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Epigenética en el aprendizaje y la memoria

Si bien los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia , solo en los últimos años la atenci...

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Si bien los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia , solo en los últimos años la atención se ha centrado en los mecanismos epigenéticos que subyacen a los cambios dinámicos en la transcripción genética responsables de la formación y el mantenimiento de la memoria. La regulación epigenética de los genes a menudo implica la marcación física (modificación química) del ADN o de las proteínas asociadas para causar o permitir cambios duraderos en la actividad genética. Se ha demostrado que mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas ( metilación , acetilación y desacetilación ) desempeñan un papel importante en el aprendizaje y la memoria. [ 1 ]

metilación del ADN

La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo a un residuo de citosina en la posición 5' . Esto suele ocurrir en las citosinas que forman parte de un dinucleótido citosina-guanina ( sitios CpG ). La metilación puede conducir a la activación o represión de la transcripción génica y está mediada por la actividad de las ADN metiltransferasas (DNMT). DNMT3A y DNMT3B regulan la metilación de novo de los sitios CpG, mientras que DNMT1 mantiene los patrones de metilación ya establecidos. [ 2 ] La S-adenosilmetionina actúa como donante de metilo. [ 3 ]

Una hipótesis actual sobre cómo la metilación del ADN contribuye al almacenamiento de recuerdos plantea que los cambios dinámicos en la metilación del ADN ocurren temporalmente para activar la transcripción de genes que codifican proteínas cuya función es estabilizar la memoria. Otra hipótesis sugiere que los cambios en la metilación del ADN que ocurren incluso en las primeras etapas de la vida pueden persistir hasta la edad adulta, afectando la capacidad de los genes para activarse en respuesta a diferentes estímulos ambientales.

La primera demostración del papel de la epigenética en el aprendizaje y la memoria fue el trabajo pionero de Szyf y Meaney (PMID 15220929), donde demostraron que el lamido y acicalamiento por parte de las ratas madre (cuidado materno) prevenía la metilación del gen del receptor de glucocorticoides. Cuando estas crías se convierten en adultas, responden mejor a los factores estresantes que las ratas que, durante su etapa de crías, no recibieron lamidas ni acicalamiento por parte de sus madres y, en cambio, presentaron una acumulación de metilación en el gen del receptor de glucocorticoides.

DNMT y memoria

Miller y Sweatt demostraron que las ratas entrenadas en un paradigma de condicionamiento de miedo contextual tenían niveles elevados de ARNm para DNMT3a y DNMT3b en el hipocampo . [ 4 ] El condicionamiento de miedo es una tarea de memoria asociativa donde un contexto, como una habitación, se empareja con un estímulo aversivo , como una descarga eléctrica en las patas; los animales que han aprendido la asociación muestran niveles más altos de comportamiento de inmovilidad cuando se exponen al contexto incluso en ausencia de la estimulación aversiva. Sin embargo, cuando las ratas fueron tratadas con los inhibidores de DNMT zebularina o 5-aza-2′-deoxicitidina inmediatamente después del condicionamiento de miedo, mostraron un aprendizaje reducido (comportamiento de inmovilidad). Cuando las ratas tratadas fueron reentrenadas 24 horas después, se desempeñaron tan bien como las ratas no tratadas. Además, se demostró que cuando estos inhibidores de DNMT se administraron 6 horas después del entrenamiento, y las ratas fueron evaluadas 24 horas después, las ratas mostraron una memoria de miedo normal, lo que indica que las DNMT están involucradas específicamente en la consolidación de la memoria. [ 4 ] Estos hallazgos revelan la importancia de los cambios dinámicos en el estado de metilación en la formación de la memoria.

Feng et al. crearon ratones con doble deleción condicional (DKO) para los genes DNMT3a y DNMT1. Se demostró que estos ratones presentaban una potenciación a largo plazo (LTP) significativamente debilitada y una depresión a largo plazo (LTD) mucho más fácilmente estimulada en el hipocampo. Al ser evaluados en la tarea de navegación acuática de Morris , que se utiliza para estudiar la memoria espacial dependiente del hipocampo , los ratones DKO DNMT3a/DNMT1 tardaron más en encontrar la plataforma que los ratones de control. Los ratones con deleción simple (SKO) para DNMT3a o DNMT1 se desempeñaron normalmente. [ 5 ] Los ratones DKO tampoco pudieron consolidar la memoria después del condicionamiento del miedo. Dado que los ratones SKO no exhibieron los mismos defectos de aprendizaje y memoria que los ratones DKO, se concluyó que DNMT3a y DNMT1 desempeñan funciones redundantes en la regulación del aprendizaje y la memoria.

