente específica, análoga a la de una cerradura y una llave. Un anticuerpo ( Ab ), o inmunoglobulina...

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Cada anticuerpo se une a un antígeno específico mediante una interacción altamente específica, análoga a la de una cerradura y una llave.

Un anticuerpo ( Ab ), o inmunoglobulina ( Ig ), es una proteína grande perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas que el sistema inmunitario utiliza para identificar y neutralizar antígenos como los que existen en bacterias y virus , incluidos los que causan enfermedades. Cada anticuerpo reconoce uno o más antígenos específicos , [ 1 ] [ 2 ] y puede reconocer antígenos (un acrónimo de "generador de anticuerpos") de prácticamente cualquier tamaño y composición química. [ 3 ] Cada una de las cadenas ramificadas que componen la "Y" de un anticuerpo contiene un parátopo (el sitio de unión al antígeno) que se une específicamente a un epítopo particular (una parte específica de un antígeno a la que se une el parátopo) en un antígeno, lo que permite que las dos moléculas se unan con precisión. Mediante este mecanismo, los anticuerpos pueden "marcar" eficazmente el antígeno (o un microbio o una célula infectada que porta dicho antígeno) para que las células del sistema inmunitario lo ataquen, o pueden neutralizarlo directamente (por ejemplo, bloqueando una parte de un virus que es esencial para su capacidad de invadir una célula huésped).

Los anticuerpos pueden estar presentes en la superficie de una célula inmunitaria, como en un receptor de células B , o pueden existir libremente al ser secretados al espacio extracelular. El término anticuerpo generalmente se refiere a la forma libre (secretada), mientras que el término inmunoglobulina puede referirse a cualquiera de las dos formas. Dado que, en términos generales, son la misma proteína, los términos suelen considerarse sinónimos. [ 4 ]

Para que el sistema inmunitario pueda reconocer millones de antígenos diferentes, los paratopos de unión al antígeno en cada extremo del anticuerpo presentan una variedad igualmente amplia. El resto de la estructura del anticuerpo es mucho menos variable; en los humanos, los anticuerpos se presentan en cinco clases o isotipos : IgA , IgD , IgE , IgG e IgM . Los anticuerpos IgG e IgA humanos también se dividen en subclases discretas (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; IgA1 e IgA2). La clase se refiere a las funciones desencadenadas por el anticuerpo (también conocidas como funciones efectoras), además de otras características estructurales. Los anticuerpos de diferentes clases también difieren en el lugar donde se liberan en el cuerpo y en qué etapa de la respuesta inmunitaria. Entre especies, si bien las clases y subclases de anticuerpos pueden ser compartidas (al menos en nombre), su función y distribución en el cuerpo pueden ser diferentes, lo que complica el uso de modelos animales para el estudio de los anticuerpos. Por ejemplo, la IgG1 del ratón se parece más a la IgG2 humana que a la IgG1 humana en términos de su función.

El término inmunidad humoral se suele considerar sinónimo de respuesta de anticuerpos, describiendo la función del sistema inmunitario presente en los humores (fluidos) del cuerpo en forma de proteínas solubles, a diferencia de la inmunidad celular , que generalmente describe las respuestas de las células T (especialmente las células T citotóxicas ). En general, los anticuerpos se consideran parte del sistema inmunitario adaptativo , aunque esta clasificación puede resultar compleja. Por ejemplo, la IgM natural [ 5 ] , producida por células B-1 con propiedades más similares a las de las células inmunitarias innatas que a las adaptativas, se refiere a anticuerpos IgM generados independientemente de una respuesta inmunitaria que demuestran polirreactividad, es decir, reconocen múltiples antígenos distintos (no relacionados). Estos pueden colaborar con el sistema del complemento en las fases iniciales de una respuesta inmunitaria para facilitar la eliminación del antígeno causante y el transporte de los inmunocomplejos resultantes a los ganglios linfáticos o al bazo para iniciar la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, en este sentido, las funciones de los anticuerpos se asemejan más a las de la inmunidad innata que a las de la adaptativa. No obstante, en general, los anticuerpos se consideran parte del sistema inmunitario adaptativo porque demuestran una especificidad excepcional (con algunas excepciones), se producen a través de reordenamientos genéticos (en lugar de estar codificados directamente en la línea germinal ) y son una manifestación de la memoria inmunológica .

Fuentes de anticuerpos

Los anticuerpos se originan en células secretoras de anticuerpos, término que engloba a los plasmablastos y las células plasmáticas. Las células B por sí mismas no pueden secretar anticuerpos y solo pueden presentar inmunoglobulinas en su superficie porque no expresan el factor de transcripción crítico BLIMP-1 , que establece el programa transcripcional de la célula secretora de anticuerpos (incluida la alteración del empalme alternativo y la poliadenilación para generar la forma secretada de la cadena pesada de inmunoglobulina en lugar de la unida a la membrana; la secreción de anticuerpos no depende de proteasas). [ 6 ]

En el curso de una respuesta inmune, las células B pueden diferenciarse progresivamente en células secretoras de anticuerpos o en células B de memoria. [ 7 ] Los plasmablastos y las células plasmáticas difieren principalmente en el grado en que secretan anticuerpos, su vida útil, adaptaciones metabólicas y marcadores de superficie. [ 8 ] Los plasmablastos son células de rápida proliferación y corta vida producidas en las fases tempranas de la respuesta inmune (clásicamente descritas como derivadas de reacciones extrafoliculares en lugar de un centro germinal ) que tienen el potencial de diferenciarse aún más en células plasmáticas. [ 9 ] Ocasionalmente, los plasmablastos se describen erróneamente como células plasmáticas de corta vida; formalmente, esto es incorrecto porque las células plasmáticas no se dividen (están diferenciadas terminalmente ) y dependen de nichos de supervivencia que comprenden tipos celulares y citocinas específicos para persistir. [ 10 ] Se suele decir que las células plasmáticas no expresan inmunoglobulina de superficie (mientras que los plasmablastos sí), pero esto depende de la clase de anticuerpo que genera la célula plasmática (las células plasmáticas secretoras de IgG no lo hacen, pero las células plasmáticas secretoras de IgM, IgA e IgE sí). [ 11 ] [ 12 ] Las células plasmáticas secretarán grandes cantidades de anticuerpos independientemente de si el antígeno está presente o no, asegurando que los niveles de anticuerpos contra el antígeno en cuestión no caigan a cero, siempre que la célula plasmática permanezca viva. Sin embargo, la tasa de secreción de anticuerpos puede ser regulada, por ejemplo, por la presencia de moléculas adyuvantes que estimulan la respuesta inmune como los ligandos del receptor tipo Toll . [ 13 ] Las células plasmáticas de larga vida pueden vivir potencialmente durante toda la vida del organismo. [ 14 ] Clásicamente, los nichos de supervivencia que albergan las células plasmáticas de larga vida residen en la médula ósea, [ 15 ] aunque no se puede asumir que cualquier célula plasmática dada en la médula ósea será de larga vida. Sin embargo, otros estudios indican que los nichos de supervivencia pueden establecerse fácilmente dentro de los tejidos mucosos, aunque las clases de anticuerpos implicados muestran una jerarquía diferente a la de los presentes en la médula ósea. [ 16 ] [ 17 ]

Las células B también pueden diferenciarse en células B de memoria, que pueden persistir durante décadas, de forma similar a las células plasmáticas de larga vida. Estas células pueden activarse rápidamente en una respuesta inmunitaria secundaria, experimentando un cambio de clase, maduración de la afinidad y diferenciándose en células secretoras de anticuerpos. [ 1 ]

Estructura

Estructura esquemática de un anticuerpo: dos cadenas pesadas (azul, amarillo) y dos cadenas ligeras (verde, rosa). Uno de los sitios de unión al antígeno está marcado con un círculo.
Modelo de un anticuerpo que muestra las hebras beta.
Modelo de superficie de un anticuerpo a nivel molecular
Representación más precisa de un anticuerpo (estructura 3D en RCSB PDB ). Los glicanos en la región Fc se muestran en negro.

