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Articulo de referencia

Epigenética del cáncer

Patrones epigenéticos en células normales y cancerosas Alteraciones epigenéticas en la progresión tumoral La epigenética del cáncer es el estudio de las modificaciones epigenéti...

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Patrones epigenéticos en células normales y cancerosas
Alteraciones epigenéticas en la progresión tumoral

La epigenética del cáncer es el estudio de las modificaciones epigenéticas del ADN de las células cancerosas que no implican un cambio en la secuencia de nucleótidos, sino un cambio en la forma en que se expresa el código genético. Los mecanismos epigenéticos son necesarios para mantener secuencias normales de expresión génica específica de los tejidos y son cruciales para el desarrollo normal. [ 1 ] Pueden ser tan importantes, o incluso más importantes, que las mutaciones genéticas en la transformación de una célula en cáncer. La alteración de los procesos epigenéticos en los cánceres puede conducir a una pérdida de expresión de genes que ocurre aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción (causado por hipermetilación epigenética del promotor de islas CpG ) que por mutaciones. Como señalan Vogelstein et al., en un cáncer colorrectal generalmente hay entre 3 y 6 mutaciones conductoras y entre 33 y 66 mutaciones acompañantes o pasajeras. [ 2 ] Sin embargo, en los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay entre 600 y 800 islas CpG fuertemente metiladas en los promotores de los genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] La manipulación de las alteraciones epigenéticas es muy prometedora para la prevención, detección y terapia del cáncer. [ 6 ] [ 7 ] En diferentes tipos de cáncer, se pueden perturbar diversos mecanismos epigenéticos, como el silenciamiento de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes por patrones alterados de metilación de islas CpG , modificaciones de histonas y desregulación de proteínas de unión al ADN . Existen varios medicamentos que tienen un impacto epigenético, que ahora se utilizan en varias de estas enfermedades.

Mecanismos

metilación del ADN

Un fragmento de molécula de ADN que está metilado en dos citosinas.

En las células somáticas, los patrones de metilación del ADN generalmente se transmiten a las células hijas con alta fidelidad. [ 8 ] Típicamente, esta metilación solo ocurre en las citosinas que se encuentran en la posición 5' de la guanosina en los dinucleótidos CpG de eucariotas de orden superior. [ 9 ] Sin embargo, la metilación epigenética del ADN difiere entre las células normales y las células tumorales en humanos. El perfil de metilación CpG "normal" a menudo se invierte en las células que se vuelven tumorigénicas. [ 10 ] En las células normales, las islas CpG que preceden a los promotores de genes generalmente no están metiladas y tienden a ser transcripcionalmente activas, mientras que otros dinucleótidos CpG individuales a lo largo del genoma tienden a estar metilados. Sin embargo, en las células cancerosas, las islas CpG que preceden a los promotores de genes supresores de tumores a menudo están hipermetiladas, mientras que la metilación CpG de las regiones promotoras de oncogenes y las secuencias repetitivas parasitarias a menudo disminuye. [ 11 ]

La hipermetilación de las regiones promotoras de los genes supresores de tumores puede provocar el silenciamiento de dichos genes. Este tipo de mutación epigenética permite que las células crezcan y se reproduzcan de forma incontrolada, lo que conduce a la tumorigénesis. [ 10 ] La adición de grupos metilo a las citosinas hace que el ADN se enrolle firmemente alrededor de las proteínas histonas, lo que resulta en un ADN que no puede ser transcrito (ADN silenciado transcripcionalmente). Los genes que comúnmente se encuentran silenciados transcripcionalmente debido a la hipermetilación del promotor incluyen: el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p16 , un inhibidor del ciclo celular; MGMT , un gen de reparación del ADN ; APC , un regulador del ciclo celular; MLH1 , un gen de reparación del ADN; y BRCA1 , otro gen de reparación del ADN. [ 10 ] [ 12 ] De hecho, las células cancerosas pueden volverse adictas al silenciamiento transcripcional, debido a la hipermetilación del promotor, de algunos genes supresores de tumores clave, un proceso conocido como adicción epigenética. [ 13 ]

La hipometilación de los dinucleótidos CpG en otras partes del genoma conduce a la inestabilidad cromosómica debido a mecanismos como la pérdida de impronta y la reactivación de elementos transponibles . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La pérdida de impronta del gen del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF2) aumenta el riesgo de cáncer colorrectal y se asocia con el síndrome de Beckwith-Wiedemann, que aumenta significativamente el riesgo de cáncer para los recién nacidos. [ 18 ] En células sanas, los dinucleótidos CpG de menor densidad se encuentran dentro de las regiones intergénicas codificantes y no codificantes . La expresión de algunas secuencias repetitivas y la recombinación meiótica en los centrómeros se reprimen a través de la metilación. [ 19 ]

El genoma completo de una célula cancerosa contiene significativamente menos metilcitosina que el genoma de una célula sana. De hecho, los genomas de las células cancerosas tienen entre un 20 y un 50 % menos de metilación en los dinucleótidos CpG individuales a lo largo del genoma. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Las islas CpG que se encuentran en las regiones promotoras suelen estar protegidas de la metilación del ADN. En las células cancerosas, las islas CpG están hipometiladas [ 20 ] Las regiones que flanquean las islas CpG, llamadas costas de las islas CpG, son donde ocurre la mayor parte de la metilación del ADN en el contexto del dinucleótido CpG. Las células cancerosas están metiladas diferencialmente en las costas de las islas CpG. En las células cancerosas, la hipermetilación en las costas de las islas CpG se mueve hacia las islas CpG, o la hipometilación de las islas CpG se mueve hacia las costas de las islas CpG, eliminando los límites epigenéticos definidos entre estos elementos genéticos. [ 21 ] En las células cancerosas, la "hipometilación global" debida a la alteración de las ADN metiltransferasas (DNMT) puede promover la recombinación mitótica y el reordenamiento cromosómico , lo que finalmente resulta en aneuploidía cuando los cromosomas no se separan adecuadamente durante la mitosis . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

La metilación de las islas CpG es importante en la regulación de la expresión génica; sin embargo, la metilación de la citosina puede conducir directamente a mutaciones genéticas desestabilizadoras y a un estado celular precanceroso. Las citosinas metiladas favorecen la hidrólisis del grupo amino y la conversión espontánea a timina . Pueden causar un reclutamiento aberrante de proteínas de la cromatina . Las metilaciones de la citosina modifican la absorción de luz ultravioleta de la base nucleotídica, creando dímeros de pirimidina . Cuando una mutación produce pérdida de heterocigosidad en los sitios de genes supresores de tumores, estos genes pueden volverse inactivos. Las mutaciones de un solo par de bases durante la replicación también pueden tener efectos perjudiciales. [ 12 ]

Modificación de histonas

El ADN eucariota tiene una estructura compleja. Generalmente se encuentra enrollado alrededor de proteínas especiales llamadas histonas para formar una estructura denominada nucleosoma . Un nucleosoma consta de dos conjuntos de cuatro histonas: H2A , H2B , H3 y H4 . Además, la histona H1 contribuye al empaquetamiento del ADN fuera del nucleosoma. Ciertas enzimas modificadoras de histonas pueden añadir o eliminar grupos funcionales a las histonas, y estas modificaciones influyen en el nivel de transcripción de los genes que rodean dichas histonas y en el nivel de replicación del ADN. Los perfiles de modificación de histonas de las células sanas y cancerosas tienden a diferir.

En comparación con las células sanas, las células cancerosas exhiben formas monoacetiladas y trimetiladas disminuidas de la histona H4 (H4ac y H4me3 disminuidas). [ 22 ] Además, los modelos de ratón han demostrado que una disminución en la dimetilación asimétrica de la histona H4R3 (H4R3me2a) del promotor p19ARF se correlaciona con casos más avanzados de tumorigénesis y metástasis . [ 23 ] En modelos de ratón, la pérdida de acetilación y trimetilación de la histona H4 aumenta a medida que continúa el crecimiento del tumor. [ 22 ] La pérdida de acetilación de la lisina 16 de la histona H4 ( H4K16ac ), que es una marca de envejecimiento en los telómeros , pierde específicamente su acetilación. Algunos científicos esperan que esta pérdida particular de acetilación de histona pueda combatirse con un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) específico para SIRT1 , un HDAC específico para H4K16. [ 10 ] [ 24 ]

Otras marcas de histonas asociadas con la tumorigénesis incluyen el aumento de la desacetilación (disminución de la acetilación) de las histonas H3 y H4, la disminución de la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 ( H3K4me3 ) y el aumento de la monometilación de la lisina 9 de la histona H3 ( H3K9me1 ) y la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 ( H3K27me3 ). Estas modificaciones de histonas pueden silenciar genes supresores de tumores a pesar de la disminución de la metilación de la isla CpG del gen (un evento que normalmente activa los genes). [ 25 ] [ 26 ]

Algunas investigaciones se han centrado en bloquear la acción de BRD4 sobre las histonas acetiladas, lo que ha demostrado aumentar la expresión de la proteína Myc , implicada en varios tipos de cáncer. El proceso de desarrollo del fármaco que se une a BRD4 destaca por el enfoque colaborativo y abierto que está adoptando el equipo. [ 27 ]

El gen supresor de tumores p53 regula la reparación del ADN y puede inducir la apoptosis en células desreguladas. E. Soto-Reyes y F. Recillas-Targa dilucidaron la importancia de la proteína CTCF en la regulación de la expresión de p53. [ 28 ] CTCF, o factor de unión CCCTC, es una proteína de dedo de zinc que aísla el promotor de p53 de la acumulación de marcas de histonas represivas. En ciertos tipos de células cancerosas, la proteína CTCF no se une normalmente, y el promotor de p53 acumula marcas de histonas represivas, lo que provoca una disminución de la expresión de p53. [ 28 ]

También pueden ocurrir mutaciones en la maquinaria epigenética misma, potencialmente responsables de los perfiles epigenéticos cambiantes de las células cancerosas. Las variantes de histonas de la familia H2A están altamente conservadas en mamíferos, desempeñando funciones críticas en la regulación de muchos procesos nucleares al alterar la estructura de la cromatina . Una de las variantes clave de H2A, H2A.X, marca el daño del ADN, facilitando el reclutamiento de proteínas de reparación del ADN para restaurar la integridad genómica. Otra variante, H2A.Z, desempeña un papel importante tanto en la activación como en la represión génica. Se detecta un alto nivel de expresión de H2A.Z en muchos cánceres y está significativamente asociado con la proliferación celular y la inestabilidad genómica. [ 11 ] La variante de histona macroH2A1 es importante en la patogénesis de muchos tipos de cáncer, por ejemplo en el carcinoma hepatocelular . [ 29 ] Otros mecanismos incluyen una disminución en H4K16ac que puede ser causada por una disminución en la actividad de una histona acetiltransferasa (HAT) o un aumento en la desacetilación por SIRT1. [ 10 ] Asimismo, una mutación de cambio de marco inactivadora en HDAC2 , una histona desacetilasa que actúa sobre muchas lisinas de la cola de las histonas , se ha asociado con cánceres que muestran patrones de acetilación de histonas alterados. [ 30 ] Estos hallazgos indican un mecanismo prometedor para alterar los perfiles epigenéticos a través de la inhibición o potenciación enzimática. Un nuevo campo emergente que captura los cambios epigenéticos toxicológicos como resultado de la exposición a diferentes compuestos (fármacos, alimentos y medio ambiente) es la toxicoepigenética. En este campo, hay un creciente interés en mapear los cambios en las modificaciones de histonas y sus posibles consecuencias. [ 31 ]