Cuando se inhiben las DNMT en la corteza prefrontal , se ve afectada la recuperación de recuerdos existentes, pero no la formación de nuevos. Esto indica que la metilación del ADN puede ser específica de cada circuito neuronal en lo que respecta a la regulación de la formación y el mantenimiento de la memoria. [ 6 ]

Objetivos de metilación del ADN

Se demostró que el gen supresor de la memoria, la proteína fosfatasa 1 ( PP1 ), presentaba una mayor metilación de la isla CpG tras el condicionamiento de miedo contextual. Esto se correspondía con una disminución de los niveles de ARNm de PP1 en el hipocampo de las ratas entrenadas. Al inhibir las DNMT, ya no se observó un aumento de la metilación en el gen PP1 . [ 4 ] Estos datos sugieren que, durante la consolidación de la memoria en tareas de aprendizaje asociativo, la metilación de CpG se utiliza para inhibir la expresión de PP1 , un gen que inhibe negativamente la formación de la memoria.

Desmetilación y memoria

Si bien la metilación del ADN es necesaria para inhibir los genes implicados en la supresión de la memoria , la desmetilación del ADN es importante para activar los genes cuya expresión se correlaciona positivamente con la formación de la memoria. Sweatt y Miller también demostraron que el gen reelin , que participa en la inducción de la potenciación a largo plazo, tenía un perfil de metilación reducido y un aumento del ARNm de reelin en ratas condicionadas al miedo en comparación con las ratas control. El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), otro gen importante en la plasticidad neuronal, también ha mostrado una metilación reducida y una transcripción aumentada en animales que han sido sometidos a aprendizaje. [ 7 ] Si bien estos estudios se han vinculado al hipocampo , evidencia reciente también ha mostrado una mayor desmetilación de reelin y BDNF en la corteza prefrontal medial (mPFC), un área implicada en la cognición y la emoción. [ 8 ]

El mecanismo detrás de esta respuesta de desmetilación dependiente de la experiencia no se comprendía completamente hasta ahora, y algunas evidencias muestran que las DNMT pueden estar involucradas en la desmetilación. [ 7 ] También se sugirió que los miembros de la familia GADD45 de reparación del daño del ADN pueden contribuir a este proceso de desmetilación. [ 2 ] [ 3 ] Sin embargo, más recientemente, las vías ilustradas en la figura siguiente, titulada "Desmetilación de 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal", especialmente la vía dependiente de TET , se han confirmado como vías de desmetilación del ADN. [ 9 ] Recientemente también se ha indicado un papel para GADD45, ya que GADD45 interactúa físicamente con la timina-ADN glicosilasa (TDG) y GADD45 puede promover la actividad de TDG en sus funciones durante la conversión de 5mC a citosina. [ 9 ]

Proteínas con dominio de unión a metilo (MBD)

Se ha demostrado que los ratones que presentan alteraciones genéticas en la proteína de unión a CpG 2 (MeCP2) tienen problemas significativos en el hipocampo#Rol en la memoria dependiente de la memoria y presentan una LTP hipocampal deteriorada. [ 2 ]

Metilación y trastornos del aprendizaje y la memoria

Los cambios en la expresión de genes asociados con el trastorno de estrés postraumático (TEPT), que se caracteriza por una extinción deficiente de la memoria traumática, pueden estar mediados por la metilación del ADN. [ 10 ] En personas con esquizofrenia , se ha demostrado que la reelina se regula negativamente mediante un aumento de la metilación del ADN en las regiones promotoras de las interneuronas GABAérgicas . También se ha demostrado que DNMT1 se regula positivamente en estas células. [ 10 ]