Los anticuerpos son proteínas pesadas (~150  kDa ) de aproximadamente 10 nm de tamaño, [ 18 ] dispuestas en tres regiones globulares que forman aproximadamente una forma de Y. 

En los humanos y la mayoría de los demás mamíferos , una unidad de anticuerpo consta de cuatro cadenas polipeptídicas ; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas unidas por enlaces disulfuro . [ 19 ] Cada cadena es una serie de dominios : secuencias algo similares de aproximadamente 110 aminoácidos cada una. Estos dominios se representan generalmente en esquemas simplificados como rectángulos. Las cadenas ligeras constan de un dominio variable V L y un dominio constante C L , mientras que las cadenas pesadas contienen un dominio variable V H y de tres a cuatro dominios constantes C H 1, C H 2, ... [ 20 ]

Estructuralmente, un anticuerpo también se divide en dos fragmentos de unión al antígeno (Fab), que contienen un dominio V L , V H , C L y C H 1 cada uno, así como el fragmento cristalizable (Fc), que forma el tronco de la forma de Y. [ 21 ] Entre ellos se encuentra una región de bisagra de las cadenas pesadas, cuya flexibilidad permite que los anticuerpos se unan a pares de epítopos a diversas distancias, formen complejos ( dímeros , trímeros, etc.) y se unan más fácilmente a moléculas efectoras. [ 22 ]

En una prueba de electroforesis de proteínas sanguíneas , los anticuerpos migran mayoritariamente a la última fracción, la de las gammaglobulinas . A la inversa, la mayoría de las gammaglobulinas son anticuerpos, razón por la cual ambos términos se usaban históricamente como sinónimos, al igual que los símbolos Ig y γ . Esta terminología variante cayó en desuso debido a la inexactitud de la correspondencia y a la confusión con las cadenas pesadas γ (gamma) que caracterizan la clase de anticuerpos IgG . [ 23 ] [ 24 ]

sitio de unión del antígeno

Los dominios variables también se conocen como la región F V. Es la subregión del Fab que se une a un antígeno. Más específicamente, cada dominio variable contiene tres regiones hipervariables : los aminoácidos que se encuentran allí varían más de un anticuerpo a otro. Cuando la proteína se pliega, estas regiones dan lugar a tres bucles de láminas β , localizados cerca uno del otro en la superficie del anticuerpo. Estos bucles se denominan regiones determinantes de la complementariedad (CDR), ya que su forma complementa la de un antígeno. Tres CDR de cada una de las cadenas pesada y ligera forman juntas un sitio de unión del anticuerpo cuya forma puede variar desde una cavidad a la que se une un antígeno más pequeño, hasta una superficie más grande, o una protuberancia que sobresale en un surco de un antígeno. Sin embargo, por lo general, solo unos pocos residuos contribuyen a la mayor parte de la energía de unión. [ 1 ]

La existencia de dos sitios de unión de anticuerpos idénticos permite que las moléculas de anticuerpos se unan fuertemente a antígenos multivalentes (sitios repetitivos como polisacáridos en las paredes celulares bacterianas u otros sitios a cierta distancia), así como que formen complejos de anticuerpos y complejos antígeno-anticuerpo más grandes . [ 1 ]

Las estructuras de las CDR han sido agrupadas y clasificadas por Chothia et al. [ 25 ] y, más recientemente, por North et al. [ 26 ] y Nikoloudis et al. [ 27 ]. Sin embargo, describir el sitio de unión de un anticuerpo utilizando una sola estructura estática limita la comprensión y caracterización de la función y las propiedades del anticuerpo. Para mejorar la predicción de la estructura del anticuerpo y tener en cuenta los movimientos de la interfaz y el bucle CDR, que están fuertemente correlacionados, los parátopos del anticuerpo deberían describirse como estados que se interconvierten en solución con probabilidades variables. [ 28 ]

En el marco de la teoría de redes inmunitarias , las CDR también se denominan idiotipos. Según esta teoría, el sistema inmunitario adaptativo está regulado por interacciones entre idiotipos. [ 1 ]

Región FC

La región Fc (el tronco de la forma de Y) está compuesta por dominios constantes de las cadenas pesadas. Su función es modular la actividad de las células inmunitarias: es donde se unen las moléculas efectoras, desencadenando diversos efectos después de que la región Fab del anticuerpo se une a un antígeno. [ 1 ] [ 22 ] Las células efectoras (como los macrófagos o las células asesinas naturales ) se unen a través de sus receptores Fc (FcR) a la región Fc de un anticuerpo, mientras que el sistema del complemento se activa mediante la unión del complejo proteico C1q (también a través de la región Fc). La IgG o la IgM pueden unirse a C1q, pero la IgA no, por lo tanto, la IgA no activa la vía clásica del complemento . [ 29 ]

Otra función de la región Fc es distribuir selectivamente diferentes clases de anticuerpos por todo el cuerpo. En particular, el receptor neonatal Fc (FcRn) se une a la región Fc de los anticuerpos IgG para transportarlos a través de la placenta, de la madre al feto. Además, la unión al FcRn confiere a la IgG una vida media excepcionalmente larga en comparación con otras proteínas plasmáticas, de 3 a 4 semanas. La IgG3, en la mayoría de los casos (dependiendo del alotipo ), presenta mutaciones en el sitio de unión al FcRn que disminuyen su afinidad por este, y se cree que estas mutaciones evolucionaron para limitar los efectos altamente inflamatorios de esta subclase. [ 30 ]

Los anticuerpos son glicoproteínas , [ 31 ] es decir, tienen carbohidratos (glicanos) añadidos a residuos de aminoácidos conservados. [ 31 ] [ 32 ] Estos sitios de glicosilación conservados se encuentran en la región Fc e influyen en las interacciones con las moléculas efectoras. [ 31 ] [ 33 ]

Estructura de las proteínas

El extremo N-terminal de cada cadena se sitúa en la punta. Cada dominio de inmunoglobulina tiene una estructura similar, característica de todos los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas : está compuesto por entre 7 (para los dominios constantes) y 9 (para los dominios variables) hebras β , que forman dos láminas β con un motivo de llave griega . Estas láminas crean una forma de "sándwich", el pliegue de la inmunoglobulina , que se mantiene unido por un enlace disulfuro. [ 34 ] [ 35 ]

complejos de anticuerpos

Algunos anticuerpos forman complejos que se unen a múltiples moléculas de antígeno.

Los anticuerpos secretados pueden presentarse como una sola unidad en forma de Y, un monómero . Sin embargo, algunas clases de anticuerpos también forman dímeros con dos unidades de Ig (como la IgA), tetrámeros con cuatro unidades de Ig (como la IgM de los peces teleósteos ) o pentámeros con cinco unidades de Ig (como la IgW del tiburón o la IgM de los mamíferos, que ocasionalmente también forma hexámeros , con seis unidades). [ 36 ] La IgG también puede formar hexámeros, aunque no se requiere la cadena J. [ 37 ] También se han descrito tetrámeros y pentámeros de IgA. [ 38 ]

Los anticuerpos también forman complejos al unirse a antígenos: esto se denomina complejo antígeno-anticuerpo o complejo inmunitario . Los antígenos pequeños pueden entrecruzar dos anticuerpos, lo que también da lugar a la formación de dímeros, trímeros, tetrámeros, etc., de anticuerpos. Los antígenos multivalentes (por ejemplo, células con múltiples epítopos) pueden formar complejos más grandes con los anticuerpos. Un ejemplo extremo es la aglutinación de glóbulos rojos con anticuerpos en la tipificación sanguínea para determinar los grupos sanguíneos : los grandes grumos se vuelven insolubles, lo que produce una precipitación visible . [ 39 ]

receptores de células B

La forma unida a la membrana de un anticuerpo puede llamarse inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg). Es parte del receptor de células B (BCR), que permite a una célula B detectar cuándo hay un antígeno específico presente en el cuerpo y desencadena la activación de la célula B. [ 40 ] El BCR está compuesto por anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie y heterodímeros Ig-α e Ig-β asociados , que son capaces de transducción de señales . [ 41 ] Una célula B humana típica tendrá de 50 000 a 100 000 anticuerpos unidos a su superficie. [ 41 ] Tras la unión del antígeno, se agrupan en grandes parches, que pueden superar 1 micrómetro de diámetro, en balsas lipídicas que aíslan los BCR de la mayoría de los demás receptores de señalización celular . [ 41 ] Estos parches pueden mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular . [ 42 ] En los humanos, la superficie celular está desnuda alrededor de los receptores de células B durante varios cientos de nanómetros, [ 41 ] lo que aísla aún más a los BCR de influencias competitivas.