El daño al ADN , causado por la luz UV, la radiación ionizante , las toxinas ambientales y los químicos metabólicos, también puede conducir a la inestabilidad genómica y al cáncer. La respuesta al daño del ADN a las roturas de doble cadena del ADN (DSB) está mediada en parte por modificaciones de histonas. En una DSB, el complejo proteico MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) recluta la quinasa ATM ( ataxia telangiectasia mutada) que fosforila la serina 129 de la histona 2A. MDC1, mediador del punto de control 1 del daño del ADN, se une al fosfopéptido, y la fosforilación de H2AX puede propagarse mediante un bucle de retroalimentación positiva de reclutamiento y fosforilación de MRN-ATM. TIP60 acetila la γH2AX , que luego es poliubiquitinada . RAP80 , una subunidad del complejo proteico de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 de reparación del ADN ( BRCA1 -A), se une a la ubiquitina unida a las histonas. La actividad de BRCA1-A detiene el ciclo celular en el punto de control G2/M , lo que permite tiempo para la reparación del ADN o puede iniciarse la apoptosis . [ 32 ]

Silenciamiento génico mediante microARN

En mamíferos, los microARN (miARN) regulan aproximadamente el 60% de la actividad transcripcional de los genes que codifican proteínas. [ 33 ] Algunos miARN también sufren silenciamiento asociado a la metilación en células cancerosas. [ 34 ] [ 35 ] Let-7 y miR15/16 desempeñan funciones importantes en la regulación negativa de los oncogenes RAS y BCL2 , y su silenciamiento ocurre en células cancerosas. [ 18 ] Se observó una expresión disminuida de miR-125b1, un miARN que funciona como supresor tumoral , en cánceres de próstata, ovario , mama y células gliales . Experimentos in vitro han demostrado que miR-125b1 se dirige a dos genes, HER2/neu y ESR1 , que están relacionados con el cáncer de mama. La metilación del ADN, específicamente la hipermetilación, es una de las principales formas en que miR-125b1 se silencia epigenéticamente. En pacientes con cáncer de mama, se observó hipermetilación de islas CpG ubicadas proximales al sitio de inicio de la transcripción. La pérdida de la unión de CTCF y un aumento en las marcas de histonas represivas, H3K9me3 y H3K27me3, se correlacionan con la metilación del ADN y el silenciamiento de miR-125b1. Mecánicamente, CTCF puede funcionar como un elemento límite para detener la propagación de la metilación del ADN. Los resultados de experimentos realizados por Soto-Reyes et al. [ 36 ] indican un efecto negativo de la metilación en la función y expresión de miR-125b1. Por lo tanto, concluyeron que la metilación del ADN tiene un papel en el silenciamiento del gen. Además, algunos miRNA se silencian epigenéticamente temprano en el cáncer de mama, y ​​por lo tanto estos miRNA podrían ser potencialmente útiles como marcadores tumorales. [ 36 ] El silenciamiento epigenético de genes de miRNA por metilación aberrante del ADN es un evento frecuente en células cancerosas; Casi un tercio de los promotores de miRNA activos en células mamarias normales se encontraron hipermetilados en células de cáncer de mama; es decir, una proporción varias veces mayor que la que se observa habitualmente para los genes codificadores de proteínas. [ 37 ]

Recodificación metabólica de la epigenética en el cáncer

La desregulación del metabolismo permite a las células tumorales generar los componentes básicos necesarios, así como modular las marcas epigenéticas para apoyar la iniciación y progresión del cáncer. Los cambios metabólicos inducidos por el cáncer alteran el panorama epigenético, especialmente las modificaciones en las histonas y el ADN, promoviendo así la transformación maligna, la adaptación a una nutrición inadecuada y la metástasis. Para satisfacer las demandas biosintéticas de las células cancerosas, las vías metabólicas se alteran mediante la manipulación simultánea de oncogenes y genes supresores de tumores. [ 38 ] La acumulación de ciertos metabolitos en el cáncer puede dirigir las enzimas epigenéticas para alterar globalmente el panorama epigenético. Los cambios metabólicos relacionados con el cáncer conducen a la recodificación específica de locus de las marcas epigenéticas. La epigenética del cáncer puede ser reprogramada con precisión por el metabolismo celular a través de 1) la modulación dosis-respuesta de la epigenética del cáncer por metabolitos; 2) el reclutamiento secuencia-específico de enzimas metabólicas; y 3) la focalización de enzimas epigenéticas por señales nutricionales. [ 38 ] Además de modular la programación metabólica a nivel molecular, existen factores microambientales que pueden influir y afectar la recodificación metabólica. Estas influencias incluyen factores nutricionales, inflamatorios y la respuesta inmunitaria de los tejidos malignos.

Reparación de microARN y ADN

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [ 39 ] [ 40 ] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño al ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis translesional propensa a errores . El exceso de daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [ 41 ] [ 42 ] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer (véase neoplasias malignas ).

Las mutaciones en la línea germinal de los genes de reparación del ADN causan solo entre el 2 % y el 5 % de los casos de cáncer de colon . [ 43 ] Sin embargo, la expresión alterada de microARN, que provoca deficiencias en la reparación del ADN, se asocia frecuentemente con el cáncer y puede ser un factor causal importante para estos cánceres.

La sobreexpresión de ciertos miRNAs puede reducir directamente la expresión de proteínas de reparación de ADN específicas. Wan et al. [ 44 ] se refirieron a 6 genes de reparación de ADN que son directamente atacados por los miRNAs indicados entre paréntesis: ATM (miR-421), RAD52 (miR-210, miR-373), RAD23B (miR-373), MSH2 (miR-21), BRCA1 (miR-182) y P53 (miR-504, miR-125b). Más recientemente, Tessitore et al. [ 45 ] enumeraron otros genes de reparación del ADN que son directamente dirigidos por otros miRNAs, incluidos ATM (miR-18a, miR-101), DNA-PK (miR-101), ATR (miR-185), Wip1 (miR-16), MLH1, MSH2 y MSH6 (miR-155), ERCC3 y ERCC4 (miR-192) y UNG2 (miR-16, miR-34c y miR-199a). De estos miRNAs, miR-16, miR-18a, miR-21, miR-34c, miR-125b, miR-101, miR-155, miR-182, miR-185 y miR-192 se encuentran entre los identificados por Schnekenburger y Diederich [ 46 ] como sobreexpresados ​​en el cáncer de colon a través de la hipometilación epigenética. La sobreexpresión de cualquiera de estos microARN puede provocar una reducción en la expresión de su gen diana de reparación del ADN.

Hasta el 15 % de las deficiencias de MLH1 en cánceres de colon esporádicos parecían deberse a la sobreexpresión del microARN miR-155 , que reprime la expresión de MLH1. [ 47 ] Sin embargo, se encontró que la mayoría de los 68 cánceres de colon esporádicos con expresión reducida de la proteína de reparación de errores de emparejamiento del ADN MLH1 eran deficientes debido a la metilación epigenética de la isla CpG del gen MLH1 . [ 48 ]

En el 28% de los glioblastomas, la proteína de reparación del ADN MGMT es deficiente, pero el promotor de MGMT no está metilado. [ 49 ] En los glioblastomas sin promotores de MGMT metilados , el nivel de microARN miR-181d está inversamente correlacionado con la expresión de la proteína MGMT y el objetivo directo de miR-181d es la región 3'UTR del ARNm de MGMT (la región tres prima no traducida del ARNm de MGMT). [ 49 ] Por lo tanto, en el 28% de los glioblastomas, el aumento de la expresión de miR-181d y la reducción de la expresión de la enzima de reparación del ADN MGMT pueden ser un factor causal. En el 29–66% [ 49 ] [ 50 ] de los glioblastomas , la reparación del ADN es deficiente debido a la metilación epigenética del gen MGMT , lo que reduce la expresión de la proteína MGMT.

Las proteínas del grupo de alta movilidad A ( HMGA ), caracterizadas por un gancho AT , son proteínas pequeñas, no histonas, asociadas a la cromatina que pueden modular la transcripción. Los microARN controlan la expresión de las proteínas HMGA , y estas proteínas ( HMGA1 y HMGA2 ) son elementos arquitectónicos de la cromatina que controlan la transcripción. Palmieri et al. [ 51 ] demostraron que, en tejidos normales, los genes HGMA1 y HMGA2 son el objetivo (y por lo tanto su expresión se reduce fuertemente) de miR-15 , miR-16 , miR-26a , miR-196a2 y Let-7a .

La expresión de HMGA es casi indetectable en tejidos adultos diferenciados, pero se encuentra elevada en muchos cánceres. Las proteínas HMGA son polipéptidos de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos caracterizados por una organización de secuencia modular. Estas proteínas tienen tres regiones altamente cargadas positivamente, denominadas ganchos AT , que se unen al surco menor de los segmentos de ADN ricos en AT en regiones específicas del ADN. Las neoplasias humanas, incluidos los carcinomas de tiroides, próstata, cuello uterino, colorrectal, páncreas y ovario, muestran un fuerte aumento de las proteínas HMGA1a y HMGA1b. [ 52 ] Los ratones transgénicos con HMGA1 dirigido a células linfoides desarrollan linfoma agresivo, lo que demuestra que la alta expresión de HMGA1 no solo está asociada con cánceres, sino que el gen HMGA1 puede actuar como un oncogén para causar cáncer. [ 53 ] Baldassarre et al., [ 54 ] demostraron que la proteína HMGA1 se une a la región promotora del gen de reparación del ADN BRCA1 e inhibe la actividad del promotor de BRCA1 . También demostraron que, si bien solo el 11% de los tumores de mama presentaban hipermetilación del gen BRCA1 , el 82% de los cánceres de mama agresivos tienen una baja expresión de la proteína BRCA1, y la mayoría de estas reducciones se debían a la remodelación de la cromatina por altos niveles de la proteína HMGA1.

La proteína HMGA2 se dirige específicamente al promotor de ERCC1 , reduciendo así la expresión de este gen de reparación del ADN. [ 55 ] La expresión de la proteína ERCC1 fue deficiente en el 100% de los 47 cánceres de colon evaluados (aunque se desconoce el grado de implicación de HMGA2). [ 56 ]

Palmieri et al. [ 51 ] demostraron que cada uno de los miRNAs que se dirigen a los genes HMGA se reducen drásticamente en casi todos los adenomas hipofisarios humanos estudiados, en comparación con la glándula pituitaria normal. En consonancia con la regulación negativa de estos miRNAs dirigidos a HMGA, se observó un aumento en los ARNm específicos de HMGA1 y HMGA2. Tres de estos microRNAs (miR-16, miR-196a y Let-7a) [ 46 ] [ 57 ] tienen promotores metilados y, por lo tanto, una baja expresión en el cáncer de colon. Para dos de ellos, miR-15 y miR-16, las regiones codificantes están silenciadas epigenéticamente en el cáncer debido a la actividad de la histona deacetilasa . [ 58 ] Cuando estos microRNAs se expresan a un nivel bajo, entonces las proteínas HMGA1 y HMGA2 se expresan a un nivel alto. HMGA1 y HMGA2 actúan sobre (reducen la expresión de) los genes de reparación del ADN BRCA1 y ERCC1 . Por lo tanto, la reparación del ADN puede verse reducida, lo que probablemente contribuye a la progresión del cáncer. [ 40 ]

vías de reparación del ADN

Un gráfico muestra los agentes que dañan el ADN, ejemplos de las lesiones que provocan y las vías metabólicas utilizadas para repararlas. También se muestran muchos de los genes implicados en estas vías, lo que indica qué genes están regulados epigenéticamente para presentar una expresión reducida (o aumentada) en diversos tipos de cáncer. Asimismo, se muestran los genes de la vía de unión de extremos mediada por microhomología, propensa a errores, cuya expresión aumenta en distintos tipos de cáncer.