Metilación de histonas

La metilación de las histonas puede aumentar o disminuir la transcripción génica dependiendo de qué histona se modifique, el aminoácido modificado y el número de grupos metilo añadidos. [ 11 ] En el caso de la metilación de la lisina , existen tres tipos de modificaciones: lisinas monometiladas, dimetiladas o trimetiladas. La di- o trimetilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9) se ha asociado con regiones transcripcionalmente silenciosas, mientras que la di- o trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 (H3K4) se asocia con genes transcripcionalmente activos. [ 12 ]

Trimetilación de la lisina 4 de la histona 3 y formación de memoria

El hipocampo es una región cerebral importante en la formación de la memoria. La trimetilación de H3K4 está asociada con la transcripción activa. En experimentos de condicionamiento de miedo contextual en ratas, se encontró que los niveles de trimetilación de H3K4 aumentan en el hipocampo después del condicionamiento de miedo. [ 13 ] En estos experimentos de Gupta et al., se estableció una conexión entre los cambios en la metilación de histonas y la expresión génica activa durante la consolidación de memorias asociativas. [ 13 ] En este mismo estudio, también se encontró que estas metilaciones de histonas eran reversibles, ya que los niveles de trimetilación de H3K4 volvieron a los niveles basales después de un período de 24 horas. Esto indicó que se estaba produciendo una desmetilación activa después de la consolidación de la memoria . Para explorar más a fondo el papel de las metiltransferasas en la formación de la memoria a largo plazo, este estudio aplicó las mismas pruebas de condicionamiento de miedo en ratas deficientes en Mll , una metiltransferasa específica de H3K4. Las ratas con un gen Mll+/− mutante heterocigoto mostraron una reducción significativa en su capacidad para formar recuerdos a largo plazo en comparación con las ratas normales con un gen Mll intacto. Por lo tanto, las metiltransferasas H3K4, como Mll, deben tener un papel esencial en la formación de la memoria a largo plazo en el hipocampo. [ 13 ]

El cambio en el estado de metilación de las histonas en la ubicación de promotores génicos específicos, en lugar de solo en todo el genoma, también está involucrado en la formación de la memoria. [ 13 ] Los genes Zif268 y BDNF son críticos para la consolidación de la memoria. [ 14 ] La trimetilación de H3K4 aumenta alrededor de los promotores de Zif268 y BDNF después del condicionamiento de miedo contextual, cuando estos genes están transcripcionalmente activos. Esto demuestra que, en el momento de la consolidación de la memoria, la transcripción de genes de formación de memoria como Zif268 y bdnf está regulada por la metilación de histonas. [ 13 ]

Dimetilación de la lisina 9 de la histona 3 y formación de la memoria

La dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 está asociada con el silenciamiento transcripcional . [ 12 ] El complejo G9a / proteína similar a G9a (GLP) es una metiltransferasa específica para producir esta modificación. [ 15 ] Un estudio examinó el papel del silenciamiento transcripcional mediado por G9a/GLP en el hipocampo y la corteza entorrinal (CE) durante la consolidación de la memoria. Se encontró que la inhibición de G9a/GLP en la CE, pero no en el hipocampo, resulta en la mejora de la formación de la memoria a largo plazo. [ 16 ] Además, la inhibición de G9a/GLP en la corteza entorrinal alteró la dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 en el área 1 del asta de Amón del hipocampo, lo que sugiere la importancia de este complejo en la mediación de la conectividad entre estas dos regiones cerebrales. Por lo tanto, el complejo G9a/GLP desempeña un papel importante en la metilación de histonas y la formación de la memoria a largo plazo en el hipocampo y la EC. [ 16 ]

Metilación de histonas y otras modificaciones epigenéticas

Las marcas de metilación de histonas también se correlacionan con otras modificaciones epigenéticas, como la desacetilación de histonas y la metilación del ADN, en el contexto del aprendizaje y la memoria. La desacetilación reducida de histonas se correlaciona con un aumento en la dimetilación de H3K9, una modificación asociada con el silenciamiento transcripcional. [ 13 ] Por lo tanto, los inhibidores de la histona desacetilasa pueden aplicarse para aumentar la acetilación de histonas y suprimir la dimetilación de H3K9, aumentando así la transcripción génica. En el caso de la metilación del ADN, se encontró que los aumentos en la trimetilación de H3K4 se correlacionan con la metilación alterada del ADN de los sitios CpG en el promotor de Zif268 , un gen involucrado en la formación de la memoria, después del condicionamiento del miedo. Gupta et al. mostraron que la metilación del ADN en el promotor de Zif268 aumentó después del condicionamiento del miedo, correlacionándose con un aumento en la expresión del gen Zif268. [ 13 ] Este hallazgo fue sorprendente, ya que anteriormente se pensaba que la metilación del ADN resultaba en el silenciamiento transcripcional. [ 13 ]

