Toxina tetánica

La toxina tetánica ( TeNT ) es una neurotoxina extremadamente potente producida por la célula vegetativa de Clostridium tetani ^{[ 1 ]} en condiciones anaeróbicas , causante del tétanos . No se conoce su función en los clostridios del suelo, donde se encuentran habitualmente. También se la denomina toxina espasmogénica , tentoxilisina , tetanospasmina o neurotoxina tetánica . La DL50 _de esta toxina se ha estimado en aproximadamente 2,5-3 ng/kg [ ^{2 ,} 3 ^{], lo que la convierte en la segunda toxina más letal del mundo ,} solo superada por la toxina botulínica (DL50 ₂ ng /kg) ^{[ 4 ] .} Sin embargo, estas pruebas se realizan exclusivamente en ratones, que pueden reaccionar a la toxina de forma diferente a los humanos y otros animales.  

C. tetani también produce la exotoxina tetanolisina , una hemolisina, que causa destrucción de los tejidos. ^{[ 5 ]}

La toxina tetánica se propaga a través de los espacios tisulares hacia los sistemas linfático y vascular . Ingresa al sistema nervioso en las uniones neuromusculares y migra a través de los troncos nerviosos hacia el sistema nervioso central (SNC) mediante transporte axonal retrógrado utilizando dineínas . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La proteína de la toxina tetánica tiene un peso molecular de 150 kDa . Se traduce a partir del gen tetX como una proteína que posteriormente se escinde en dos partes: una cadena pesada o cadena B de 100 kDa y una cadena ligera o cadena A de 50 kDa. Las cadenas están unidas por un enlace disulfuro .   

• La cadena B se une a los gangliósidos disialo (GD2 y GD1b) en la membrana neuronal y contiene un dominio de translocación que facilita el movimiento de la proteína a través de esa membrana y hacia el interior de la neurona.
• La cadena A, una endopeptidasa de zinc de la familia M27 , ataca la proteína de membrana asociada a vesículas (VAMP).

El gen TetX que codifica esta proteína se encuentra en el plásmido PE88. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Se han resuelto varias estructuras del dominio de unión y del dominio peptidasa mediante cristalografía de rayos X y se han depositado en el PDB . ^{[ 10 ]}

El mecanismo de acción de TeNT se puede desglosar y analizar en los siguientes pasos:

Transporte

1. Unión específica en las neuronas periféricas
2. Transporte axonal retrógrado hacia las interneuronas inhibitorias del SNC.
3. Transcitosis desde el axón hacia las interneuronas inhibitorias.

Acción

1. Translocación de la cadena ligera al citosol mediada por la temperatura y el pH.
2. Reducción del puente disulfuro a tioles , rompiendo el enlace entre la cadena ligera y la pesada.
3. Escisión de la sinaptobrevina en el enlace -Gln ⁷⁶ -Phe-

Los tres primeros pasos describen el recorrido de la toxina tetánica desde el sistema nervioso periférico hasta su llegada al sistema nervioso central, donde ejerce su efecto final. Los tres últimos pasos documentan los cambios necesarios para el mecanismo final de la neurotoxina.

El transporte a las interneuronas inhibitorias del SNC comienza con la cadena B que media la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana del terminal nervioso. Se une a los gangliósidos polisialo GT1b , de forma similar a la neurotoxina de C. botulinum . También se une a otro receptor de proteína anclada a GPI poco caracterizado , más específico para TeNT. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Tanto el gangliósido como la proteína anclada a GPI se encuentran en microdominios lipídicos y ambos son necesarios para la unión específica de TeNT. ^{[ 12 ]} Una vez unida, la neurotoxina es endocitada en el nervio y comienza a viajar a través del axón hacia las neuronas espinales. El siguiente paso, la transcitosis desde el axón hacia la interneurona inhibitoria del SNC, es una de las partes menos comprendidas de la acción de TeNT. Al menos dos vías están involucradas, una que depende del reciclaje del sistema de vesícula sináptica 2 (SV2) y otra que no. ^{[ 13 ]}

Una vez que la vesícula está en la interneurona inhibitoria, su translocación está mediada por el pH y la temperatura, específicamente un pH bajo o ácido en la vesícula y temperaturas fisiológicas estándar. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Una vez que la toxina ha sido translocada al citosol, ocurre la reducción química del enlace disulfuro para separar los tioles, principalmente por la enzima NADPH-tiorredoxina reductasa-tiorredoxina . La cadena ligera queda entonces libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina . ^{[ 16 ]} La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo SNARE al restringir que entre en la conformación de baja energía, que es el objetivo para la unión de NSF. ^{[ 17 ]} La sinaptobrevina es una V-SNARE integral necesaria para la fusión de vesículas a membranas. El objetivo final de la TeNT es la escisión de la sinaptobrevina y, aun en dosis bajas, interfiere con la exocitosis de neurotransmisores de las interneuronas inhibitorias . El bloqueo de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina es la causa directa de los efectos fisiológicos que induce la TeNT. El GABA inhibe las motoneuronas, por lo que, al bloquearlo, la toxina tetánica provoca una parálisis espástica violenta. ^{[ 18 ]} La acción de la cadena A también impide que las neuronas afectadas liberen neurotransmisores excitatorios, ^{[ 19 ]} al degradar la proteína sinaptobrevina 2. [ ^{20 ] La} consecuencia combinada es una hiperactividad peligrosa en los músculos ante los estímulos sensoriales más pequeños, ya que se inhibe la amortiguación de los reflejos motores , lo que conduce a contracciones generalizadas de la musculatura agonista y antagonista, denominadas "espasmo tetánico".

Las manifestaciones clínicas del tétanos se producen cuando la toxina tetánica bloquea los impulsos inhibitorios, interfiriendo con la liberación de neurotransmisores , como la glicina y el ácido gamma-aminobutírico . Estos neurotransmisores inhibitorios inhiben las motoneuronas alfa . Con la disminución de la inhibición, la frecuencia de descarga basal de la motoneurona alfa aumenta, produciendo rigidez, contracción muscular involuntaria y espasmos. Los rasgos característicos son la risa sardónica (una sonrisa rígida), el trismo (comúnmente conocido como "mandíbula trabada") y el opistótonos (espalda rígida y arqueada). Pueden producirse convulsiones y también puede verse afectado el sistema nervioso autónomo . La tetanospasmina parece impedir la liberación de neurotransmisores al escindir selectivamente un componente de las vesículas sinápticas llamado sinaptobrevina II. ^{[ 21 ]} La pérdida de inhibición también afecta a las neuronas simpáticas preganglionares en la sustancia gris lateral de la médula espinal y produce hiperactividad simpática y altos niveles circulantes de catecolaminas . Puede desarrollarse hipertensión y taquicardia alternando con hipotensión y bradicardia . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Los espasmos tetánicos pueden presentarse de una forma distintiva llamada opistótonos y ser lo suficientemente graves como para fracturar huesos largos. Los nervios más cortos son los primeros en verse afectados, lo que provoca los síntomas iniciales característicos en la cara y la mandíbula: risa sardónica y trismo .

Debido a su extrema potencia, incluso una dosis letal de tetanospasmina puede ser insuficiente para provocar una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, las infecciones por tétanos adquiridas de forma natural no suelen conferir inmunidad contra infecciones posteriores. La inmunización (que es transitoria y debe repetirse periódicamente) utiliza en su lugar el toxoide menos letal derivado de la toxina, como en la vacuna contra el tétanos y algunas vacunas combinadas (como la DTP ).

• tetanospasmina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Tentoxilisina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Contenido multimedia relacionado con la neurotoxina del tétanos en Wikimedia Commons.