El gráfico de la derecha muestra algunos agentes que dañan el ADN con frecuencia, ejemplos de las lesiones que provocan y las vías que intervienen en la reparación de estos daños. Al menos 169 enzimas participan directamente en la reparación del ADN o influyen en los procesos de reparación. [ 59 ] De estas, 83 participan directamente en la reparación de los 5 tipos de daños en el ADN que se ilustran en el gráfico.

En el gráfico se muestran algunos de los genes más estudiados, fundamentales para estos procesos de reparación. Las designaciones de genes en rojo, gris o cian indican genes que se alteran epigenéticamente con frecuencia en diversos tipos de cáncer. Dos artículos de revisión experimental [ 60 ] [ 61 ] también documentan la mayoría de estas deficiencias epigenéticas en la reparación del ADN en el cáncer.

Los genes resaltados en rojo suelen estar reducidos o silenciados por mecanismos epigenéticos en diversos tipos de cáncer. Cuando estos genes presentan una expresión baja o nula, pueden acumularse daños en el ADN. Los errores de replicación que superan estos daños (véase síntesis translesional ) pueden provocar un aumento de las mutaciones y, en última instancia, cáncer. La represión epigenética de los genes de reparación del ADN en las vías de reparación del ADN adecuadas parece ser fundamental para la carcinogénesis .

Los dos genes resaltados en gris, RAD51 y BRCA2 , son necesarios para la reparación por recombinación homóloga . En ciertos tipos de cáncer, a veces se sobreexpresan epigenéticamente y otras veces se subexpresan. Estos cánceres suelen presentar deficiencias epigenéticas en otros genes de reparación del ADN, como RAD51 y BRCA2 . Es probable que estas deficiencias causen un aumento de los daños en el ADN que no se reparan. La sobreexpresión de RAD51 y BRCA2 observada en estos cánceres podría reflejar presiones selectivas para una sobreexpresión compensatoria de RAD51 o BRCA2 y un aumento de la reparación por recombinación homóloga para, al menos parcialmente, abordar dichos daños en el ADN. En los casos en que RAD51 o BRCA2 se subexpresan, esto mismo provocaría un aumento de los daños en el ADN que no se reparan. Los errores de replicación que superan estos daños (véase síntesis translesional ) podrían causar un aumento de las mutaciones y el cáncer, por lo que la subexpresión de RAD51 o BRCA2 sería carcinogénica en sí misma.

Los genes resaltados en cian participan en la vía de unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) y se encuentran sobreexpresados ​​en el cáncer. MMEJ es una vía de reparación adicional, propensa a errores e imprecisa, para roturas de doble cadena. En la reparación MMEJ de una rotura de doble cadena, una homología de 5 a 25 pares de bases complementarias entre ambas hebras emparejadas es suficiente para alinearlas, pero generalmente se presentan extremos no coincidentes (solapas). MMEJ elimina los nucleótidos adicionales (solapas) donde se unen las hebras y luego las liga para crear una doble hélice de ADN intacta. MMEJ casi siempre implica al menos una pequeña deleción, por lo que es una vía mutagénica. [ 62 ] FEN1 , la endonucleasa de solapa en MMEJ, se incrementa epigenéticamente por hipometilación del promotor y se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de mama, [ 63 ] próstata, [ 64 ] estómago, [ 65 ] [ 66 ] neuroblastomas, [ 67 ] páncreas, [ 68 ] y pulmón. [ 69 ] PARP1 también se sobreexpresa cuando su región promotora sitio ETS está epigenéticamente hipometilada, y esto contribuye a la progresión a cáncer de endometrio, [ 70 ] cáncer de ovario con mutación BRCA, [ 71 ] y cáncer de ovario seroso con mutación BRCA. [ 72 ] Otros genes en la vía MMEJ también se sobreexpresan en varios cánceres (ver MMEJ para resumen), y también se muestran en azul.

Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN

Las deficiencias en las proteínas de reparación del ADN que funcionan en vías de reparación precisas del ADN aumentan el riesgo de mutación. Las tasas de mutación aumentan considerablemente en células con mutaciones en la reparación de errores de apareamiento del ADN [ 73 ] [ 74 ] o en la reparación por recombinación homóloga (HRR). [ 75 ] Las personas con mutaciones hereditarias en cualquiera de los 34 genes de reparación del ADN tienen un mayor riesgo de cáncer (véase Defectos en la reparación del ADN y mayor riesgo de cáncer ).

En los cánceres esporádicos, ocasionalmente se encuentra que una deficiencia en la reparación del ADN se debe a una mutación en un gen de reparación del ADN, pero con mucha más frecuencia la expresión reducida o ausente de los genes de reparación del ADN se debe a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión génica. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados en secuencia, solo cuatro tenían una mutación de sentido erróneo en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética). [ 76 ] De manera similar, de 119 casos de cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento que carecían de la expresión del gen de reparación del ADN PMS2 , la proteína PMS2 era deficiente en 6 debido a mutaciones en el gen PMS2 , mientras que en 103 casos la expresión de PMS2 era deficiente porque su pareja de emparejamiento MLH1 estaba reprimida debido a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1). [ 48 ] En los otros 10 casos, la pérdida de la expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN miR-155, que regula negativamente MLH1. [ 47 ]

Los defectos epigenéticos en los genes de reparación del ADN son frecuentes en los cánceres. En la tabla, se evaluó la expresión reducida o ausente del gen de reparación del ADN de interés en varios tipos de cáncer, y la frecuencia mostrada corresponde a la frecuencia con la que los cánceres presentaban una deficiencia epigenética en la expresión génica. Es probable que estas deficiencias epigenéticas surjan en las primeras etapas de la carcinogénesis , ya que también se encuentran con frecuencia (aunque con menor frecuencia) en el defecto de campo que rodea al cáncer del que probablemente se originó (véase la tabla).

Parece ser que el cáncer puede iniciarse frecuentemente por una reducción epigenética en la expresión de una o más enzimas de reparación del ADN. La reducción de la reparación del ADN probablemente permite la acumulación de daños en el ADN. La síntesis translesional propensa a errores , que supera algunos de estos daños, puede dar lugar a una mutación con ventaja selectiva. Un parche clonal con ventaja selectiva puede crecer y competir con las células vecinas, formando un defecto de campo . Si bien no existe una ventaja selectiva obvia para una célula al tener una reparación del ADN reducida, la epimutación del gen de reparación del ADN puede transmitirse como pasajera cuando las células con la mutación selectivamente ventajosa se replican. En las células que portan tanto la epimutación del gen de reparación del ADN como la mutación con ventaja selectiva, se acumularán más daños en el ADN, y estos podrían, a su vez, dar lugar a nuevas mutaciones con ventajas selectivas aún mayores. Por lo tanto, los defectos epigenéticos en la reparación del ADN pueden contribuir a la alta frecuencia característica de mutaciones en los genomas de los cánceres y causar su progresión carcinogénica.

Los cánceres tienen altos niveles de inestabilidad genómica , asociada con una alta frecuencia de mutaciones . Una alta frecuencia de mutaciones genómicas aumenta la probabilidad de que ocurran mutaciones particulares que activan oncogenes e inactivan genes supresores de tumores, lo que conduce a la carcinogénesis . Con base en la secuenciación del genoma completo , se encuentra que los cánceres tienen miles a cientos de miles de mutaciones en sus genomas completos. [ 87 ] (También ver Frecuencias de mutación en cánceres ). En comparación, la frecuencia de mutación en todo el genoma entre generaciones para humanos (de padres a hijos) es de aproximadamente 70 nuevas mutaciones por generación. [ 88 ] [ 89 ] En las regiones codificantes de proteínas del genoma, hay solo alrededor de 0,35 mutaciones entre generaciones de padres/hijos (menos de una proteína mutada por generación). [ 90 ] La secuenciación del genoma completo en células sanguíneas de un par de gemelos idénticos centenarios de 100 años solo encontró 8 diferencias somáticas, aunque la variación somática que ocurre en menos del 20% de las células sanguíneas no sería detectada. [ 91 ]

Si bien los daños en el ADN pueden dar lugar a mutaciones a través de la síntesis translesional propensa a errores , también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante procesos de reparación del ADN defectuosos. [ 41 ] [ 42 ] [ 92 ] [ 93 ] Los daños en el ADN que se acumulan debido a defectos en la reparación epigenética del ADN pueden ser una fuente de las alteraciones epigenéticas aumentadas que se encuentran en muchos genes en los cánceres. En un estudio anterior, que analizó un conjunto limitado de promotores transcripcionales, Fernández et al. [ 94 ] examinaron los perfiles de metilación del ADN de 855 tumores primarios. Al comparar cada tipo de tumor con su tejido normal correspondiente, 729 sitios de islas CpG (55 % de los 1322 sitios CpG evaluados) mostraron metilación diferencial del ADN. De estos sitios, 496 estaban hipermetilados (reprimidos) y 233 estaban hipometilados (activados). Por lo tanto, existe un alto nivel de alteraciones epigenéticas de la metilación del promotor en los tumores. Algunas de estas alteraciones epigenéticas pueden contribuir a la progresión del cáncer.

Carcinógenos epigenéticos

Diversos compuestos se consideran carcinógenos epigenéticos : provocan una mayor incidencia de tumores, pero no presentan actividad mutagénica (deben excluirse también los compuestos tóxicos o patógenos que causan tumores como consecuencia de una mayor regeneración). Algunos ejemplos son el dietilestilbestrol , el arsenito , el hexaclorobenceno y los compuestos de níquel .

Muchos teratógenos ejercen efectos específicos sobre el feto mediante mecanismos epigenéticos. [ 95 ] [ 96 ] Si bien los efectos epigenéticos pueden preservar el efecto de un teratógeno como el dietilestilbestrol a lo largo de la vida de un niño afectado, la posibilidad de defectos congénitos resultantes de la exposición de los padres o en la segunda y subsiguientes generaciones de la descendencia se ha rechazado generalmente por razones teóricas y por falta de evidencia. [ 97 ] Sin embargo, se ha demostrado una variedad de anomalías mediadas por el hombre, y es probable que existan más. [ 98 ] La información de la etiqueta de la FDA para Vidaza, una formulación de 5-azacitidina (un análogo no metilable de la citidina que causa hipometilación cuando se incorpora al ADN) indica que "se debe aconsejar a los hombres que no tengan hijos" mientras usan el medicamento, citando evidencia en ratones macho tratados de fertilidad reducida, mayor pérdida de embriones y desarrollo embrionario anormal. [ 99 ] En ratas, se observaron diferencias endocrinas en la descendencia de machos expuestos a morfina. [ 100 ] En ratones, se han descrito efectos de segunda generación del dietilestilbestrol que ocurren por mecanismos epigenéticos. [ 101 ]

Subtipos de cáncer

cáncer de piel

El melanoma es un cáncer de piel mortal que se origina en los melanocitos. Se sabe que varias alteraciones epigenéticas desempeñan un papel en la transición de los melanocitos a las células de melanoma. Esto incluye la metilación del ADN, que puede heredarse sin modificar la secuencia de ADN, así como el silenciamiento de los genes supresores de tumores en la epidermis que ha estado expuesta a la radiación UV durante periodos de tiempo. [ 102 ] El silenciamiento de los genes supresores de tumores conduce a la fotocarcinogénesis , que está asociada a alteraciones epigenéticas en la metilación del ADN, las ADN metiltransferasas y la acetilación de histonas. [ 102 ] Estas alteraciones son consecuencia de la desregulación de sus enzimas correspondientes. Varias histona metiltransferasas y desmetilasas se encuentran entre estas enzimas. [ 103 ]