Acetilación de histonas

La acetilación implica la sustitución de un átomo de hidrógeno por un grupo acetilo . En el ámbito biológico, la acetilación se asocia con mayor frecuencia a la modificación de proteínas, específicamente histonas . La reacción de acetilación suele estar catalizada por enzimas con actividad histona acetiltransferasa (HAT).

Histona acetiltransferasas (HAT)

Las HAT son enzimas responsables de la acetilación de aminoácidos. Acetilan mediante la conversión del grupo lateral de lisina de los aminoácidos con la adición de un grupo acetilo proveniente de una molécula de acetil-CoA , creando así acetil-lisina . Las enzimas HAT se asocian con mayor frecuencia a las proteínas histonas y regulan la interacción entre las histonas y el ADN que las rodea. Las HAT no se limitan a la acetilación de histonas, sino que también pueden acetilar muchas otras proteínas implicadas en la manipulación de la expresión génica, como los factores de transcripción y las proteínas receptoras.

Remodelación de la cromatina

La acetilación es uno de los principales mecanismos implicados en el proceso de remodelación de la cromatina . La remodelación de la cromatina afecta la regulación de la expresión génica al alterar la relación entre los nucleosomas y el ADN. La acetilación de las histonas elimina la carga positiva, lo que reduce el nivel de interacción entre la histona, que antes tenía carga positiva, y los grupos fosfato, con carga negativa, del ADN que envuelve el complejo nucleosómico. Esta alteración en las cargas provoca una relajación del ADN respecto al nucleosoma; esta sección relajada presenta mayores niveles de expresión génica que las regiones no acetiladas.

La acetilación como marcador epigenético

Los patrones de acetilación de histonas han resultado útiles como fuente de información epigenética debido a su capacidad para reflejar cambios en las tasas de transcripción y el mantenimiento de los patrones de expresión génica. Este código de acetilación puede interpretarse y proporciona información valiosa para el estudio de los patrones de herencia de cambios epigenéticos, como los relacionados con el aprendizaje, la memoria y las enfermedades.

La acetilación como mecanismo para el aprendizaje y la memoria.

El papel de los mecanismos epigenéticos y la remodelación de la cromatina se ha relacionado tanto con la plasticidad sináptica como con la expresión génica neuronal. Estudios con inhibidores del complejo histona deacetilasa, como SAHA , tolueno , garcinol, tricostatina A y butirato de sodio, han demostrado que la acetilación es importante para la plasticidad sináptica del cerebro; al inhibir los complejos deacetilasa, las tasas totales de acetilación en el cerebro aumentaron, lo que condujo a mayores tasas de transcripción y una mejor consolidación de la memoria. [ 17 ] [ 18 ] Mediante el uso de varios ensayos de aprendizaje, como la prueba del laberinto acuático de Morris y ensayos de condicionamiento del miedo, junto con fármacos que influyen en la acetilación, se demostró que los patrones de acetilación en el hipocampo son fundamentales para la asociación de la memoria y el comportamiento de aprendizaje. [ 19 ] Estudios con varios inhibidores de HDAC y desarrollo neuronal han mostrado un aumento del aprendizaje y la memoria, como resultado de un mayor estado de acetilación. Por el contrario, los estudios realizados con inhibidores de HAT produjeron un deterioro de la consolidación de la memoria y una disminución general del aprendizaje. [ 20 ]

Cascada ERK/MAPK

Estudios han demostrado que la cascada ERK / MAPK es importante para la regulación de la acetilación de lisina en la corteza insular del cerebro (una parte del cerebro implicada en la formación de recuerdos gustativos ). La activación de la cascada ERK/MAPK se observó en ratones tras la introducción de un nuevo sabor, y se demostró que la cascada es necesaria para la formación del recuerdo del sabor. El mecanismo propuesto para el funcionamiento de esta cascada es que MAPK regula la acetilación de histonas y la posterior remodelación de la cromatina mediante efectores posteriores, como la proteína de unión a CREB (que tiene actividad HAT). [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Al observar las tasas de acetilación en la corteza insular, los investigadores pudieron determinar qué patrones de acetilación se debían a la actividad de la desacetilasa o la acetilasa y cuáles eran resultado de la actividad de la lisina acetiltransferasa. [ 22 ]