Clases

Los anticuerpos pueden presentarse en diferentes variedades conocidas como isotipos o clases . En los humanos existen cinco clases de anticuerpos conocidas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que a su vez se subdividen en subclases como IgA1 e IgA2. El prefijo "Ig" significa inmunoglobulina , mientras que el sufijo indica el tipo de cadena pesada que contiene el anticuerpo: los tipos de cadena pesada α (alfa), γ (gamma), δ (delta), ε (épsilon) y μ (mu) dan lugar a IgA, IgG, IgD, IgE e IgM, respectivamente. Las características distintivas de cada clase están determinadas por la parte de la cadena pesada dentro de la región bisagra y la región Fc. [ 1 ]

Las clases difieren en sus propiedades biológicas, ubicaciones funcionales y capacidad para lidiar con diferentes antígenos, como se muestra en la tabla. [ 19 ] Por ejemplo, los anticuerpos IgE son responsables de una respuesta alérgica que consiste en la liberación de histamina de los mastocitos , a menudo un factor contribuyente único al asma (aunque existen otras vías, así como síntomas muy similares, pero que técnicamente no son asma). La región variable de estos anticuerpos se une al antígeno alérgico, por ejemplo, partículas de ácaros del polvo doméstico , mientras que su región Fc (en las cadenas pesadas ε) se une al receptor Fc ε en un mastocito, desencadenando su degranulación : la liberación de moléculas almacenadas en sus gránulos. [ 43 ]

El isotipo de anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y la activación celular. Las células B inmaduras, que nunca han estado expuestas a un antígeno, expresan solo el isotipo IgM en forma unida a la superficie celular. El linfocito B, en esta forma lista para responder, se conoce como " linfocito B virgen ". El linfocito B virgen expresa tanto IgM como IgD en la superficie. La coexpresión de ambos isotipos de inmunoglobulina hace que la célula B esté lista para responder al antígeno. [ 49 ] La activación de la célula B sigue a la interacción de la molécula de anticuerpo unida a la célula con un antígeno, lo que hace que la célula se divida y se diferencie en una célula productora de anticuerpos llamada célula plasmática . Esto requiere citocinas de las células T cooperadoras, a menos que el antígeno entrecruce los receptores de la célula B. [ 50 ] En esta forma activada, la célula B comienza a producir anticuerpos en forma secretada en lugar de en forma unida a la membrana . Las células B activadas que encuentran ciertas moléculas de señalización experimentan un cambio de clase de inmunoglobulina , también conocido como cambio de isotipo, lo que provoca que la producción de anticuerpos cambie de IgM o IgD a los otros isotipos de anticuerpos, IgE, IgA o IgG. [ 51 ] [ 52 ]

Tipos de cadenas ligeras

En los mamíferos existen dos tipos de cadena ligera de inmunoglobulina , denominadas lambda (λ) y kappa (κ). Sin embargo, no se conoce ninguna diferencia funcional entre ellas, y ambas pueden presentarse con cualquiera de los cinco tipos principales de cadenas pesadas. [ 1 ] Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras idénticas: ambas κ o ambas λ. Las proporciones de los tipos κ y λ varían según la especie y pueden utilizarse para detectar la proliferación anormal de clones de células B. Otros tipos de cadenas ligeras, como la cadena iota (ι), se encuentran en otros vertebrados como los tiburones ( Chondrichthyes ) y los peces óseos ( Teleostei ). [ 53 ] [ 54 ]

Aunque no se conoce ninguna relevancia funcional para la elección de una clase diferente de cadena ligera, la proporción de cadenas ligeras puede ser útil para el diagnóstico. Por ejemplo, los humanos normalmente tienen una proporción de 2:1 de cadenas ligeras κ:λ, y una desviación significativa de esta proporción puede indicar la presencia de una gammapatía monoclonal (en la que hay una proliferación de una célula plasmática que puede ser premaligna o maligna).

En animales no mamíferos

En la mayoría de los mamíferos placentarios , la estructura de los anticuerpos es generalmente similar. Los peces con mandíbulas parecen ser los animales más primitivos capaces de producir anticuerpos similares a los de los mamíferos, aunque muchas características de su inmunidad adaptativa aparecieron algo antes. [ 55 ]

Los peces cartilaginosos (como los tiburones) producen anticuerpos de cadena pesada únicamente (es decir, carecen de cadenas ligeras) que, además, presentan pentámeros de cadena más larga (con cinco unidades constantes por molécula). Los camélidos (como los camellos, las llamas y las alpacas) también se caracterizan por producir anticuerpos de cadena pesada únicamente. [ 1 ] [ 55 ]

Interacciones anticuerpo-antígeno

El paratopo del anticuerpo interactúa con el epítopo del antígeno. Un antígeno generalmente contiene diferentes epítopos a lo largo de su superficie dispuestos de forma discontinua, y los epítopos dominantes en un antígeno dado se denominan determinantes. [ 59 ] El anticuerpo y el antígeno interactúan por complementariedad espacial (llave y cerradura). Las fuerzas moleculares involucradas en la interacción Fab-epítopo son débiles y no específicas; por ejemplo, fuerzas electrostáticas , enlaces de hidrógeno , interacciones hidrofóbicas y fuerzas de van der Waals . Esto significa que la unión entre el anticuerpo y el antígeno es reversible, y la afinidad del anticuerpo hacia un antígeno es relativa en lugar de absoluta. La unión relativamente débil también significa que es posible que un anticuerpo reaccione de forma cruzada con diferentes antígenos de diferentes afinidades relativas. [ 60 ]

Función

  1. Los anticuerpos (A) y los patógenos (B) circulan libremente por la sangre.
  2. Los anticuerpos se unen a los patógenos y pueden hacerlo en diferentes formaciones, tales como:
    1. opsonización,
    2. neutralización y
    3. aglutinación.
  3. Un fagocito (C) se acerca al patógeno, y la región Fc (D) del anticuerpo se une a uno de los receptores Fc (E) del fagocito.
  4. La fagocitosis se produce cuando el patógeno es ingerido.

Las principales categorías de acción de los anticuerpos incluyen las siguientes: [ 1 ]

De forma más indirecta, un anticuerpo puede indicar a las células inmunitarias que presenten fragmentos de anticuerpos a las células T , o bien regular negativamente otras células inmunitarias para evitar la autoinmunidad . [ 1 ]

Las células B activadas se diferencian en

  • células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas que secretan anticuerpos solubles o
  • células de memoria que sobreviven en el cuerpo durante años para permitir que el sistema inmunitario recuerde un antígeno y responda más rápidamente ante futuras exposiciones. [ 61 ]

En las etapas prenatal y neonatal de la vida, la presencia de anticuerpos se proporciona mediante inmunidad pasiva de la madre a través de la transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG y anticuerpos de la leche materna (predominantemente IgA secretora en humanos). Existen diferencias significativas entre especies con respecto a la composición de los anticuerpos de la leche materna por isotipo y la capacidad de estos anticuerpos para ser absorbidos por el tracto gastrointestinal del lactante (es decir, los humanos no parecen absorber los anticuerpos de la leche materna y, en cambio, parecen funcionar principalmente como protección contra infecciones gastrointestinales en lugar de otros tipos de infecciones, por ejemplo, respiratorias). También existen importantes diferencias específicas de especie en la estructura de la placenta, lo que complica las interpretaciones de cómo funciona la transferencia placentaria de anticuerpos en humanos. Actualmente, existe controversia en el campo sobre si otros receptores además de FcRn contribuyen a la transferencia placentaria de anticuerpos en humanos y el papel de la glicosilación de anticuerpos en este proceso, ya que los pares de cordón umbilical materno e infantil muestran composiciones idénticas por glicoforma (que varían en su capacidad para unirse a FcγR) [ 62 ] pero otras especies muestran claros sesgos. [ 63 ]