Cáncer de próstata

El cáncer de próstata mata a unos 35.000 hombres anualmente, y aproximadamente 220.000 hombres son diagnosticados con cáncer de próstata por año, solo en América del Norte. [ 104 ] El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muertes causadas por cáncer en hombres, y a lo largo de la vida de un hombre, uno de cada seis hombres tendrá la enfermedad. [ 104 ] Las alteraciones en la acetilación de histonas y la metilación del ADN ocurren en varios genes que influyen en el cáncer de próstata, y se han visto en genes involucrados en la respuesta hormonal. [ 105 ] Más del 90% de los cánceres de próstata muestran silenciamiento génico por hipermetilación de la isla CpG del promotor del gen GSTP1 , que protege a las células de la próstata del daño genómico causado por diferentes oxidantes o carcinógenos . [ 106 ] La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica de metilación en tiempo real sugiere que muchos otros genes también están hipermetilados. [ 106 ] La expresión genética en la próstata puede ser modulada por cambios en la nutrición y el estilo de vida. [ 107 ]

cáncer de cuello uterino

El segundo tumor maligno más común en mujeres es el cáncer cervical invasivo (CCI) y más del 50% de todos los cánceres cervicales invasivos (CCI) son causados ​​por el virus del papiloma humano 16 ( VPH16 ) oncogénico . [ 108 ] Además, la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es causada principalmente por el VPH16 oncogénico. [ 108 ] Como en muchos casos, el factor causal del cáncer no siempre toma una ruta directa de la infección al desarrollo del cáncer. Los patrones de metilación genómica se han asociado con el cáncer cervical invasivo. Dentro de la región HPV16L1 , 14 sitios CpG probados tienen una metilación significativamente mayor en CIN3+ que en los genomas de VPH16 de mujeres sin CIN3 . [ 108 ] Solo 2/16 sitios CpG probados en la región reguladora corriente arriba del VPH16 se encontraron asociados con una mayor metilación en CIN3+. [ 108 ] Esto sugiere que la ruta directa de infección a cáncer a veces se desvía a un estado precanceroso en la neoplasia intraepitelial cervical. Además, se encontró un aumento de la metilación del sitio CpG en niveles bajos en la mayoría de los cinco genes nucleares del huésped estudiados, incluidos 5/5 TERT , 1/4 DAPK1 , 2/5 RARB , MAL y CADM1 . [ 108 ] Además, 1/3 de los sitios CpG en el ADN mitocondrial se asociaron con un aumento de la metilación en CIN3+. [ 108 ] Por lo tanto, existe una correlación entre CIN3+ y el aumento de la metilación de los sitios CpG en el marco de lectura abierto HPV16 L1. [ 108 ] Esto podría ser un biomarcador potencial para futuras pruebas de detección de enfermedades cervicales cancerosas y precancerosas. [ 108 ]

Leucemia

Estudios recientes han demostrado que el gen de la leucemia de linaje mixto (MLL) causa leucemia al reordenarse y fusionarse con otros genes en diferentes cromosomas, un proceso bajo control epigenético. [ 109 ] Las mutaciones en MLL bloquean las regiones reguladoras correctas en las translocaciones o inserciones asociadas a la leucemia, causando una transformación maligna controlada por los genes HOX. [ 110 ] Esto es lo que conduce al aumento de glóbulos blancos. Los genes relacionados con la leucemia son gestionados por las mismas vías que controlan la epigenética, la transducción de señales, la regulación transcripcional y el metabolismo energético. Se ha indicado que las infecciones, los campos electromagnéticos y el aumento del peso al nacer pueden contribuir a ser causas de leucemia. [ 111 ]

Sarcoma

Hay alrededor de 15 000 nuevos casos de sarcoma en los EE. UU. cada año, y se proyectó que alrededor de 6200 personas morirían de sarcoma en los EE. UU. en 2014. [ 112 ] Los sarcomas comprenden un gran número de tumores mesenquimales raros, histogenéticamente heterogéneos que, por ejemplo, incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial y rabdomiosarcoma (alveolar y embrionario). Varios oncogenes y genes supresores de tumores están alterados epigenéticamente en los sarcomas. Estos incluyen APC, CDKN1A, CDKN2A, CDKN2B, Ezrin, FGFR1, GADD45A, MGMT, STK3, STK4, PTEN, RASSF1A, WIF1, así como varios miRNAs. [ 113 ] La expresión de modificadores epigenéticos como el del componente BMI1 del complejo PRC1 está desregulada en el condrosarcoma, el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma, y ​​la expresión del componente EZH2 del complejo PRC2 está alterada en el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma. De manera similar, la expresión de otro modificador epigenético, la histona desmetilasa LSD1, está aumentada en el condrosarcoma, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma y el rabdomiosarcoma. La terapia dirigida y la inhibición de EZH2 en el sarcoma de Ewing, [ 114 ] o de LSD1 en varios sarcomas, [ 115 ] inhiben el crecimiento de células tumorales en estos sarcomas.

Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es el segundo tipo de cáncer más común y la principal causa de muerte en hombres y mujeres en los Estados Unidos; se estima que hay alrededor de 216.000 casos nuevos y 160.000 muertes debido al cáncer de pulmón. [ 116 ]

El inicio y la progresión del carcinoma de pulmón son el resultado de la interacción entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales. La mayoría de los casos de cáncer de pulmón se deben a mutaciones genéticas en EGFR , KRAS , STK11 (también conocido como LKB1 ), TP53 (también conocido como p53 ) y CDKN2A (también conocido como p16 o INK4a ) [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ], siendo el tipo más común de cáncer de pulmón una inactivación en p16. p16 es una proteína supresora de tumores que se encuentra principalmente en humanos. La importancia funcional de las mutaciones se probó en muchas otras especies, incluyendo ratones, gatos, perros, monos y vacas. La identificación de estos múltiples clones no superpuestos no fue del todo sorprendente, ya que la hibridación de stringencia reducida de un zoo blot con la misma sonda también reveló 10-15 fragmentos EcoRI positivos en todas las especies probadas. [ 120 ]

Métodos de identificación

Anteriormente, los perfiles epigenéticos se limitaban a genes individuales analizados por un equipo de investigación específico. Sin embargo, recientemente, los científicos han estado adoptando un enfoque más genómico para determinar el perfil genómico completo de las células cancerosas en comparación con las células sanas. [ 10 ]

Entre los métodos más comunes para medir la metilación de CpG en las células se incluyen:

Dado que la secuenciación con bisulfito se considera el método de referencia para medir la metilación de CpG, cuando se utiliza otro método, los resultados suelen confirmarse mediante secuenciación con bisulfito[1]. Los enfoques más comunes para determinar los perfiles de modificación de histonas en células cancerosas frente a células sanas incluyen: [ 10 ]

Diagnóstico y pronóstico

Los investigadores esperan identificar perfiles epigenéticos específicos de varios tipos y subtipos de cáncer con el objetivo de utilizar estos perfiles como herramientas para diagnosticar a los individuos de manera más específica y precisa. [ 10 ] Dado que los perfiles epigenéticos cambian, los científicos quisieran utilizar los diferentes perfiles epigenómicos para determinar la etapa de desarrollo o el nivel de agresividad de un cáncer en particular en los pacientes. Por ejemplo, la hipermetilación de los genes que codifican para la proteína quinasa asociada a la muerte (DAPK), p16 y la proteína de membrana epitelial 3 (EMP3) se ha relacionado con formas más agresivas de cáncer de pulmón , colorrectal y cerebral . [ 17 ] Este tipo de conocimiento puede afectar la forma en que los médicos diagnosticarán y elegirán tratar a sus pacientes.

Otro factor que influirá en el tratamiento de los pacientes es saber qué tan bien responderán a ciertos tratamientos. Los perfiles epigenómicos personalizados de las células cancerosas pueden proporcionar información en este campo. Por ejemplo, MGMT es una enzima que revierte la adición de grupos alquilo al nucleótido guanina . [ 121 ] Sin embargo, la alquilación de la guanina es el mecanismo por el cual varios fármacos quimioterapéuticos actúan para alterar el ADN y causar la muerte celular . [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] Por lo tanto, si el gen que codifica MGMT en las células cancerosas está hipermetilado y, en efecto, silenciado o reprimido, los fármacos quimioterapéuticos que actúan metilando la guanina serán más efectivos que en las células cancerosas que tienen una enzima MGMT funcional.

Los biomarcadores epigenéticos también pueden utilizarse como herramientas para el pronóstico molecular. En muestras de biopsia de tumores primarios y ganglios linfáticos mediastínicos , la hipermetilación de CDKN2A y CDH13 sirve como marcador de un mayor riesgo de recidiva más rápida del cáncer y una mayor tasa de mortalidad en los pacientes. [ 126 ]

Tratamiento

Decitabina

El control epigenético de las regiones protooncogénicas y las secuencias supresoras de tumores mediante cambios conformacionales en las histonas desempeña un papel en la formación y progresión del cáncer. [ 127 ] Los fármacos que revierten los cambios epigenéticos podrían tener un papel en diversos tipos de cáncer. [ 105 ] [ 127 ] [ 128 ]

Recientemente, se sabe que las asociaciones entre histotipos específicos de cáncer y cambios epigenéticos pueden facilitar el desarrollo de nuevos fármacos epigenéticos. [ 129 ] El desarrollo de fármacos se ha centrado principalmente en la modificación de la ADN metiltransferasa , la histona acetiltransferasa (HAT) y la histona deacetilasa (HDAC). [ 130 ]

Los fármacos que actúan específicamente sobre el patrón de metilación invertida de las células cancerosas incluyen los inhibidores de la ADN metiltransferasa azacitidina [ 131 ] [ 132 ] y decitabina . [ 133 ] [ 134 ] Estos agentes hipometilantes se utilizan para tratar el síndrome mielodisplásico , [ 135 ] un cáncer de sangre producido por células madre anormales de la médula ósea . [ 12 ] Estos agentes inhiben los tres tipos de ADN metiltransferasas activas y se creía que eran altamente tóxicos, pero demostraron ser eficaces cuando se usan en dosis bajas, reduciendo la progresión del síndrome mielodisplásico a leucemia . [ 136 ]

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) muestran eficacia en el tratamiento del linfoma de células T. Dos inhibidores de HDAC, vorinostat y romidepsina , han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . [ 137 ] [ 138 ] Sin embargo, dado que estos inhibidores de HDAC alteran el estado de acetilación de muchas proteínas además de la histona de interés, se requiere conocimiento del mecanismo subyacente a nivel molecular de la respuesta del paciente para mejorar la eficacia del uso de dichos inhibidores como tratamiento. [ 18 ] Se ha descubierto que el tratamiento con inhibidores de HDAC promueve la reactivación génica después de que los inhibidores de las ADN metiltransferasas hayan reprimido la transcripción. [ 139 ] Panobinostat está aprobado para ciertas situaciones en el mieloma . [ 140 ]

Otros objetivos farmacéuticos en investigación son las histona lisina metiltransferasas (KMT) y las proteína arginina metiltransferasas (PRMT). [ 141 ] Un estudio preclínico ha sugerido que la lunasina puede tener efectos epigenéticos potencialmente beneficiosos. [ 142 ]