Potenciación a largo plazo

La potenciación a largo plazo (LTP) es el aumento de la intensidad de la señal entre neuronas. La LTP es la base de la plasticidad sináptica y desempeña un papel fundamental en la formación de la memoria. La LTP depende de la actividad de los receptores NMDA en el cerebro y se ha demostrado que la actividad de los NMDA influye en la acetilación. Cuando los receptores NMDA se activan, provocan una entrada de calcio en la célula, lo que a su vez activa diversas vías de señalización que, en última instancia, activan la vía ERK , la cual modula factores de transcripción como CREB . CREB recluta entonces una HAT para ayudar a crear y estabilizar la formación de la memoria a largo plazo, a menudo mediante la auto-perpetuación de las histonas acetiladas. Estudios realizados sobre la acetilación de la histona H3 en la región CA1 del hipocampo muestran que la activación de los receptores NMDA aumentó la acetilación de H3 y, por el contrario, la inhibición de la vía ERK en la región CA1 resultó en una disminución de la acetilación de H3. [ 23 ] En resumen:

  • La activación del receptor NMDA aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de la histona H3.
  • La memoria requiere un funcionamiento adecuado del receptor NMDA.
  • El condicionamiento de la memoria aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de la histona H3.
  • ERK está regulada por fosforilación.
  • La acetilación de la histona H3 está regulada por ERK.
  • La histona H4 no está regulada por ERK.
  • Los inhibidores de HDAC mejoran la LTP, lo cual depende de la tasa de transcripción.
  • Los inhibidores de HDAC no afectan al receptor NMDA.

desacetilación de histonas

El papel de las HDAC en la activación transcripcional dependiente de CREBP

Figura 1 La inhibición de HDAC mejora la memoria y la plasticidad sináptica a través de CREB:CBP. Figura adaptada de Vecsey et al. (2007) [ 24 ]

Las histonas deacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo (-COCH3) de las histonas, alterando las estructuras de la cromatina y disminuyendo la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN, lo que reduce la transcripción de los genes. Se ha demostrado que las HDAC desempeñan un papel en el aprendizaje y la memoria a través de su regulación en la vía CREB-CBP .

Los estudios concluyen que los inhibidores de HDAC, como la tricostatina A (TSA), aumentan la acetilación de histonas y mejoran la plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo (Fig. 1A). CREB , una proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc y activador transcripcional, se une a CBP formando el complejo CREBP. Este complejo activa genes implicados en la formación sináptica y la memoria a largo plazo (Fig. 1B). Los tratamientos con TSA en la región CA1 del hipocampo de ratones aumentaron los niveles de acetilación y potenciaron la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo implicado en el aprendizaje y la memoria (Fig. 1B). Sin embargo, los tratamientos con TSA en mutantes de CBP que carecían de dominios KIX no afectaron la LTP en ratones (Fig. 1D). El dominio KIX permite la interacción entre CREB y CBP, por lo que la eliminación de esta región interrumpe la formación del complejo CREBP. Las eliminaciones de CREB produjeron resultados similares a los de los ratones mutantes de CBP (Fig. 1C). Por lo tanto, tanto la inhibición de HDAC como la asociación con CREBP son necesarias para el desarrollo de la memoria. Los tratamientos con TSA mostraron niveles de expresión aumentados de los genes Nr4a1 y Nra2 , mientras que otros genes regulados por CREB no se vieron afectados. Los inhibidores de HDAC mejoran la memoria mediante la activación de genes específicos regulados por el complejo CREBP. [ 24 ]

HDAC2

El papel de las HDAC individuales en el aprendizaje y la memoria no se comprende bien, pero se ha demostrado que la HDAC2 regula negativamente la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. [ 19 ]