La producción temprana de anticuerpos endógenos varía según el tipo de anticuerpo y suele aparecer durante los primeros años de vida. Dado que los anticuerpos circulan libremente en el torrente sanguíneo, se consideran parte del sistema inmunitario humoral . Los anticuerpos circulantes (distintos de la IgM natural) son producidos por células B clonales que responden específicamente a un solo antígeno (a menos que los anticuerpos reconozcan un epítopo con similitud estructural en muchos antígenos diferentes). Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres maneras: impiden que los patógenos entren o dañen las células al unirse a ellas; estimulan la eliminación de patógenos por macrófagos y otras células al recubrir el patógeno; y desencadenan la destrucción de patógenos al estimular otras respuestas inmunitarias, como la vía del complemento . [ 64 ] Los anticuerpos también desencadenan la degranulación de aminas vasoactivas para contribuir a la inmunidad contra ciertos tipos de antígenos (helmintos, alérgenos). [ 48 ]

La IgM secretada por los mamíferos tiene cinco unidades de Ig. Cada unidad de Ig (etiquetada como 1) tiene dos regiones Fab de unión a epítopos , por lo que la IgM es capaz de unirse a hasta 10 epítopos.

Activación del complemento

Los anticuerpos que se unen a antígenos de superficie (por ejemplo, en bacterias) atraen el primer componente de la cascada del complemento con su región Fc e inician la activación del sistema del complemento "clásico". [ 64 ] Esto da como resultado la muerte de las bacterias de dos maneras. [ 48 ] Primero, la unión del anticuerpo y las moléculas del complemento marcan al microbio para su ingestión por los fagocitos en un proceso llamado opsonización ; estos fagocitos son atraídos por ciertas moléculas del complemento generadas en la cascada del complemento. Segundo, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque de membrana para ayudar a los anticuerpos a matar la bacteria directamente (bacteriólisis). [ 65 ]

Activación de las células efectoras

Para combatir los patógenos que se replican fuera de las células, los anticuerpos se unen a ellos para unirlos, provocando su aglutinación . Dado que un anticuerpo posee al menos dos paratopos, puede unirse a más de un antígeno mediante la unión a epítopos idénticos presentes en la superficie de estos antígenos. Al recubrir el patógeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra este en las células que reconocen su región Fc. [ 48 ]

Las células que reconocen patógenos recubiertos poseen receptores Fc, los cuales, como su nombre indica, interactúan con la región Fc de los anticuerpos IgA, IgG e IgE. La unión de un anticuerpo específico con el receptor Fc de una célula desencadena una función efectora en dicha célula: los fagocitos fagocitan , los mastocitos y los neutrófilos se desgranulan , y las células asesinas naturales liberan citocinas y moléculas citotóxicas , lo que finalmente resulta en la destrucción del microbio invasor. La activación de las células asesinas naturales por anticuerpos inicia un mecanismo citotóxico conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Este proceso podría explicar la eficacia de los anticuerpos monoclonales utilizados en terapias biológicas contra el cáncer . Los receptores Fc son isotípicos, lo que confiere mayor flexibilidad al sistema inmunitario, activando únicamente los mecanismos inmunitarios apropiados para cada patógeno. [ 1 ]

anticuerpos naturales

Los humanos y los primates superiores también producen "anticuerpos naturales" que están presentes en el suero antes de la infección viral. Los anticuerpos naturales se han definido como anticuerpos que se producen sin ninguna infección previa, vacunación , exposición a otros antígenos extraños o inmunización pasiva . Estos anticuerpos pueden activar la vía clásica del complemento, lo que conduce a la lisis de partículas virales envueltas mucho antes de que se active la respuesta inmune adaptativa. Los anticuerpos son producidos exclusivamente por células B en respuesta a antígenos donde, inicialmente, los anticuerpos se forman como receptores unidos a la membrana, pero tras la activación por antígenos y células T auxiliares, las células B se diferencian para producir anticuerpos solubles. [ 45 ] Muchos anticuerpos naturales están dirigidos contra el disacárido galactosa α(1,3)-galactosa (α-Gal), que se encuentra como azúcar terminal en proteínas de la superficie celular glicosiladas y se genera en respuesta a la producción de este azúcar por bacterias contenidas en el intestino humano. [ 66 ] Estos anticuerpos se someten a controles de calidad en el retículo endoplasmático (RE), que contiene proteínas que ayudan al correcto plegamiento y ensamblaje. [ 45 ] Se cree que el rechazo de órganos xenotrasplantados es, en parte, el resultado de que los anticuerpos naturales que circulan en el suero del receptor se unan a los antígenos α-Gal expresados ​​en el tejido del donante. [ 67 ]

Función en la protección inducida por la vacuna

Los anticuerpos son fundamentales para la protección inmunitaria que generan la mayoría de las vacunas (aunque otros componentes del sistema inmunitario ciertamente participan y, para algunas enfermedades, son considerablemente más importantes que los anticuerpos en la generación de una respuesta inmunitaria, como en el caso del herpes zóster ). [ 68 ] La protección duradera contra las infecciones (es decir, la capacidad del microbio para entrar en el cuerpo y comenzar a replicarse, aunque no necesariamente para causar la enfermedad) depende de la producción sostenida de grandes cantidades de anticuerpos, lo que significa que las vacunas eficaces idealmente generan niveles altos y persistentes de anticuerpos, lo que depende de células plasmáticas de larga vida. Al mismo tiempo, muchos microbios de importancia médica tienen la capacidad de mutar para escapar de los anticuerpos generados por infecciones previas, y las células plasmáticas de larga vida no pueden experimentar maduración de afinidad ni cambio de clase . Esto se compensa mediante las células B de memoria: las variantes novedosas de un microbio que aún conservan características estructurales de antígenos encontrados previamente pueden generar respuestas de células B de memoria que se adaptan a esos cambios. [ 7 ] Se ha sugerido que las células plasmáticas de larga vida secretan receptores de células B con mayor afinidad que los de la superficie de las células B de memoria, pero los hallazgos no son del todo consistentes en este punto. [ 69 ]

Diversidad de inmunoglobulinas

Prácticamente todos los microbios pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. El reconocimiento y la erradicación exitosos de muchos tipos diferentes de microbios requieren diversidad entre los anticuerpos; su composición de aminoácidos varía, lo que les permite interactuar con muchos antígenos diferentes. [ 70 ] Se ha estimado que los humanos generan alrededor de 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno capaz de unirse a un epítopo distinto de un antígeno. [ 71 ] Aunque se genera un enorme repertorio de anticuerpos diferentes en un solo individuo, el número de genes disponibles para producir estas proteínas está limitado por el tamaño del genoma humano. Han evolucionado varios mecanismos genéticos complejos que permiten a las células B de los vertebrados generar un conjunto diverso de anticuerpos a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos. [ 72 ]

Variabilidad del dominio

Las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada se muestran en rojo ( PDB : 1IGT ).