Terapia epigenética

La terapia epigenética del cáncer ha demostrado ser un tratamiento prometedor y viable para las células cancerosas. La inactivación epigenética es un objetivo ideal para las células cancerosas porque actúa sobre genes esenciales para controlar el crecimiento celular, específicamente el crecimiento de las células cancerosas. Es crucial reactivar estos genes para suprimir el crecimiento tumoral y sensibilizar las células a las terapias para curar el cáncer. [ 143 ] La quimioterapia típica busca matar y eliminar las células cancerosas del cuerpo. El cáncer iniciado por alteraciones genéticas de las células suele ser permanente y prácticamente irreversible; esto difiere del cáncer epigenético, ya que las aberraciones epigenéticas que lo causan tienen la capacidad de revertirse y las células pueden volver a su función normal. La capacidad de revertir los mecanismos epigenéticos se atribuye al hecho de que la codificación de los genes silenciados mediante la modificación de histonas y ADN no se altera. [ 144 ]

Existen dos tipos principales de alteraciones epigenéticas en las células cancerosas: la metilación del ADN y la modificación de las histonas. El objetivo de las terapias epigenéticas es inhibir estas alteraciones. Las ADN metiltransferasas (DNMT) y las histonas deacetilasas (HDAC) son los principales catalizadores de las modificaciones epigenéticas de las células cancerosas. [ 145 ] El objetivo de las terapias epigenéticas es reprimir esta metilación y revertir estas modificaciones para crear un nuevo epigenoma donde las células cancerosas ya no prosperen y la supresión tumoral sea la nueva función. Los fármacos sintéticos se utilizan como herramientas en las terapias epigenéticas debido a su capacidad para inhibir las enzimas que causan las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN. La terapia combinada es un método de terapia epigenética que implica el uso de más de un fármaco sintético, incluyendo un inhibidor de DNMT en dosis bajas y un inhibidor de HDAC. Juntos, estos fármacos pueden actuar sobre la relación entre la metilación del ADN y la modificación de las histonas. [ 146 ]