La sobreexpresión (OE) de HDAC1 y HDAC2 en ratones resultó en una disminución de los niveles de lisinas acetiladas. Tras exponer a estos ratones a experimentos de condicionamiento del miedo dependientes del contexto y del tono, los ratones con sobreexpresión de HDAC1 no mostraron cambios, pero los ratones con sobreexpresión de HDAC2 mostraron una disminución en el comportamiento de inmovilidad, lo que sugiere un deterioro en la formación de la memoria. Por otro lado, los ratones con deleción de HDAC2 (KO) mostraron mayores niveles de inmovilidad en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT), mientras que los ratones con HDAC1 mostraron comportamientos de inmovilidad similares a los de los WT. En resumen, Guan et al. [ 19 ] han demostrado que:

  • La HDAC2, y no la HDAC1, regula la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica . La sobreexpresión de HDAC2 disminuye la densidad de espinas en las neuronas piramidales CA1 y en las células granulares del giro dentado, pero la eliminación de HDAC2 muestra un aumento en la densidad de espinas.
  • No se observó potenciación a largo plazo en las neuronas CA1 de los ratones HDAC2 OE, pero sí se indujo fácilmente en los ratones HDAC2 KO. La LTP no se vio alterada entre los ratones HDAC1 KO y OE.
  • HDAC2 suprime la expresión de genes neuronales. HDAC2 interactuó más que HDAC1 con promotores específicos de formación de memoria como Bdnf , Egr1 , Fos y GLUR1 .
  • CoREST , un correpresor, se asocia con HDAC2, no con HDAC1.
  • SAHA , un inhibidor de HDAC, aumentó la inmovilidad de ratones HDAC2 OE en experimentos de miedo contextual y dependientes del tono, pero no afectó a los ratones HDAC2 KO, lo que sugiere que HDAC2 es el principal objetivo de SAHA.

HDAC3

HDAC3 también es un regulador negativo de la formación de potenciación a largo plazo. McQuown et al. [ 25 ] han demostrado que:

  • La eliminación del gen HDAC3 en el hipocampo dorsal dio como resultado una mejora de la memoria durante las pruebas de localización de objetos (OLM).
  • RGFP136 , un inhibidor de HDAC3, mejora la LTP para el reconocimiento y la localización de objetos.
  • RGFP136 potencia la LTP a través de un mecanismo dependiente de CBP.
  • Las deleciones de HDAC3 mostraron una mayor expresión de Nr4a2 y c-Fos.
  • HDAC3 interactúa con NCoR y HDAC4 para desempeñar su función en la formación de la memoria.

El papel de las HDAC en los trastornos del SNC

Las investigaciones han demostrado que las HDAC y las HAT desempeñan un papel crucial en los trastornos del sistema nervioso central (SNC), como el síndrome de Rett . [ 26 ] El síndrome de Rubinstein-Tabyi causa discapacidad intelectual a través de posibles mutaciones en la proteína de unión a CREB y p300 . Sin embargo, el aumento de la expresión de genes dependientes de CREB o la inhibición de la actividad de las HDAC restauran parcialmente la pérdida de LTP y mejoran los déficits tardíos de LTP. Los inhibidores de HDAC como el TSA podrían proporcionar una posible terapia para el síndrome de Rubinstein-Tabyi. Otros trastornos por déficit de memoria en los que los inhibidores de HDAC podrían ser una posible terapia son:

Función de la topoisomerasa II beta del ADN en el aprendizaje y la memoria.

Durante una nueva experiencia de aprendizaje , un conjunto de genes se expresa rápidamente en el cerebro . Esta expresión génica inducida se considera esencial para procesar la información aprendida. Dichos genes se denominan genes de respuesta temprana inmediata (IEG). La actividad de la topoisomerasa II beta del ADN (TOP2B) es esencial para la expresión de los IEG en un tipo de experiencia de aprendizaje en ratones denominada memoria asociativa del miedo. [ 27 ] Esta experiencia de aprendizaje parece activar rápidamente la TOP2B para inducir rupturas de doble cadena en el ADN promotor de los genes IEG que intervienen en la neuroplasticidad . La reparación de estas rupturas inducidas se asocia con la desmetilación del ADN de los promotores de los genes IEG, lo que permite la expresión inmediata de estos genes. [ 27 ]

Secuencia reguladora en un promotor en un sitio de inicio de la transcripción con una ARN polimerasa detenida y una rotura de doble cadena inducida por TOP2B.
Regiones cerebrales implicadas en la formación de la memoria, incluida la corteza prefrontal medial (CPFm).

