MBD4

Las bases del ADN se degradan espontáneamente, y esta degradación incluye la desaminación hidrolítica de purinas y pirimidinas que contienen un grupo amino exocíclico (véase la imagen). La hipoxantina y la xantina se generan a una velocidad relativamente lenta por desaminación de adenina y guanina , respectivamente. Sin embargo, la desaminación de pirimidinas ocurre a una velocidad 50 veces mayor, aproximadamente 200-300 eventos por célula por día, ^{[ 8 ]} y es potencialmente altamente mutagénica. La desaminación de citosina (C) a uracilo (U) y de 5-metilcitosina (5mC) a timina (T) genera apareamientos erróneos G:U y G:T, respectivamente. Durante la replicación del ADN, estos apareamientos erróneos causan mutaciones de transición de C a T. Cabe destacar que, para la desaminación de 5mC, estas mutaciones surgen predominantemente en el contexto de sitios CpG. La tasa de desaminación de 5mC es aproximadamente tres veces mayor que la de C. La proteína MBD4 se une preferentemente a los sitios CpG completamente metilados y a sus derivados de desaminación, los pares de bases G:U y G:T. ^{[ 8 ]} MBD4, que se emplea en un paso inicial de la reparación por escisión de bases , cataliza específicamente la eliminación de T y U emparejadas con guanina (G) dentro de los sitios CpG. ^{[ 10 ]}

Los desajustes G:U y G:T, durante la replicación del ADN, dan lugar a mutaciones de transición de C a T. ^{[ 10 ]} La U o T desajuste suele ser eliminada por MBD4 antes de la replicación, evitando así la mutación. Alternativamente, para los desajustes G:T, la T puede ser eliminada por la timina-ADN glicosilasa . Las mutaciones en el gen MBD4 (especialmente las expansiones/deleciones en las regiones de poliadenina del gen MBD4) aumentan el fenotipo de inestabilidad genómica de un subconjunto de tumores con defectos en la reparación de errores de apareamiento (MMR) en ratones, contribuyendo específicamente a un aumento de las transiciones de G:C a A:T. ^{[ 11 ]}

Aproximadamente un tercio de todas las mutaciones intragénicas de un solo par de bases en cánceres humanos ocurren en dinucleótidos CpG y son el resultado de transiciones de C a T o de G a A. ^{[ 10 ] [ 12 ]} Estas transiciones comprenden las mutaciones más frecuentes en el cáncer humano. Por ejemplo, casi el 50 % de las mutaciones somáticas del gen supresor de tumores p53 en el cáncer colorrectal son transiciones de G:C a A:T dentro de sitios CpG. ^{[ 10 ]}

Se han identificado mutaciones germinales mono- y bialélicas de MBD4 en leucemias mieloides agudas , melanomas uveales y glioblastomas . ^{[ 13 ] [ 14 ]} y se ha demostrado que las mutaciones germinales monoalélicas de MBD4 predisponen a los melanomas uveales. ^{[ 15 ]} Estos casos presentaron una inactivación del segundo alelo de MBD4 en el tumor y se asociaron con una carga mutacional posterior muy alta en dinucleótidos CpG. Se encontró una deleción monoalélica de MBD4 entre árabes cristianos israelíes. Esta mutación heterocigota aumentó la tasa de mutación somática en las células sanguíneas entre los portadores. ^{[ 16 ]}

La mutación de MBD4 ocurre en aproximadamente el 4% de los cánceres colorrectales. ^{[ 11 ]} Las mutaciones de MBD4 también ocurren en muestras tumorales de melanoma, cáncer de ovario, pulmón, esófago y próstata con frecuencias entre el 0,5% y el 8%. ^{[ 11 ]}

MBD4 tiene una relación especial con la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR). La proteína MBD4 se une fuertemente a la proteína MMR MLH1 . ^{[ 6 ]} Una deficiencia mutacional en MBD4 causa una regulación negativa, a nivel proteico, de las proteínas MMR Mlh1 , Msh2 , Pms2 y Msh6 en 5,8, 5,6, 2,6 y 2,7 ​​veces, respectivamente. ^{[ 17 ]} En cánceres colorrectales con mutaciones en genes MMR, se encontró la coexistencia de mutaciones de MBD4 en el 27% de los cánceres. ^{[ 11 ]}

La expresión del ARNm de MBD4 se reduce en las neoplasias colorrectales debido a la metilación de la región promotora de MBD4 . ^{[ 18 ]} La mayoría de los campos histológicamente normales que rodean los crecimientos neoplásicos también muestran una expresión reducida del ARNm de MBD4 (un defecto de campo ) en comparación con el tejido histológicamente normal de individuos que nunca han tenido una neoplasia de colon. Esto indica que una deficiencia epigenética en la expresión de MBD4 es un evento temprano frecuente en la tumorigénesis colorrectal.

Si bien otros genes de reparación del ADN, como MGMT y MLH1 , se evalúan con frecuencia para detectar la represión epigenética en muchos tipos de cáncer, la deficiencia epigenética de MBD4 no suele evaluarse, pero podría ser importante también en dichos cánceres.

Se demostró que el perfil hipermutado asociado a MBD4 estaba relacionado con la regresión tumoral cuando un paciente con melanoma uveal fue tratado con un inhibidor de puntos de control, lo que convierte a estas mutaciones en posibles biomarcadores para el tratamiento del cáncer. ^{[ 14 ]}