La región cromosómica que codifica un anticuerpo es extensa y contiene varios loci genéticos distintos para cada dominio del anticuerpo. La región cromosómica que contiene los genes de la cadena pesada ( IGH@ ) se encuentra en el cromosoma 14 , y los loci que contienen los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa ( IGL@ e IGK@ ) se encuentran en los cromosomas 22 y 2 en humanos. Uno de estos dominios se denomina dominio variable, presente en cada cadena pesada y ligera de cada anticuerpo, pero que puede diferir en los distintos anticuerpos generados por diferentes células B. Las diferencias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDR están respaldadas dentro de los dominios variables por regiones de marco conservadas. El locus de la cadena pesada contiene aproximadamente 65 genes de dominio variable diferentes, todos ellos con CDR distintas. La combinación de estos genes con una serie de genes para otros dominios del anticuerpo genera una gran variedad de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. Esta combinación se denomina recombinación V(D)J y se analiza más adelante. [ 73 ]

Recombinación V(D)J

Descripción general simplificada de la recombinación V(D)J de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas

La recombinación somática de inmunoglobulinas, también conocida como recombinación V(D)J , implica la generación de una región variable de inmunoglobulina única. La región variable de cada cadena pesada o ligera de inmunoglobulina está codificada en varias piezas, conocidas como segmentos genéticos (subgenes). Estos segmentos se denominan segmentos variables (V), de diversidad (D) y de unión (J). [ 72 ] Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas de Ig , pero solo los segmentos V y J se encuentran en las cadenas ligeras de Ig . Existen múltiples copias de los segmentos genéticos V, D y J, y están dispuestas en tándem en los genomas de los mamíferos . En la médula ósea, cada célula B en desarrollo ensamblará una región variable de inmunoglobulina seleccionando y combinando aleatoriamente un segmento genético V, uno D y uno J (o un segmento V y uno J en la cadena ligera). Como existen múltiples copias de cada tipo de segmento genético, y se pueden usar diferentes combinaciones de segmentos genéticos para generar cada región variable de inmunoglobulina, este proceso genera una gran cantidad de anticuerpos, cada uno con diferentes paratopos y, por lo tanto, diferentes especificidades antigénicas. [ 74 ] El reordenamiento de varios subgenes (es decir, la familia V2) para la inmunoglobulina de cadena ligera lambda está acoplado con la activación del microARN miR-650, que influye aún más en la biología de las células B.

Las proteínas RAG desempeñan un papel importante en la recombinación V(D)J al cortar el ADN en una región específica. [ 74 ] Sin la presencia de estas proteínas, la recombinación V(D)J no ocurriría. [ 74 ]

Después de que una célula B produce un gen de inmunoglobulina funcional durante la recombinación V(D)J, no puede expresar ninguna otra región variable (un proceso conocido como exclusión alélica ), por lo que cada célula B puede producir anticuerpos que contienen solo un tipo de cadena variable. [ 1 ] [ 75 ]

Hipermutación somática y maduración de la afinidad

Tras la activación con antígeno, las células B comienzan a proliferar rápidamente. En estas células de rápida división, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras experimentan una alta tasa de mutación puntual , mediante un proceso denominado hipermutación somática (SHM). La SHM produce aproximadamente un cambio de nucleótido por gen variable, por división celular. [ 76 ] Como consecuencia, las células B hijas adquirirán ligeras diferencias de aminoácidos en los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos. [ 76 ]

Esto sirve para aumentar la diversidad del conjunto de anticuerpos e impacta la afinidad de unión del anticuerpo al antígeno . [ 77 ] Algunas mutaciones puntuales darán como resultado la producción de anticuerpos que tienen una interacción más débil (baja afinidad) con su antígeno que el anticuerpo original, y algunas mutaciones generarán anticuerpos con una interacción más fuerte (alta afinidad). [ 78 ] Las células B que expresan anticuerpos de alta afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal de supervivencia durante las interacciones con otras células, mientras que aquellas con anticuerpos de baja afinidad no la recibirán y morirán por apoptosis . [ 78 ] Por lo tanto, las células B que expresan anticuerpos con una mayor afinidad por el antígeno competirán con éxito con aquellas con afinidades más débiles por la función y la supervivencia, lo que permite que la afinidad promedio de los anticuerpos aumente con el tiempo. El proceso de generación de anticuerpos con afinidades de unión aumentadas se llama maduración de la afinidad . La maduración de la afinidad ocurre en las células B maduras después de la recombinación V(D)J y depende de la ayuda de las células T auxiliares . [ 79 ]

Cambio de clase

Mecanismo de recombinación de cambio de clase que permite el cambio de isotipo en células B activadas.

El cambio de isotipo o de clase es un proceso biológico que ocurre después de la activación de la célula B, que permite a la célula producir diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE o IgG). [ 74 ] Las diferentes clases de anticuerpos, y por lo tanto las funciones efectoras, están definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de inmunoglobulina. Inicialmente, las células B vírgenes expresan solo IgM e IgD en la superficie celular con regiones de unión al antígeno idénticas. Cada isotipo está adaptado para una función distinta; por lo tanto, después de la activación, podría ser necesario un anticuerpo con una función efectora IgG, IgA o IgE para eliminar eficazmente un antígeno. El cambio de clase permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante el cambio de clase; las regiones variables, y por lo tanto la especificidad del antígeno, permanecen sin cambios. Así, la progenie de una sola célula B puede producir anticuerpos, todos específicos para el mismo antígeno, pero con la capacidad de producir la función efectora apropiada para cada desafío antigénico. El cambio de clase es desencadenado por citocinas; El isotipo generado depende de las citocinas presentes en el entorno de la célula B. [ 80 ]

El cambio de clase ocurre en el locus del gen de la cadena pesada mediante un mecanismo llamado recombinación de cambio de clase (CSR). Este mecanismo se basa en motivos de nucleótidos conservados , llamados regiones de cambio (S) , que se encuentran en el ADN corriente arriba de cada gen de la región constante (excepto en la cadena δ). La cadena de ADN se rompe por la actividad de una serie de enzimas en dos regiones S seleccionadas. [ 81 ] [ 82 ] El exón del dominio variable se vuelve a unir mediante un proceso llamado unión de extremos no homólogos (NHEJ) a la región constante deseada (γ, α o ε). Este proceso da como resultado un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente. [ 83 ]

Designaciones de especificidad

Un anticuerpo puede denominarse monoespecífico si tiene especificidad para un solo antígeno o epítopo, [ 84 ] o biespecífico si tiene afinidad por dos antígenos diferentes o dos epítopos diferentes en el mismo antígeno. [ 85 ] Un grupo de anticuerpos puede denominarse polivalente (o inespecífico ) si tiene afinidad por varios antígenos [ 86 ] o microorganismos. [ 86 ] La inmunoglobulina intravenosa , salvo que se indique lo contrario, consiste en una variedad de IgG diferentes (IgG policlonal). En cambio, los anticuerpos monoclonales son anticuerpos idénticos producidos por una sola célula B. [ 87 ]

Anticuerpos asimétricos

Los anticuerpos heterodiméricos, que también son anticuerpos asimétricos, permiten una mayor flexibilidad y nuevos formatos para la unión de diversos fármacos a los brazos del anticuerpo. Uno de los formatos generales para un anticuerpo heterodimérico es el formato "protuberancias en huecos". Este formato es específico de la cadena pesada de la región constante de los anticuerpos. La parte de las "protuberancias" se diseña reemplazando un aminoácido pequeño por uno más grande. Encaja en el "hueco", que se diseña reemplazando un aminoácido grande por uno más pequeño. Lo que conecta las "protuberancias" con los "huecos" son los enlaces disulfuro entre cada cadena. La forma de "protuberancias en huecos" facilita la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los fragmentos variables de cadena simple ( scFv ) se conectan al dominio variable de la cadena pesada y ligera mediante un péptido conector corto. El conector es rico en glicina, lo que le confiere mayor flexibilidad, y en serina/treonina, lo que le confiere especificidad. Dos fragmentos scFv diferentes pueden conectarse entre sí, a través de una región bisagra, al dominio constante de la cadena pesada o al dominio constante de la cadena ligera. [ 88 ] Esto confiere al anticuerpo biespecificidad, permitiendo la unión a dos antígenos diferentes. [ 89 ] El formato de "protuberancias en huecos" mejora la formación de heterodímeros, pero no suprime la formación de homodímeros. [ 88 ]