Las rupturas de doble cadena que se inducen durante una experiencia de aprendizaje no se reparan inmediatamente. Alrededor de 600 secuencias reguladoras en promotores y alrededor de 800 secuencias reguladoras en potenciadores parecen depender de rupturas de doble cadena iniciadas por la topoisomerasa 2-beta (TOP2B) para su activación. [ 28 ] [ 29 ] La inducción de rupturas de doble cadena particulares es específica con respecto a su señal inductora. Cuando las neuronas se activan in vitro , solo 22 de las rupturas de doble cadena inducidas por TOP2B ocurren en sus genomas. [ 30 ]

Estas roturas de doble cadena inducidas por TOP2B están acompañadas por al menos cuatro enzimas de la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 y DNA LIGASE IV) (véase la figura). Estas enzimas reparan las roturas de doble cadena en un plazo de entre 15 minutos y dos horas. [ 30 ] [ 31 ] Por lo tanto, las roturas de doble cadena en el promotor están asociadas con TOP2B y al menos con estas cuatro enzimas de reparación. Estas proteínas están presentes simultáneamente en un único nucleosoma del promotor (hay aproximadamente 147 nucleótidos en la secuencia de ADN que rodea un único nucleosoma) situado cerca del sitio de inicio de la transcripción de su gen diana. [ 31 ]

La ruptura de doble cadena introducida por TOP2B aparentemente libera la parte del promotor en un sitio de inicio de transcripción unido a la ARN polimerasa para que se mueva físicamente a su potenciador asociado (véase la secuencia reguladora ). Esto permite que el potenciador, con sus factores de transcripción y proteínas mediadoras unidas , interactúe directamente con la ARN polimerasa detenida en el sitio de inicio de transcripción para iniciar la transcripción . [ 30 ] [ 32 ]

El condicionamiento del miedo contextual en el ratón provoca que este desarrolle un recuerdo a largo plazo y miedo al lugar donde ocurrió. Este condicionamiento causa cientos de roturas de doble cadena (DSB) en las neuronas de la corteza prefrontal medial (mPFC) y el hipocampo del cerebro del ratón (véase la figura: Regiones cerebrales implicadas en la formación de la memoria). Estas DSB activan predominantemente genes implicados en procesos sinápticos, que son importantes para el aprendizaje y la memoria. [ 33 ]

Funciones de ROS y OGG1 en la memoria y el aprendizaje.

Iniciación de la desmetilación del ADN en un sitio CpG . En las células somáticas adultas, la metilación del ADN suele ocurrir en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG, o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), lo que resulta en un sitio de dinucleótido 5mCp-8-OHdG. La enzima de reparación por escisión de bases OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin escisión inmediata. OGG1, presente en un sitio 5mCp-8-OHdG, recluta a TET1 , y TET1 oxida la 5mC adyacente a la 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5mC. [ 34 ]
Desmetilación de 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal. Como se revisó en 2018, [ 9 ] en las neuronas cerebrales, la 5mC es oxidada por la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más la 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). La timidina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y escinde el enlace glucosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP ). En una vía de desaminación oxidativa alternativa, el 5hmC puede ser desaminado oxidativamente por desaminasas del complejo de edición de ARNm de la citidina inducida por actividad/apolipoproteína B (AID/APOBEC) para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o el 5mC puede convertirse en timina (Thy). El 5hmU puede ser escindido por TDG, la uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional selectiva de cadena simple ( SMUG1 ), la ADN glicosilasa 1 tipo Nei ( NEIL1 ) o la proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes T:G son luego reparados por enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).

Como revisaron Massaad y Klann en 2011 [ 35 ] y Beckhauser et al. en 2016, [ 36 ] las especies reactivas de oxígeno (ROS) son necesarias para las funciones normales de aprendizaje y memoria.