El objetivo de las terapias epigenéticas para el cáncer en relación con la metilación del ADN es disminuir la metilación del ADN y, a su vez, disminuir el silenciamiento de los genes relacionados con la supresión tumoral. [ 147 ] El término asociado con la disminución de la metilación del ADN se conocerá como hipometilación. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado un agente hipometilante que, a través de la realización de ensayos clínicos, ha mostrado resultados prometedores cuando se utiliza para tratar a pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD). [ 148 ] Este agente hipometilante se conoce como el análogo doozy de la 5-azacitidina y actúa promoviendo la hipometilación al dirigirse a todas las ADN metiltransferasas para su degradación. [ 147 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Sharma S, Kelly TK, Jones PA (enero de 2010). " Epigenética en el cáncer" . Carcinogenesis . 31 (1): 27– 36. doi : 10.1093/carcin/bgp220 . PMC 2802667. PMID 19752007 .  
  2. ↑ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (marzo de 2013). "Paisajes del genoma del cáncer" . Science . 339 ( 6127): 1546– 1558. Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  3. ↑ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, et al. (septiembre de 2010). " Las islas CpG huérfanas identifican numerosos promotores conservados en el genoma de los mamíferos" . PLOS Genetics . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID 20885785 .   
  4. ↑ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). "Descubrimiento y validación de marcadores hipermetilados para el cáncer colorrectal" . Disease Markers . 2016 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID 27493446 .  
  5. ↑ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (abril de 2013). " Análisis de metilación del genoma completo de tumores colorrectales benignos y malignos" . The Journal of Pathology . 229 (5): 697– 704. doi : 10.1002/path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .  
  6. ↑ Novak K (diciembre de 2004). " Cambios epigenéticos en células cancerosas" . MedGenMed . 6 (4): 17. PMC 1480584. PMID 15775844 .  
  7. ↑ Banno K, Kisu I, Yanokura M, Tsuji K, Masuda K, Ueki A, et al. (septiembre de 2012). "Epimutación y cáncer: un nuevo mecanismo carcinogénico del síndrome de Lynch (Revisión)" . International Journal of Oncology . 41 (3): 793– 797. doi : 10.3892/ijo.2012.1528 . PMC 3582986. PMID 22735547 .   
  8. ↑ Bird A (enero de 2002). "Patrones de metilación del ADN y memoria epigenética" . Genes & Development . 16 (1): 6– 21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440 . 
  9. ↑ Herman JG, Graff JR, Myöhänen S, Nelkin BD, Baylin SB (septiembre de 1996). "PCR específica de metilación: un nuevo ensayo de PCR para el estado de metilación de las islas CpG" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 ( 18): 9821– 9826. Bibcode : 1996PNAS...93.9821H . doi : 10.1073/pnas.93.18.9821 . PMC 38513. PMID 8790415 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 Esteller M (abril de 2007). "Epigenómica del cáncer: metilomas de ADN y mapas de modificación de histonas". Nature Reviews. Genetics . 8 (4): 286– 298. doi : 10.1038/nrg2005 . PMID 17339880 . S2CID 4801662 .  
  11. 1 2 Wong NC, Craig JM (2011). Epigenética: Un manual de referencia . Norfolk, Inglaterra: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-88-2.
  12. 1 2 3 Jones PA, Baylin SB (junio de 2002). "El papel fundamental de los eventos epigenéticos en el cáncer". Nature Reviews. Genetics . 3 (6): 415– 428. doi : 10.1038/nrg816 . PMID 12042769 . S2CID 2122000 .  
  13. ↑ De Carvalho DD, Sharma S, You JS, Su SF, Taberlay PC, Kelly TK, et al. (mayo de 2012). " El análisis de la metilación del ADN identifica eventos epigenéticos clave para la supervivencia de las células cancerosas" . Cancer Cell . 21 (5): 655– 667. doi : 10.1016/j.ccr.2012.03.045 . PMC 3395886. PMID 22624715 .   
  14. 1 2 3 Herman JG , Baylin SB (noviembre de 2003). "Silenciamiento génico en el cáncer en asociación con la hipermetilación del promotor". The New England Journal of Medicine . 349 (21): 2042– 2054. doi : 10.1056/NEJMra023075 . PMID 14627790 . 
  15. 1 2 3 Feinberg AP, Tycko B (febrero de 2004). "La historia de la epigenética del cáncer". Nature Reviews. Cancer . 4 (2): 143– 153. Bibcode : 2004NatRC...4..143F . doi : 10.1038/nrc1279 . PMID 14732866 . S2CID 31655008 .  
  16. 1 2 3 Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA (mayo de 2004). "Epigenética en enfermedades humanas y perspectivas para la terapia epigenética". Nature . 429 ( 6990): 457– 463. Bibcode : 2004Natur.429..457E . doi : 10.1038/nature02625 . PMID 15164071. S2CID 4424126 .  
  17. 1 2 3 4 Esteller M (2005). "Metilación aberrante del ADN como mecanismo inductor de cáncer". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 (1): 629– 656. Bibcode : 2005ARPT...45..629E . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095832 . PMID 15822191 . 
  18. 1 2 3 Baylin SB, Jones PA (septiembre de 2011). "Una década explorando el epigenoma del cáncer: implicaciones biológicas y traslacionales" . Nature Reviews. Cancer . 11 (10): 726– 734. Bibcode : 2011NatRC..11..726B . doi : 10.1038/nrc3130 . PMC 3307543. PMID 21941284 .  
  19. ↑ Ellermeier C, Higuchi EC, Phadnis N, Holm L, Geelhood JL, Thon G, Smith GR (mayo de 2010). "ARNi y heterocromatina reprimen la recombinación meiótica centromérica" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (19): 8701– 8705. Bibcode : 2010PNAS..107.8701E . doi : 10.1073/pnas.0914160107 . PMC 2889303. PMID 20421495 .  
  20. ↑ Esteller M (abril de 2007). "Epigenómica del cáncer: metilomas de ADN y mapas de modificación de histonas". Nature Reviews. Genetics . 8 (4): 286– 298. doi : 10.1038/nrg2005 . PMID 17339880. S2CID 4801662 .  
  21. ↑ Timp W, Feinberg AP (julio de 2013). "El cáncer como un epigenoma desregulado que permite una ventaja de crecimiento celular a expensas del huésped" . Nature Reviews. Cancer . 13 (7): 497– 510. doi : 10.1038/nrc3486 . PMC 4636434. PMID 23760024 .  
  22. 1 2 Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, et al. (abril de 2005). "La pérdida de acetilación en Lys16 y la trimetilación en Lys20 de la histona H4 es un sello distintivo común del cáncer humano". Nature Genetics . 37 (4): 391– 400. Bibcode : 2005NaGen..37..391F . doi : 10.1038/ng1531 . PMID 15765097 . S2CID 27245550 .   
  23. ↑ Aprelikova O, Chen K, El Touny LH, Brignatz-Guittard C, Han J, Qiu T, et al. (Abr 2016). "El modificador epigenético JMJD6 se amplifica en tumores mamarios y coopera con c-Myc para mejorar la transformación celular, la progresión tumoral y la metástasis" . Epigenética clínica . 8 (38) 38. doi : 10.1186/s13148-016-0205-6 . PMC 4831179. PMID 27081402 .   
  24. ↑ Dang W, Steffen KK, Perry R, ​​Dorsey JA, Johnson FB, Shilatifard A, et al. (junio de 2009). " La acetilación de la lisina 16 de la histona H4 regula la longevidad celular" . Nature . 459 (7248): 802–807 . Bibcode : 2009Natur.459..802D . doi : 10.1038/nature08085 . PMC 2702157. PMID 19516333 .   
  25. ^ Viré E, Brenner C, Deplus R, Blanchon L, Fraga M, Didelot C, et al. (febrero de 2006). "La proteína EZH2 del grupo Polycomb controla directamente la metilación del ADN". Naturaleza . 439 (7078): 871– 874. Bibcode : 2006Natur.439..871V . doi : 10.1038/naturaleza04431 . PMID 16357870 . S2CID 4409726 .   
  26. ↑ Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA (agosto de 2000). "El inhibidor de la histona deacetilasa induce selectivamente la expresión de p21WAF1 y la acetilación de histonas asociada al gen" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (18): 10014– 10019. Bibcode : 2000PNAS...9710014R . doi : 10.1073 / pnas.180316197 . JSTOR 123305. PMC 27656. PMID 10954755 .   
  27. ↑ Maxmen A (agosto de 2012). "Investigación del cáncer: ambición abierta" . Nature . 488 (7410): 148–150 . Bibcode : 2012Natur.488..148M . doi : 10.1038/488148a . PMID 22874946 . 
  28. 1 2 Soto-Reyes E, Recillas-Targa F (abril de 2010). "Regulación epigenética del promotor del gen p53 humano por el factor de transcripción CTCF en líneas celulares transformadas". Oncogene . 29 (15): 2217– 2227. doi : 10.1038/onc.2009.509 . PMID 20101205 . S2CID 23983571 .  
  29. ^ Rappa F, Greco A, Podrini C, Cappello F, Foti M, Bourgoin L, et al. (2013). Folli F (ed.). "La inmunopositividad para las isoformas de histona macroH2A1 marca el carcinoma hepatocelular asociado a esteatosis" . MÁS UNO . 8 (1) e54458. Código Bib : 2013PLoSO...854458R . doi : 10.1371/journal.pone.0054458 . PMC 3553099 . PMID 23372727 .   
  30. ↑ Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, et al. (mayo de 2006). "Una mutación truncadora de HDAC2 en cánceres humanos confiere resistencia a la inhibición de la histona deacetilasa". Nature Genetics . 38 (5): 566– 569. doi : 10.1038/ng1773 . PMID 16642021. S2CID 9073684 .   
  31. ↑ Verhelst, Sigrid; Van Puyvelde, Bart; Willems, Sander; Daled, Simón; Cornelis, Senne; Corveleyn, Laura; Willems, Ewoud; Deforce, Dieter; De Clerck, Laura; Dhaenens, Martín (24 de enero de 2022). "Un cribado de histonas basado en espectrometría de masas a gran escala para evaluar la toxicidad del desarrollo epigenético" . Informes científicos . 12 (1): 1256. Código Bib : 2022NatSR..12.1256V . doi : 10.1038/s41598-022-05268-x . hdl : 1854/LU-8735551 . ISSN 2045-2322 . PMC 8786925 . PMID 35075221 .   
  32. ↑ van Attikum H, Gasser SM (mayo de 2009). "Interacción entre modificaciones de histonas durante la respuesta al daño del ADN". Trends in Cell Biology . 19 (5): 207– 217. doi : 10.1016/j.tcb.2009.03.001 . PMID 19342239 . 
  33. ↑ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (enero de 2009). "La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de microARN" . Genome Research . 19 (1): 92–105 . doi : 10.1101/gr.082701.108 . PMC 2612969. PMID 18955434 .  
  34. ↑ Saito Y, Liang G, Egger G, Friedman JM, Chuang JC, Coetzee GA, Jones PA (junio de 2006). "Activación específica del microARN-127 con regulación negativa del protooncogén BCL6 por fármacos modificadores de la cromatina en células cancerosas humanas" . Cancer Cell . 9 (6): 435–443 . doi : 10.1016/j.ccr.2006.04.020 . PMID 16766263 . 
  35. ↑ Lujambio A, Ropero S, Ballestar E, Fraga MF, Cerrato C, Setién F, et al. (febrero de 2007). "Desenmascaramiento genético de un microARN silenciado epigenéticamente en células cancerosas humanas" . Investigación del cáncer . 67 (4): 1424–1429.doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4218 . PMID 17308079 .  
  36. 1 2 Soto-Reyes E, González-Barrios R, Cisneros-Soberanis F, Herrera-Goepfert R, Pérez V, Cantú D, et al. (Enero de 2012). "Alteración de CTCF en el locus miR-125b1 en cánceres ginecológicos" . Cáncer BMC . 12 40.doi : 10.1186 /1471-2407-12-40 . PMC 3297514 . PMID 22277129 .   
  37. ↑ Vrba L, Muñoz-Rodríguez JL, Stampfer MR, Futscher BW (2013). "Los promotores de genes de miRNA son objetivos frecuentes de metilación aberrante del ADN en el cáncer de mama humano" . PLOS ONE . 8 (1) e54398. Bibcode : 2013PLoSO...854398V . doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033. PMID 23342147 .  
  38. 1 2 Wang YP, Lei QY (mayo de 2018). " Recodificación metabólica de la epigenética en el cáncer" . Cancer Communications . 38 (1): 25. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID 29784032 .  
  39. ↑ Kastan MB (abril de 2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en las enfermedades humanas: Conferencia del Premio Conmemorativo GHA Clowes 2007" . Molecular Cancer Research . 6 (4): 517– 524. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  40. 1 2 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H (2013). «Capítulo 16: Daño al ADN, reparación del ADN y cáncer». En Chen C (ed.). Nuevas direcciones de investigación en la reparación del ADN . BoD – Books on Demand. pág. 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  41. 1 2 O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (agosto de 2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG de promotor exógeno" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  42. 1 2 Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (julio de 2007). " Daño en el ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN" . PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .   (Retractado,  véase doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 , PMID 41144352 , Retraction Watch )  
  43. ↑ Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (junio de 2010). "Cáncer de colon hereditario y familiar" . Gastroenterología . 138 (6): 2044–2058 . doi : 10.1053/j.gastro.2010.01.054 . PMC 3057468. PMID 20420945 .  
  44. ↑ Wan G, Mathur R, Hu X, Zhang X, Lu X (septiembre de 2011). "Respuesta de miRNA al daño del ADN" . Trends in Biochemical Sciences . 36 (9): 478– 484. doi : 10.1016/j.tibs.2011.06.002 . PMC 3532742. PMID 21741842 .  
  45. ^ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, et al. (2014). "MicroARN en la red de reparación/daño del ADN y el cáncer" . Revista Internacional de Genómica . 2014 820248.doi : 10.1155 /2014/820248 . PMC 3926391 . PMID 24616890 .   
  46. 1 2 Schnekenburger M, Diederich M (marzo de 2012). " La epigenética ofrece nuevos horizontes para la prevención del cáncer colorrectal" . Current Colorectal Cancer Reports . 8 (1): 66– 81. doi : 10.1007/s11888-011-0116-z . PMC 3277709. PMID 22389639 .  
  47. 1 2 Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, et al. (abril de 2010). "Modulación de la reparación de errores de emparejamiento y la estabilidad genómica por miR-155" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (15): 6982– 6987. Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073 / pnas.1002472107 . JSTOR 25665289. PMC 2872463. PMID 20351277 .    