Para mejorar aún más la función de los anticuerpos heterodiméricos, muchos científicos están recurriendo a construcciones artificiales. Los anticuerpos artificiales son motivos proteicos muy diversos que utilizan la estrategia funcional de la molécula de anticuerpo, pero no están limitados por las restricciones estructurales de bucle y armazón del anticuerpo natural. [ 90 ] Controlar el diseño combinatorio de la secuencia y el espacio tridimensional resultante podría mejorar el diseño natural y permitir la unión de diferentes combinaciones de fármacos a los brazos. [ 91 ]

Los anticuerpos heterodiméricos presentan una mayor variedad de formas que pueden adoptar, y los fármacos unidos a sus brazos no tienen por qué ser los mismos en cada uno, lo que permite el uso de diferentes combinaciones de fármacos en el tratamiento del cáncer. Las compañías farmacéuticas pueden producir anticuerpos biespecíficos e incluso multiespecíficos de alta funcionalidad. Su grado de funcionalidad es impresionante, dado que tal cambio de forma respecto a la forma natural debería conllevar una disminución de la funcionalidad. [ 92 ]

Transposición de ADN intercromosómico

La diversificación de anticuerpos suele ocurrir mediante hipermutación somática, cambio de clase y maduración de la afinidad dirigida a los loci del gen BCR, pero en ocasiones se han documentado formas de diversificación menos convencionales. [ 93 ] Por ejemplo, en el caso de la malaria causada por Plasmodium falciparum , algunos anticuerpos de personas infectadas mostraron una inserción del cromosoma 19 que contenía un segmento de 98 aminoácidos del receptor 1 similar a la inmunoglobulina asociada a leucocitos, LAIR1 , en la articulación del codo. Esto representa una forma de transposición intercromosómica. LAIR1 normalmente se une al colágeno, pero puede reconocer miembros de la familia de polipéptidos repetitivos intercalados (RIFIN) que se expresan en gran medida en la superficie de los glóbulos rojos infectados por P. falciparum . De hecho, estos anticuerpos experimentaron una maduración de la afinidad que aumentó la afinidad por RIFIN pero eliminó la afinidad por el colágeno. Estos anticuerpos que contienen LAIR1 se han encontrado en el 5-10% de los donantes de Tanzania y Malí, aunque no en los donantes europeos. [ 94 ] Sin embargo, los donantes europeos también mostraron segmentos de 100-1000 nucleótidos dentro de las articulaciones del codo. Este fenómeno en particular podría ser específico de la malaria, ya que se sabe que la infección induce inestabilidad genómica. [ 95 ]

Historia

El primer uso del término "anticuerpo" se produjo en un texto de Paul Ehrlich . El término Antikörper (la palabra alemana para anticuerpo ) aparece en la conclusión de su artículo "Estudios experimentales sobre la inmunidad", publicado en octubre de 1891, que afirma que, "si dos sustancias dan lugar a dos Antikörper diferentes , entonces ellos mismos deben ser diferentes". [ 96 ] Sin embargo, el término no fue aceptado inmediatamente y se propusieron varios otros términos para anticuerpo; estos incluían Immunkörper , Amboceptor , Zwischenkörper , sustancia sensibilisatrice , cópula , Desmon , filocytase , fixateur e Immunisin . [ 96 ] La palabra anticuerpo tiene una analogía formal con la palabra antitoxina y un concepto similar a Immunkörper ( cuerpo inmune en inglés). [ 96 ] Como tal, la construcción original de la palabra contiene una falla lógica; La antitoxina es algo dirigido contra una toxina, mientras que el anticuerpo es un cuerpo dirigido contra algo. [ 96 ]

Ángel del Oeste (2008) de Julian Voss-Andreae es una escultura basada en la estructura del anticuerpo publicada por E. Padlan. [ 97 ] Creada para el campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps , [ 98 ] el anticuerpo está colocado en un anillo que hace referencia al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci, resaltando así la similitud entre el anticuerpo y el cuerpo humano. [ 99 ]

El estudio de los anticuerpos comenzó en 1890 cuando Emil von Behring y Kitasato Shibasaburō describieron la actividad de los anticuerpos contra las toxinas de la difteria y el tétanos . Von Behring y Kitasato propusieron la teoría de la inmunidad humoral , sugiriendo que un mediador en el suero podría reaccionar con un antígeno extraño. [ 100 ] [ 101 ] Su idea impulsó a Paul Ehrlich a proponer la teoría de la cadena lateral para la interacción anticuerpo-antígeno en 1897, cuando hipotetizó que los receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las células podrían unirse específicamente a las toxinas —en una interacción de "llave y cerradura" — y que esta reacción de unión es el desencadenante de la producción de anticuerpos. [ 102 ] Otros investigadores creían que los anticuerpos existían libremente en la sangre y, en 1904, Almroth Wright sugirió que los anticuerpos solubles recubrían las bacterias para marcarlas para la fagocitosis y la muerte; un proceso que denominó opsonización . [ 103 ]  

Michael Heidelberger

En la década de 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery observaron que los antígenos podían ser precipitados por anticuerpos y demostraron que los anticuerpos están compuestos de proteínas. [ 104 ] Las propiedades bioquímicas de las interacciones de unión antígeno-anticuerpo fueron examinadas con mayor detalle a finales de la década de 1930 por John Marrack . [ 105 ] El siguiente gran avance se produjo en la década de 1940, cuando Linus Pauling confirmó la teoría de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich al demostrar que las interacciones entre anticuerpos y antígenos dependen más de su forma que de su composición química. [ 106 ] En 1948, Astrid Fagraeus descubrió que las células B , en forma de células plasmáticas , eran responsables de generar anticuerpos. [ 107 ]

El trabajo posterior se centró en caracterizar las estructuras de las proteínas de los anticuerpos. Un avance importante en estos estudios estructurales fue el descubrimiento a principios de la década de 1960 por Gerald Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera del anticuerpo , [ 108 ] y su constatación de que esta proteína es la misma que la proteína de Bence-Jones descrita en 1845 por Henry Bence Jones . [ 109 ] Edelman pasó a descubrir que los anticuerpos están compuestos por cadenas pesadas y ligeras unidas por enlaces disulfuro . Casi al mismo tiempo, Rodney Porter caracterizó las regiones de unión al anticuerpo (Fab) y de la cola del anticuerpo (Fc) de la IgG . [ 110 ] Juntos, estos científicos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminoácidos de la IgG, una hazaña por la que fueron galardonados conjuntamente con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1972. [ 110 ] El fragmento Fv fue preparado y caracterizado por David Givol. [ 111 ] Si bien la mayoría de estos primeros estudios se centraron en IgM e IgG, en la década de 1960 se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina: Thomas Tomasi descubrió el anticuerpo secretor ( IgA ); [ 112 ] David S. Rowe y John L. Fahey descubrieron IgD; [ 113 ] y Kimishige Ishizaka y Teruko Ishizaka descubrieron IgE y demostraron que era una clase de anticuerpos involucrados en reacciones alérgicas . [ 114 ] En una serie de experimentos trascendentales que comenzaron en 1976, Susumu Tonegawa demostró que el material genético puede reorganizarse para formar la vasta gama de anticuerpos disponibles. [ 115 ]

Aplicaciones médicas

diagnóstico de la enfermedad

Detección de anticuerpos

La detección de anticuerpos específicos es una forma muy común de diagnóstico médico , y aplicaciones como la serología dependen de estos métodos. [ 116 ] Por ejemplo, en los ensayos bioquímicos para el diagnóstico de enfermedades, [ 117 ] se estima un título de anticuerpos dirigidos contra el virus de Epstein-Barr o la enfermedad de Lyme a partir de la sangre. Si esos anticuerpos no están presentes, o bien la persona no está infectada o la infección ocurrió hace mucho tiempo, y las células B que generan estos anticuerpos específicos han desaparecido de forma natural. [ 118 ]