Uno de los productos de oxidación del ADN más frecuentes de las ROS es la 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG). La eliminación de las bases oxidadas en el ADN suele ocurrir en cuestión de minutos, con una vida media de 11 minutos para la 8-OHdG. [ 37 ] Los niveles de estado estacionario de daños endógenos en el ADN representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Las 8-OHdG se encuentran entre los daños en el ADN más frecuentes presentes en estado estacionario, con aproximadamente 2400 nucleótidos dañados por 8-OHdG en la célula de mamífero promedio. [ 38 ] El nivel de estado estacionario de 8-OHdG en el cerebro es similar al de otros tejidos. [ 39 ]

La presencia de 8-OHdG en las neuronas parece desempeñar un papel en la memoria y el aprendizaje. La oxoguanina glicosilasa (OGG1), una glicosilasa de ADN, es la enzima principal responsable de la escisión de 8-OHdG en la reparación por escisión de bases . Sin embargo, OGG1, que se dirige a 8-OHdG y se asocia con ella, también participa en el comportamiento adaptativo, lo que implica un papel fisiológicamente relevante para 8-OHdG combinado con OGG1 en la cognición del cerebro adulto. [ 40 ] [ 41 ] En particular, los ratones heterocigotos OGG1+/-, con aproximadamente la mitad del nivel de proteína de OGG1, muestran un rendimiento de aprendizaje inferior en el laberinto de Barnes en comparación con los animales de tipo salvaje. [ 42 ]

En las células somáticas adultas, como las neuronas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina (5mC). [ 34 ] Por lo tanto, un sitio CpG puede metilarse para formar 5mCpG. La presencia de 5mC en los sitios CpG en los promotores de genes se considera ampliamente una marca epigenética que actúa para suprimir la transcripción. [ 43 ] Si la guanina en el sitio 5mCpG es atacada por ROS, lo que lleva a la formación de 8-OHdG, OGG1 se une a la lesión 8-OHdG sin la escisión inmediata de 8-OHdG. Cuando OGG1 está presente en un sitio 5mCp-8-OHdG, recluta TET1 a la lesión 8-OHdG y TET1 oxida la 5mC adyacente a 8-OHdG. Esto provoca que la 5mC entre en la vía de desmetilación del ADN (véase la figura titulada "Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG"). [ 34 ] Esta vía se inicia mediante la formación de 5-hidroximetilcitosina , que puede permanecer en el ADN, o puede haber reacciones oxidativas adicionales seguidas de la reparación por escisión de bases, para devolver el nucleósido en esa posición a citosina (véase la figura "Desmetilación de la 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal").

El número total de sitios CpG en el genoma humano es aproximadamente 28 millones y la frecuencia promedio de sitios CpG en el genoma es alrededor de 1 por cada cien pares de bases. [ 44 ] Se puede aplicar una situación de aprendizaje intensa a ratas, denominada condicionamiento de miedo contextual . [ 45 ] Esto puede resultar en un recuerdo de miedo de por vida después de un solo evento de entrenamiento. [ 45 ] Si bien el recuerdo a largo plazo de este evento parece almacenarse primero en el hipocampo, este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. [ 45 ] Gran parte del almacenamiento a largo plazo de la memoria del condicionamiento de miedo contextual parece tener lugar en la corteza cingulada anterior. [ 46 ] (Véase la figura: Regiones cerebrales implicadas en la formación de la memoria, y también esta referencia. [ 47 ] ) Cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual a una rata, se producen más de 5000 regiones diferencialmente metiladas (DMR) de 500 nucleótidos cada una en el genoma neuronal del hipocampo de la rata , tanto una hora como 24 horas después del condicionamiento en el hipocampo. [ 48 ] Esto provoca que unos 500 genes se regulen positivamente (a menudo debido a la hipometilación de los sitios CpG) y unos 1000 genes se regulen negativamente (a menudo debido a la formación de 5mC recién formados en los sitios CpG de una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para la formación de esta primera memoria transitoria de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata. [ 48 ] Cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual similar a un ratón, una hora después del condicionamiento de miedo contextual había 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados en la región del hipocampo del cerebro del ratón. [ 49 ] Estos cambios fueron transitorios en las neuronas del hipocampo, y casi ninguno estaba presente después de cuatro semanas. Sin embargo, en ratones sometidos a condicionamiento de miedo condicional, después de cuatro semanas había más de 1000 genes diferencialmente metilados y más de 1000 genes diferencialmente expresados ​​en la corteza cingulada anterior, [ 49 ] donde se almacenan las memorias a largo plazo en el cerebro del ratón. [ 46 ]

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