  48. 1 2 Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, et al. (mayo de 2005). "El análisis inmunohistoquímico revela una alta frecuencia de defectos de PMS2 en el cáncer colorrectal" . Gastroenterology . 128 (5): 1160– 1171. doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .  
  49. 1 2 3 Zhang W, Zhang J, Hoadley K, Kushwaha D, Ramakrishnan V, Li S, et al. (junio de 2012). "miR-181d: un biomarcador predictivo de glioblastoma que regula negativamente la expresión de MGMT" . Neuro-Oncology . 14 (6): 712– 719. doi : 10.1093/neuonc/ nos089 . PMC 3367855. PMID 22570426 .   
  50. ↑ Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Filipits M, Lötsch D, Buchroithner J, Pichler J, et al. (enero de 2010). "La expresión de la proteína O6-metilguanina ADN metiltransferasa en células tumorales predice el resultado de la terapia con temozolomida en pacientes con glioblastoma" . Neuro -Oncology . 12 (1): 28– 36. doi : 10.1093/neuonc/nop003 . PMC 2940563. PMID 20150365 .   
  51. 1 2 Palmieri D, D'Angelo D, Valentino T, De Martino I, Ferraro A, Wierinckx A, et al. (Agosto de 2012). "La regulación negativa de los microARN dirigidos a HMGA tiene un papel fundamental en la tumorigénesis de la hipófisis humana" . Oncogén . 31 (34): 3857– 3865. doi : 10.1038/onc.2011.557 . PMID 22139073 .  
  52. ^ Sgarra R, Rustighi A, Tessari MA, Di Bernardo J, Altamura S, Fusco A, et al. (Septiembre de 2004). "Fosfoproteínas nucleares HMGA y su relación con la estructura de la cromatina y el cáncer". Cartas FEBS . 574 ( 1– 3): 1– 8. Bibcode : 2004FEBSL.574....1S . doi : 10.1016/j.febslet.2004.08.013 . PMID 15358530 . S2CID 28903539 .   
  53. ↑ Xu Y, Sumter TF, Bhattacharya R, Tesfaye A, Fuchs EJ, Wood LJ, et al. (mayo de 2004). "El oncogén HMG-I causa una neoplasia maligna linfoide agresiva y de alta penetrancia en ratones transgénicos y se sobreexpresa en la leucemia humana". Cancer Research . 64 (10): 3371– 3375. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0044 . PMID 15150086. S2CID 34111491 .   
  54. ↑ Baldassarre G, Battista S, Belletti B, Thakur S, Pentimalli F, Trapasso F, et al. (abril de 2003). "La regulación negativa de la expresión del gen BRCA1 por las proteínas HMGA1 explica los niveles reducidos de la proteína BRCA1 en el carcinoma de mama esporádico" . Biología Molecular y Celular . 23 (7): 2225– 2238. doi : 10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003 . PMC 150734. PMID 12640109 .   
  55. ↑ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T, Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (diciembre de 2003). "La proteína del grupo de alta movilidad A2 y sus derivados se unen a una región específica del promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 y modulan su actividad" . Nucleic Acids Research . 31 (23): 6841– 6851. doi : 10.1093/nar/gkg884 . PMC 290254. PMID 14627817 .  
  56. 1 2 3 4 Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, et al. (abril de 2012). "Expresión deficiente de enzimas de reparación del ADN en la progresión temprana al cáncer de colon esporádico" . Genome Integrity . 3 (1): 3. doi : 10.1186 / 2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .   
  57. ↑ Malumbres M (2013). "miRNAs y cáncer: una perspectiva epigenética" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 (4): 863– 874. doi : 10.1016/j.mam.2012.06.005 . PMC 5791883. PMID 22771542 .  
  58. ↑ Sampath D, Liu C, Vasan K, Sulda M, Puduvalli VK, Wierda WG, Keating MJ (febrero de 2012). " Las histonas deacetilasas median el silenciamiento de miR-15a, miR-16 y miR-29b en la leucemia linfocítica crónica" . Blood . 119 (5): 1162– 1172. doi : 10.1182/blood-2011-05-351510 . PMC 3277352. PMID 22096249 .  
  59. ↑ Genes de reparación del ADN humano Archivado el 15 de agosto de 2017 en Wayback Machine , 15 de abril de 2014, MD Anderson Cancer Center, Universidad de Texas
  60. ↑ Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC, Wani S, Nones K, Waddell N, et al. (febrero de 2013). " El microARN-182-5p se dirige a una red de genes implicados en la reparación del ADN" . RNA . 19 (2): 230– 242. doi : 10.1261/rna.034926.112 . PMC 3543090. PMID 23249749 .   
  61. ↑ Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, et al. (diciembre de 2012). "Análisis epigenético de genes de reparación del ADN humano identifica metilación aberrante del promotor de NEIL1 en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" . Oncogene . 31 (49): 5108– 5116. doi : 10.1038/onc.2011.660 . PMID 22286769 .  
  62. ↑ Liang L, Deng L, Chen Y, Li GC, Shao C, Tischfield JA (septiembre de 2005). "Modulación de la unión de extremos de ADN por proteínas nucleares" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (36): 31442– 31449. doi : 10.1074/jbc.M503776200 . PMID 16012167 . 
  63. ↑ Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, et al. (noviembre de 2008). "Sobreexpresión e hipometilación del gen de la endonucleasa de solapa 1 en cáncer de mama y otros cánceres" . Molecular Cancer Research . 6 (11): 1710– 1717. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . PMC 2948671. PMID 19010819 .   
  64. ↑ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, et al. (agosto de 2006). "La endonucleasa 1 de solapa se sobreexpresa en el cáncer de próstata y se asocia con una puntuación de Gleason alta". BJU International . 98 (2): 445– 451. doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . PMID 16879693. S2CID 22165252 .   
  65. ↑ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, et al. (enero de 2005). "Identificación de genes relacionados con el cáncer gástrico mediante un microarreglo de ADNc que contiene nuevas etiquetas de secuencia expresada en células de cáncer gástrico" . Clinical Cancer Research . 11 (2 Pt 1): 473–482 . doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID 15701830 .  
  66. ↑ Wang K, Xie C, Chen D (mayo de 2014). "La endonucleasa de solapa 1 es un biomarcador candidato prometedor en el cáncer gástrico y está involucrada en la proliferación celular y la apoptosis" . International Journal of Molecular Medicine . 33 (5): 1268– 1274. doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID 24590400 . 
  67. ↑ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, et al. (julio de 2005). " Análisis de todo el genoma de la expresión génica en neuroblastomas detectados mediante cribado masivo" (PDF) . Cancer Letters . 225 (1): 111– 120. doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . PMID 15922863. S2CID 44644467 .   
  68. ^ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C, et al. (Abril de 2003). "Exploración de patrones globales de expresión génica en adenocarcinoma de páncreas mediante micromatrices de ADNc" . La Revista Estadounidense de Patología . 162 (4): 1151– 1162. doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . PMC 1851213 . PMID 12651607 .   
  69. ↑ Sato M, Girard L, Sekine I, Sunaga N, Ramirez RD, Kamibayashi C, Minna JD (octubre de 2003). "Aumento de la expresión y ausencia de mutación del gen de la endonucleasa Flap (FEN1) en el cáncer de pulmón humano". Oncogene . 22 ( 46): 7243– 7246. doi : 10.1038/sj.onc.1206977 . PMID 14562054. S2CID 22443138 .  
  70. ↑ Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "Hipometilación de los sitios de unión del factor de transcripción ETS y regulación positiva de la expresión de PARP1 en el cáncer de endometrio" . BioMed Research International . 2013 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . PMC 3666359. PMID 23762867 .  
  71. ↑ Li D, Bi FF, Cao JM, Cao C, Li CY, Liu B, Yang Q (enero de 2014). "Regulación transcripcional de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1: una nueva interacción entre la modificación de histonas H3K9ac y la hipometilación del motivo ETS1 en el cáncer de ovario con mutación BRCA1" . Oncotarget . 5 ( 1): 291–297 . doi : 10.18632/oncotarget.1549 . PMC 3960209. PMID 24448423 .  
  72. ↑ Bi FF, Li D, Yang Q (febrero de 2013). "Hipometilación del promotor, especialmente alrededor del motivo específico de transformación E26, y mayor expresión de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 en el cáncer de ovario seroso con mutación BRCA" . BMC Cancer . 13 90. doi : 10.1186/1471-2407-13-90 . PMC 3599366. PMID 23442605 .  
  73. ↑ Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (abril de 1997). "Niveles elevados de mutación en múltiples tejidos de ratones deficientes en el gen de reparación de errores de emparejamiento del ADN Pms2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (7): 3122– 3127. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . JSTOR 41786. PMC 20332. PMID 9096356 .   
  74. ↑ Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (diciembre de 2006). "Diferentes patrones de inestabilidad genética en ratones deficientes en los genes de reparación de errores de emparejamiento Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 y Msh6" . Carcinogenesis . 27 ( 12): 2402–2408 . doi : 10.1093/carcin/bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  75. ↑ Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (marzo de 2002). "La interrupción de Brca2 aumenta la tasa de mutación espontánea in vivo: sinergia con la radiación ionizante" . EMBO Reports . 3 (3): 255– 260. doi : 10.1093/embo-reports/kvf037 . PMC 1084010. PMID 11850397 .  
  76. ↑ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (junio de 2005). "O(6)-metilguanina metiltransferasa en cánceres colorrectales: detección de mutaciones, pérdida de expresión y débil asociación con transiciones G:C>A:T" . Gut . 54 ( 6): 797–802 . doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  77. ↑ Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, et al. (septiembre de 2005). "Metilación del promotor MGMT y defecto de campo en el cáncer colorrectal esporádico" . Journal of the National Cancer Institute . 97 (18): 1330– 1338. doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID 16174854 .  
  78. 1 2 Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, et al. (octubre de 2011). "Estado de metilación del promotor de los genes hMLH1, hMSH2 y MGMT en el cáncer colorrectal asociado con la secuencia adenoma-carcinoma". Langenbeck 's Archives of Surgery . 396 (7): 1017– 1026. doi : 10.1007/s00423-011-0812-9 . PMID 21706233. S2CID 8069716 .   
  79. ↑ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, et al. (noviembre de 2010). "Tolerancia a la metilación debida a un defecto de campo de la O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) en la mucosa colónica: un paso inicial en el desarrollo de cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento". Gut . 59 ( 11): 1516– 1526. doi : 10.1136/gut.2009.194787 . PMID 20947886. S2CID 206950452 .   
  80. ^ Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woźniak A, Baer-Dubowska W (febrero de 2011). "Hipermetilación frecuente de DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A y FHIT en carcinomas de células escamosas de laringe y mucosa normal adyacente". Oncología Bucal . 47 (2): 104– 107. doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006 . PMID 21147548 . 
  81. ↑ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, et al. (octubre de 2009). "Incremento de la inestabilidad de microsatélites e inactivación epigenética del gen hMLH1 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Otolaryngology–Head and Neck Surgery . 141 (4): 484– 490. doi : 10.1016/j.otohns.2009.07.007 . PMID 19786217 . S2CID 8357370 .   
  82. ↑ Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM (2011). "Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: inmunohistoquímica de reparación de errores de emparejamiento e hipermetilación del promotor del gen hMLH1". American Journal of Otolaryngology . 32 (6): 528– 536. doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005 . PMID 21353335 . 
  83. ↑ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (noviembre de 2009). "Hipermetilación del promotor de múltiples genes en el adenocarcinoma gástrico temprano y lesiones precancerosas". Human Pathology . 40 (11): 1534– 1542. doi : 10.1016/j.humpath.2009.01.029 . PMID 19695681 . 
  84. ↑ Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, et al. (2012). "Estado de metilación del promotor del gen de reparación del ADN (hMLH1) en pacientes con carcinoma gástrico del valle de Cachemira" . Revista Asiática del Pacífico de Prevención del Cáncer . 13 (8): 4177– 4181. doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID 23098428 .  
  85. 1 2 Raza Y, Ahmed A, Khan A, Chishti AA, Akhter SS, Mubarak M, et al. (mayo de 2020). " Helicobacter pylori reduce severamente la expresión de las proteínas de reparación del ADN PMS2 y ERCC1 en la gastritis y el cáncer gástrico" . DNA Repair . 89 102836. doi : 10.1016/j.dnarep.2020.102836 . PMID 32143126. S2CID 212622031 .   
  86. ↑ Agarwal A, Polineni R, Hussein Z, Vigoda I, Bhagat TD, Bhattacharyya S, et al. (2012). "Papel de las alteraciones epigenéticas en la patogénesis del esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico" . International Journal of Clinical and Experimental Pathology . 5 (5): 382– 396. PMC 3396065. PMID 22808291 .   
  87. ↑ Tuna M, Amos CI (noviembre de 2013). " Secuenciación genómica en el cáncer" . Cancer Letters . 340 (2): 161– 170. doi : 10.1016/j.canlet.2012.11.004 . PMC 3622788. PMID 23178448 .  
  88. ↑ Roach JC, Glusman G, Smit AF, Huff CD, Hubley R, Shannon PT, et al. (abril de 2010). " Análisis de la herencia genética en un cuarteto familiar mediante secuenciación del genoma completo" . Science . 328 (5978): 636– 639. Bibcode : 2010Sci...328..636R . doi : 10.1126/science.1186802 . PMC 3037280. PMID 20220176 .   