En inmunología clínica , los niveles de las distintas clases de inmunoglobulinas se miden mediante nefelometría (o turbidimetría ) para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente. [ 119 ] Las elevaciones en diferentes clases de inmunoglobulinas a veces son útiles para determinar la causa del daño hepático en pacientes cuyo diagnóstico no está claro. [ 4 ] Por ejemplo, los niveles de IgM suelen estar elevados en pacientes con cirrosis biliar primaria , mientras que una elevación aislada de IgA puede sugerir una enfermedad hepática alcohólica . [ 120 ]

Los trastornos autoinmunes a menudo se deben a anticuerpos que se unen a los epítopos del propio cuerpo ; muchos se pueden detectar mediante análisis de sangre . Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de la superficie de los glóbulos rojos en la anemia hemolítica inmunomediada se detectan con la prueba de Coombs . [ 121 ] La prueba de Coombs también se utiliza para la detección de anticuerpos en la preparación de transfusiones de sangre y en mujeres embarazadas . [ 121 ]

Detección de antígeno

En la práctica, se utilizan varios métodos inmunodiagnósticos basados ​​en la detección de complejos antígeno-anticuerpo para diagnosticar enfermedades infecciosas, por ejemplo, ELISA , inmunofluorescencia , Western blot , inmunodifusión , inmunoelectroforesis e inmunoensayo magnético . [ 122 ] Las pruebas de embarazo caseras de venta libre se basan en anticuerpos dirigidos contra la gonadotropina coriónica humana (hCG). [ 123 ]

La nueva química del dioxaborolano permite el marcaje de anticuerpos con fluoruro radiactivo ( 18F ), lo que posibilita la obtención de imágenes de cáncer mediante tomografía por emisión de positrones (PET) . [ 124 ]

Terapia de enfermedades

La terapia dirigida con anticuerpos monoclonales se emplea para tratar enfermedades como la artritis reumatoide , [ 125 ] la esclerosis múltiple , [ 126 ] la psoriasis , [ 127 ] y muchas formas de cáncer, incluyendo el linfoma no Hodgkin , [ 128 ] el cáncer colorrectal , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de mama . [ 129 ]

Algunas inmunodeficiencias, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia , provocan una falta parcial o total de anticuerpos. [ 130 ] Estas enfermedades suelen tratarse induciendo una forma de inmunidad a corto plazo denominada inmunidad pasiva . La inmunidad pasiva se logra mediante la transferencia de anticuerpos prefabricados en forma de suero humano o animal , inmunoglobulina combinada o anticuerpos monoclonales , al individuo afectado. [ 131 ]

Terapia prenatal

El factor Rh , también conocido como antígeno Rh D, es un antígeno presente en los glóbulos rojos ; las personas Rh positivas (Rh+) poseen este antígeno en sus glóbulos rojos, mientras que las personas Rh negativas (Rh–) carecen de él. Durante un parto normal , un traumatismo durante el parto o complicaciones durante el embarazo, la sangre del feto puede entrar en el organismo de la madre. En el caso de una madre y un niño Rh incompatibles, la consiguiente mezcla de sangre puede sensibilizar a la madre Rh- al antígeno Rh presente en los glóbulos rojos del niño Rh+, lo que aumenta el riesgo de enfermedad hemolítica del recién nacido durante el resto del embarazo y en cualquier embarazo posterior . [ 132 ]

Los anticuerpos de inmunoglobulina Rho(D) son específicos para el antígeno RhD humano. [ 133 ] Los anticuerpos anti-RhD se administran como parte de un régimen de tratamiento prenatal para prevenir la sensibilización que puede ocurrir cuando una madre Rh negativa tiene un feto Rh positivo. El tratamiento de una madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente después del traumatismo y el parto destruye el antígeno Rh del feto en el sistema materno. Esto ocurre antes de que el antígeno pueda estimular a las células B maternas para que "recuerden" el antígeno Rh mediante la generación de células B de memoria. Por lo tanto, su sistema inmunitario humoral no producirá anticuerpos anti-Rh y no atacará los antígenos Rh de los bebés actuales o posteriores. El tratamiento con inmunoglobulina Rho(D) previene la sensibilización que puede conducir a la enfermedad Rh , pero no previene ni trata la enfermedad subyacente en sí. [ 133 ]

Aplicaciones de investigación

Imagen de inmunofluorescencia del citoesqueleto eucariota . Los microtúbulos, mostrados en verde, están marcados con un anticuerpo conjugado a una molécula fluorescente verde, FITC .

Los anticuerpos específicos se producen inyectando un antígeno en un mamífero , como un ratón , rata , conejo , cabra , oveja , caballo o humano, para obtener grandes cantidades de anticuerpos. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales —múltiples anticuerpos que se unen al mismo antígeno— en el suero , que ahora se denomina antisuero . (Para productos médicos, el caballo y el humano son los más utilizados: el primero por su gran volumen sanguíneo y altos títulos de anticuerpos, el segundo por una mayor compatibilidad con otros humanos). También se inyectan antígenos en pollos para generar anticuerpos policlonales en la yema del huevo . [ 134 ] Para obtener anticuerpos específicos para un solo epítopo de un antígeno, se aíslan linfocitos secretores de anticuerpos del animal y se inmortalizan fusionándolos con una línea celular cancerosa. Las células fusionadas se denominan hibridomas y crecerán y secretarán anticuerpos continuamente en cultivo. Las células de hibridoma individuales se aíslan mediante clonación por dilución para generar clones celulares que producen el mismo anticuerpo; estos anticuerpos se denominan anticuerpos monoclonales . [ 135 ] Los anticuerpos policlonales y monoclonales a menudo se purifican utilizando proteína A/G o cromatografía de afinidad de antígeno . [ 136 ]

En investigación, los anticuerpos purificados se utilizan en muchas aplicaciones. Los anticuerpos para aplicaciones de investigación se pueden encontrar directamente de proveedores de anticuerpos o mediante el uso de un motor de búsqueda especializado. Los anticuerpos de investigación se utilizan más comúnmente para identificar y localizar proteínas intracelulares y extracelulares . Los anticuerpos se utilizan en citometría de flujo para diferenciar tipos de células por las proteínas que expresan; diferentes tipos de células expresan diferentes combinaciones de moléculas de clúster de diferenciación en su superficie y producen diferentes proteínas intracelulares y secretables. [ 137 ] También se utilizan en inmunoprecipitación para separar proteínas y todo lo que se une a ellas (co-inmunoprecipitación) de otras moléculas en un lisado celular , [ 138 ] en análisis de Western blot para identificar proteínas separadas por electroforesis , [ 139 ] y en inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para examinar la expresión de proteínas en secciones de tejido o para localizar proteínas dentro de las células con la ayuda de un microscopio . [ 137 ] [ 140 ] Las proteínas también se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando técnicas ELISA y ELISpot . [ 141 ] [ 142 ]

Los anticuerpos utilizados en la investigación son algunos de los reactivos más potentes, pero también los más problemáticos, con una enorme cantidad de factores que deben controlarse en cualquier experimento, incluyendo la reactividad cruzada, o el reconocimiento de múltiples epítopos por parte del anticuerpo y la afinidad, que puede variar ampliamente dependiendo de las condiciones experimentales como el pH, el disolvente, el estado del tejido, etc. Se han realizado múltiples intentos para mejorar tanto la forma en que los investigadores validan los anticuerpos [ 143 ] [ 144 ] como la forma en que informan sobre ellos. Los investigadores que utilizan anticuerpos en su trabajo deben registrarlos correctamente para permitir que su investigación sea reproducible (y por lo tanto, probada y calificada por otros investigadores). Menos de la mitad de los anticuerpos de investigación referenciados en artículos académicos pueden identificarse fácilmente. [ 145 ] Los artículos publicados en F1000 en 2014 y 2015 proporcionan a los investigadores una guía para informar sobre el uso de anticuerpos de investigación. [ 146 ] [ 147 ] El artículo RRID se publica conjuntamente en 4 revistas que implementaron el estándar RRIDs para la citación de recursos de investigación, que extrae datos de antibodyregistry.org como fuente de identificadores de anticuerpos [ 148 ] (véase también el grupo en Force11 [ 149 ] ).

Las regiones de anticuerpos pueden utilizarse para impulsar la investigación biomédica actuando como guía para que los fármacos alcancen su objetivo. Los anticuerpos y las estructuras basadas en Fc proporcionan una unión altamente específica a los receptores de la superficie celular y se utilizan como elementos de direccionamiento en conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), anticuerpos biespecíficos y fármacos de fusión Fc para el cáncer y otras enfermedades. [ 150 ]

Reglamentos

Producción y pruebas

Existen varias formas de obtener anticuerpos, incluyendo técnicas in vivo como la inmunización animal y diversos enfoques in vitro , como el método de visualización de fagos. [ 1 ] Tradicionalmente, la mayoría de los anticuerpos se producen a partir de líneas celulares de hibridoma mediante la inmortalización de células productoras de anticuerpos por fusión inducida químicamente con células de mieloma . En algunos casos, fusiones adicionales con otras líneas han creado " triomas " y " cuadromas ". El proceso de fabricación debe describirse y validarse adecuadamente. [ 151 ] Los estudios de validación deben incluir como mínimo: [ 152 ]

  • La demostración de que el proceso es capaz de producir con buena calidad (el proceso debe ser validado).
  • La eficiencia de la purificación de anticuerpos ( deben eliminarse todas las impurezas y virus ).
  • Caracterización de anticuerpos purificados ( caracterización fisicoquímica , propiedades inmunológicas , actividades biológicas , contaminantes)
  • Determinación de los estudios de eliminación del virus

Antes de los ensayos clínicos

  • Pruebas de seguridad del producto: Esterilidad ( bacterias y hongos ), pruebas in vitro e in vivo para virus adventicios, pruebas de retrovirus murinos ..., datos de seguridad del producto necesarios antes del inicio de ensayos de viabilidad en condiciones graves o que pongan en peligro la vida de forma inmediata, sirve para evaluar el potencial peligroso del producto. [ 152 ]
  • Pruebas de viabilidad: Se trata de estudios piloto cuyos objetivos incluyen, entre otros, la caracterización temprana de la seguridad y la prueba de concepto inicial en una pequeña población específica de pacientes (pruebas in vitro o in vivo). [ 153 ]

Estudios preclínicos

  • Prueba de reactividad cruzada de anticuerpos: para resaltar interacciones no deseadas (toxicidad) de anticuerpos con tejidos previamente caracterizados. Este estudio puede realizarse in vitro (la reactividad del anticuerpo o inmunoconjugado debe determinarse con tejidos adultos ultracongelados) o in vivo (con modelos animales apropiados). [ 154 ]
  • Farmacología preclínica y pruebas de toxicidad : las pruebas de seguridad preclínicas de anticuerpos están diseñadas para identificar la posible toxicidad en humanos, estimar la probabilidad y la gravedad de los posibles eventos adversos en humanos e identificar una dosis inicial segura y una escalada de dosis, cuando sea posible. [ 152 ]
  • Estudios de toxicidad en animales: Pruebas de toxicidad aguda , pruebas de toxicidad de dosis repetidas, pruebas de toxicidad a largo plazo [ 152 ]
  • Pruebas farmacocinéticas y farmacodinámicas : Uso para determinar dosis clínicas, actividades de anticuerpos, evaluación de los posibles efectos clínicos [ 152 ]

Predicción de estructuras y diseño computacional de anticuerpos

La importancia de los anticuerpos en la atención médica y la industria biotecnológica exige el conocimiento de sus estructuras a alta resolución . Esta información se utiliza para la ingeniería de proteínas , la modificación de la afinidad de unión al antígeno y la identificación de un epítopo de un anticuerpo determinado. La cristalografía de rayos X es un método comúnmente utilizado para determinar las estructuras de los anticuerpos. Sin embargo, la cristalización de un anticuerpo suele ser laboriosa y requiere mucho tiempo. Los enfoques computacionales proporcionan una alternativa más económica y rápida a la cristalografía, pero sus resultados son más ambiguos, ya que no producen estructuras empíricas. Servidores web en línea como Web Antibody Modeling (WAM) [ 155 ] y Prediction of Immunoglobulin Structure (PIGS) [ 156 ] permiten el modelado computacional de las regiones variables de los anticuerpos. Rosetta Antibody es un novedoso servidor de predicción de la estructura de la región F V de anticuerpos , que incorpora técnicas sofisticadas para minimizar los bucles CDR y optimizar la orientación relativa de las cadenas ligeras y pesadas, así como modelos de homología que predicen el acoplamiento exitoso de los anticuerpos con su antígeno único. [ 157 ] Sin embargo, describir el sitio de unión de un anticuerpo utilizando una sola estructura estática limita la comprensión y caracterización de la función y las propiedades del anticuerpo. Para mejorar la predicción de la estructura del anticuerpo y tener en cuenta los movimientos de la interfaz y el bucle CDR fuertemente correlacionados, los paratopos del anticuerpo deben describirse como estados que se interconvierten en solución con probabilidades variables. [ 28 ]

La capacidad de describir el anticuerpo a través de la afinidad de unión al antígeno se complementa con información sobre la estructura del anticuerpo y las secuencias de aminoácidos para fines de reivindicaciones de patentes. [ 158 ] Se han presentado varios métodos para el diseño computacional de anticuerpos basados ​​en estudios bioinformáticos estructurales de CDR de anticuerpos. [ 159 ] [ 160 ] [ 161 ]

Hay una variedad de métodos utilizados para secuenciar un anticuerpo incluyendo degradación de Edman , cDNA , etc.; aunque uno de los usos modernos más comunes para la identificación de péptidos/proteínas es la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). [ 162 ] Los métodos de secuenciación de anticuerpos de alto volumen requieren enfoques computacionales para el análisis de datos, incluyendo secuenciación de novo directamente a partir de espectros de masas en tándem [ 163 ] y métodos de búsqueda en bases de datos que utilizan bases de datos de secuencias de proteínas existentes . [ 164 ] [ 165 ] Muchas versiones de secuenciación de proteínas de escopeta pueden aumentar la cobertura utilizando métodos de fragmentación CID/HCD/ETD [ 166 ] y otras técnicas, y han logrado un progreso sustancial en el intento de secuenciar completamente proteínas , especialmente anticuerpos. Otros métodos han asumido la existencia de proteínas similares, [ 167 ] una secuencia genómica conocida , [ 168 ] o combinado enfoques de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba. [ 169 ] Las tecnologías actuales tienen la capacidad de ensamblar secuencias de proteínas con alta precisión mediante la integración de péptidos de secuenciación de novo , intensidad y puntuaciones de confianza posicional de búsquedas en bases de datos y de homología . [ 170 ]

mimético de anticuerpos

Los miméticos de anticuerpos son compuestos orgánicos, como los anticuerpos, que pueden unirse específicamente a antígenos. Consisten en péptidos o proteínas artificiales, o moléculas de ácido nucleico basadas en aptámeros con una masa molar de aproximadamente 3 a 20 kDa . Los fragmentos de anticuerpos, como Fab y nanobodies, no se consideran miméticos de anticuerpos . Sus ventajas comunes con respecto a los anticuerpos son una mejor solubilidad, penetración en los tejidos, estabilidad frente al calor y las enzimas , y costos de producción relativamente bajos. Los miméticos de anticuerpos se han desarrollado y comercializado como agentes de investigación, diagnóstico y terapéuticos. [ 171 ]

Unidad de anticuerpo de unión

BAU (unidad de anticuerpos de unión, a menudo como BAU/mL) es una unidad de medida definida por la OMS para la comparación de ensayos que detectan la misma clase de inmunoglobulinas con la misma especificidad. [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ]

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Litman GW, Rast JP, Shamblott MJ, Haire RN, Hulst M, Roess W, et al. (enero de 1993). "Diversificación filogenética de los genes de inmunoglobulina y el repertorio de anticuerpos" . Biología molecular y evolución . 10 (1): 60– 72. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040000 . PMID 8450761 .  
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