  89. ↑ Campbell CD, Chong JX, Malig M, Ko A, Dumont BL, Han L, et al. (noviembre de 2012). " Estimación de la tasa de mutación humana utilizando autozygocidad en una población fundadora" . Nature Genetics . 44 (11): 1277– 1281. doi : 10.1038/ng.2418 . PMC 3483378. PMID 23001126 .   
  90. ↑ Keightley PD (febrero de 2012). "Tasas y consecuencias para la aptitud de las nuevas mutaciones en humanos" . Genetics . 190 ( 2): 295– 304. Bibcode : 2012Genet.190..295K . doi : 10.1534/genetics.111.134668 . PMC 3276617. PMID 22345605 .  
  91. ↑ Ye K, Beekman M, Lameijer EW, Zhang Y, Moed MH, van den Akker EB, et al. (diciembre de 2013). "El envejecimiento como acumulación acelerada de variantes somáticas: secuenciación del genoma completo de pares de gemelos monocigóticos centenarios y de mediana edad" . Twin Research and Human Genetics . 16 (6): 1026– 1032. doi : 10.1017/thg.2013.73 . hdl : 11370/15c5129b-16bd-4dd0-a72b-4ac667584928 . PMID 24182360 .  
  92. ↑ Shanbhag NM, Rafalska-Metcalf IU, Balane-Bolivar C, Janicki SM, Greenberg RA (junio de 2010). "Los cambios en la cromatina dependientes de ATM silencian la transcripción en cis a las roturas de doble cadena del ADN" . Cell . 141 (6): 970– 981. doi : 10.1016/j.cell.2010.04.038 . PMC 2920610. PMID 20550933 .  
  93. ↑ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S, et al. (enero de 2014). "Metilación de ADN dirigida por reparación dirigida por homología en células de mamíferos. La transcripción remodela la metilación en el gen reparado" . Nucleic Acids Research . 42 (2): 804–821 . doi : 10.1093/nar/gkt920 . PMC 3902918. PMID 24137009 .   
  94. ↑ Fernandez AF, Assenov Y, Martin-Subero JI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, et al. (febrero de 2012). " Una huella de metilación del ADN de 1628 muestras humanas" . Genome Research . 22 (2): 407– 419. doi : 10.1101/gr.119867.110 . PMC 3266047. PMID 21613409 .   
  95. ↑ Bishop JB, Witt KL, Sloane RA (diciembre de 1997). "Toxicidades genéticas de los teratógenos humanos" . Mutation Research . 396 ( 1–2 ): 9–43 . Bibcode : 1997MRFMM.396....9B . doi : 10.1016/S0027-5107(97)00173-5 . PMID 9434858 . 
  96. ↑ Gurvich N, Berman MG, Wittner BS, Gentleman RC, Klein PS, Green JB (julio de 2005). "Asociación de la teratogénesis inducida por valproato con la inhibición de la histona deacetilasa in vivo" . FASEB Journal . 19 (9): 1166– 1168. doi : 10.1096/fj.04-3425fje . PMID 15901671. S2CID 25874971 .  
  97. ↑ Smithells D (noviembre de 1998). "¿La talidomida causa defectos congénitos de segunda generación?". Drug Safety . 19 (5): 339– 341. doi : 10.2165/00002018-199819050-00001 . PMID 9825947. S2CID 9014237 .  
  98. ↑ Friedler G (diciembre de 1996). "Exposiciones paternas: impacto en los resultados reproductivos y del desarrollo. Una visión general" . Farmacología , bioquímica y comportamiento . 55 (4): 691–700 . doi : 10.1016/S0091-3057(96)00286-9 . PMID 8981601. S2CID 2260876 .  
  99. ↑ "Prospecto de Vidaza (azacitidina para suspensión inyectable)" (PDF) . Pharmion Corporation . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 18 de mayo de 2004. Archivado del original (PDF) el 29 de mayo de 2004.
  100. ↑ Cicero TJ, Adams ML, Giordano A, Miller BT, O'Connor L, Nock B (marzo de 1991). "Influencia de la exposición a la morfina durante la adolescencia en la maduración sexual de ratas macho y el desarrollo de su descendencia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 256 (3): 1086– 1093. doi : 10.1016/S0022-3565(25)23128-7 . PMID 2005573 . 
  101. ↑ Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN (junio de 2006). "Los efectos adversos del estrógeno ambiental modelo dietilestilbestrol se transmiten a las generaciones posteriores" . Endocrinology . 147 (6 Suppl): S11– S17. doi : 10.1210/en.2005-1164 . PMID 16690809 . 
  102. 1 2 Katiyar SK, Singh T, Prasad R, Sun Q, Vaid M (septiembre de 2012). "Alteraciones epigenéticas en la carcinogénesis cutánea inducida por radiación ultravioleta: interacción de componentes dietéticos bioactivos en objetivos epigenéticos" . Fotoquímica y fotobiología . 88 (5): 1066–1074 . doi : 10.1111 / j.1751-1097.2011.01020.x . PMC 3288155. PMID 22017262 .  
  103. ↑ Orouji E, Utikal J (noviembre de 2018). "Abordando el melanoma maligno epigenéticamente: metilación de la lisina de las histonas" . Epigenética clínica . 10 (1) 145. doi : 10.1186/s13148-018-0583-z . PMC 6249913. PMID 30466474 .  
  104. 1 2 Collins CC, Volik SV, Lapuk AV, Wang Y, Gout PW, Wu C, et al. (marzo de 2012). "La secuenciación de próxima generación del cáncer de próstata de un paciente identifica una deficiencia de metiltioadenosina fosforilasa, un objetivo tumoral explotable" . Molecular Cancer Therapeutics . 11 (3): 775– 783. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0826 . PMC 3691697. PMID 22252602 .   
  105. 1 2 Li LC, Carroll PR, Dahiya R (enero de 2005). "Cambios epigenéticos en el cáncer de próstata: implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento". Journal of the National Cancer Institute . 97 (2): 103– 115. doi : 10.1093/jnci/dji010 . PMID 15657340 . 
  106. 1 2 Gurel B, Iwata T, Koh CM, Yegnasubramanian S, Nelson WG, De Marzo AM (noviembre de 2008). " Alteraciones moleculares en el cáncer de próstata como objetivos diagnósticos, pronósticos y terapéuticos" . Advances in Anatomic Pathology . 15 (6): 319– 331. doi : 10.1097/PAP.0b013e31818a5c19 . PMC 3214657. PMID 18948763 .  
  107. ↑ Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C, et al. (junio de 2008). "Cambios en la expresión génica de la próstata en hombres sometidos a una intervención intensiva de nutrición y estilo de vida" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (24): 8369– 8374. Bibcode : 2008PNAS..105.8369O . doi : 10.1073/pnas.0803080105 . PMC 2430265. PMID 18559852 .   
  108. 1 2 3 4 5 6 7 8 Sun C, Reimers LL, Burk RD (abril de 2011). "La metilación de los sitios CpG del genoma del VPH16 se asocia con el precáncer y el cáncer de cuello uterino" . Oncología Ginecológica . 121 (1): 59– 63. doi : 10.1016/j.ygyno.2011.01.013 . PMC 3062667. PMID 21306759 .  
  109. ↑ Mandal SS (abril de 2010). "Leucemia de linaje mixto: un actor versátil en la epigenética y las enfermedades humanas" . The FEBS Journal . 277 (8): 1789. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07605.x . PMID 20236314. S2CID 37705117 .  
  110. ↑ Nebbioso A, Tambaro FP, Dell'Aversana C, Altucci L (junio de 2018). Greally GM (ed.). " Epigenética del cáncer: avanzando" . PLOS Genetics . 14 (6) e1007362. doi : 10.1371/journal.pgen.1007362 . PMC 5991666. PMID 29879107 .  
  111. ↑ Butcher J (marzo de 2001). "Los campos electromagnéticos pueden causar leucemia en niños". The Lancet . 357 (9258): 777. doi : 10.1016/S0140-6736(05)71207-1 . S2CID 54400632 . 
  112. ↑ "Sarcoma de tejidos blandos" . Instituto Nacional del Cáncer . Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Enero de 1980.
  113. ↑ Bennani-Baiti IM (diciembre de 2011). "Los mecanismos epigenéticos y epigenómicos dan forma a la patogénesis del sarcoma y otros tumores mesenquimales". Epigenomics . 3 (6): 715– 732. doi : 10.2217/epi.11.93 . PMID 22126291 . 
  114. ↑ Richter GH, Plehm S, Fasan A, Rössler S, Unland R, Bennani-Baiti IM, et al. (marzo de 2009). "EZH2 es un mediador del crecimiento tumoral y la metástasis impulsados ​​por EWS/FLI1 que bloquea la diferenciación endotelial y neuroectodérmica" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (13): 5324– 5329. Bibcode : 2009PNAS..106.5324R . doi : 10.1073/pnas.0810759106 . PMC 2656557. PMID 19289832 .   
  115. ↑ Bennani-Baiti IM, Machado I, Llombart-Bosch A, Kovar H (agosto de 2012). "La lisina-específica desmetilasa 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) se expresa y es una diana farmacológica epigenética en el condrosarcoma, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma y el rabdomiosarcoma". Human Pathology . 43 (8): 1300– 1307. doi : 10.1016/j.humpath.2011.10.010 . PMID 22245111 . 
  116. ↑ Tam, Kit W.; Zhang, Wei; Soh, Junichi; Stastny, Victor; Chen, Min; Sun, Han; Thu, Kelsie; Rios, Jonathan J.; Yang, Chenchen; Marconett, Crystal N.; Selamat, Suhaida. A.; Laird-Offringa, Ite A.; Taguchi, Ayumu; Hanash, Samir; Shames, David (2013-11-01). "Mecanismos de inactivación de CDKN2A/p16 y su relación con la exposición al humo y las características moleculares en el cáncer de pulmón de células no pequeñas" . Journal of Thoracic Oncology . 8 (11): 1378– 1388. doi : 10.1097/JTO.0b013e3182a46c0c . ISSN 1556-0864 . PMC 3951422 . PMID 24077454 .   
  117. ↑ Hong, Runyu; Liu, Wenke; Fenyö, David (2021). "Predicción y visualización de la mutación STK11 en diapositivas de histopatología de adenocarcinoma de pulmón mediante aprendizaje profundo" . BioMedInformatics . 2 : 101–105 . bioRxiv 10.1101/2020.02.20.956557 . doi : 10.3390/biomedinformatics2010006 . 
  118. ↑ Ahmad, Aamir (2015). Cáncer de pulmón y medicina personalizada: nuevas terapias y manejo clínico . Springer International Publishing. ISBN 978-3-319-24932-2OCLC 1113687835​​ 
  119. ^ Iwakawa, Reika; Kohno, Takashi; Anami, Yoichi; Noguchi, Masayuki; Suzuki, Kenji; Matsuno, Yoshihiro; Mishima, Kazuhiko; Nishikawa, Ryo; Tashiro, Fumio; Yokota, junio (15 de junio de 2008). "Asociación de deleciones homocigotas de p16 con características clínico-patológicas y mutaciones de EGFR/KRAS/p53 en adenocarcinoma de pulmón". Investigación clínica del cáncer . 14 (12): 3746– 3753. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-07-4552 . ISSN 1078-0432 . PMID 18559592 . S2CID 17931210 .   
  120. ↑ Fountain, JW; Giendening, JM; Flores, JF (1994-09-01). "Caracterización del gen p16 en el ratón: evidencia de una gran familia de genes" . American Journal of Human Genetics . 55 (Supl.3). OSTI 133832 . 
  121. ↑ Esteller M, Herman JG (enero de 2004). "Generando mutaciones pero proporcionando quimiosensibilidad: el papel de la O6-metilguanina ADN metiltransferasa en el cáncer humano". Oncogene . 23 ( 1): 1– 8. doi : 10.1038/sj.onc.1207316 . PMID 14712205. S2CID 38574543 .  
  122. ↑ Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, et al. (noviembre de 2000). "Inactivación del gen de reparación del ADN MGMT y la respuesta clínica de los gliomas a los agentes alquilantes". The New England Journal of Medicine . 343 (19): 1350– 1354. doi : 10.1056/NEJM200011093431901 . hdl : 2445/176306 . PMID 11070098. S2CID 40303322 .   
  123. ↑ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, et al. (marzo de 2005). "Silenciamiento del gen MGMT y beneficio de la temozolomida en el glioblastoma" (PDF) . The New England Journal of Medicine . 352 (10): 997–1003 . doi : 10.1056/NEJMoa043331 . PMID 15758010 .  
  124. ↑ Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, et al. (enero de 2002). "Hipermetilación del gen de reparación del ADN O(6)-metilguanina ADN metiltransferasa y supervivencia de pacientes con linfoma difuso de células B grandes" . Journal of the National Cancer Institute . 94 (1): 26– 32. doi : 10.1093/jnci/94.1.26 . PMID 11773279 .  
  125. ↑ Glasspool RM, Teodoridis JM, Brown R (abril de 2006). "La epigenética como mecanismo impulsor de la resistencia poligénica a los fármacos clínicos" . British Journal of Cancer . 94 (8): 1087– 1092. doi : 10.1038/sj.bjc.6603024 . PMC 2361257. PMID 16495912 .  
  126. ↑ Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S, et al. (marzo de 2008). " Marcadores de metilación del ADN y recurrencia temprana en cáncer de pulmón en estadio I" . The New England Journal of Medicine . 358 (11): 1118– 1128. doi : 10.1056/NEJMoa0706550 . PMID 18337602. S2CID 18279123 .   
  127. 1 2 Iglesias-Linares A, Yañez-Vico RM, González-Moles MA (mayo de 2010). "Papel potencial de los inhibidores de HDAC en la terapia del cáncer: perspectivas sobre el carcinoma de células escamosas orales". Oral Oncology . 46 (5): 323– 329. doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.01.009 . PMID 20207580 . 
  128. ↑ Wang LG, Chiao JW (septiembre de 2010). "Actividad quimiopreventiva del cáncer de próstata del isotiocianato de fenetilo mediante regulación epigenética (revisión)" . International Journal of Oncology . 37 (3): 533– 539. doi : 10.3892/ijo_00000702 . PMID 20664922 . 
  129. ↑ Gherardini L, Sharma A, Capobianco E, Cinti C (27 de mayo de 2016). "Tratamiento del cáncer con fármacos epigenéticos: una perspectiva de medicina de precisión". Current Pharmaceutical Biotechnology . 17 (10): 856– 865. doi : 10.2174/1381612822666160527154757 . PMID 27229488 . 
  130. ↑ Spannhoff A, Sippl W, Jung M (enero de 2009). "Tratamiento del cáncer del futuro: inhibidores de las histona metiltransferasas". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 41 (1): 4– 11. doi : 10.1016/j.biocel.2008.07.024 . PMID 18773966 . 
  131. ↑ Garcia-Manero G, Stoltz ML, Ward MR, Kantarjian H, Sharma S (septiembre de 2008). "Estudio farmacocinético piloto de azacitidina oral". Leukemia . 22 ( 9): 1680– 1684. doi : 10.1038/leu.2008.145 . PMID 18548103. S2CID 19854416 .  
  132. ↑ Garcia-Manero G (noviembre de 2008). " Agentes desmetilantes en neoplasias mieloides" . Current Opinion in Oncology . 20 (6): 705– 710. doi : 10.1097/CCO.0b013e328313699c . PMC 3873866. PMID 18841054 .  
  133. ↑ Aribi A, Borthakur G, Ravandi F, Shan J, Davisson J, Cortes J, Kantarjian H (febrero de 2007). "Actividad de la decitabina, un agente hipometilante, en la leucemia mielomonocítica crónica" . Cancer . 109 (4): 713–717 . doi : 10.1002/cncr.22457 . PMID 17219444 . 
  134. ↑ De Padua Silva L, de Lima M, Kantarjian H, Faderl S, Kebriaei P, Giralt S, et al. (junio de 2009). "Viabilidad del alo-SCT después de la terapia hipometilante con decitabina para el síndrome mielodisplásico". Bone Marrow Transplantation . 43 (11): 839– 843. doi : 10.1038/bmt.2008.400 . PMID 19151791. S2CID 42034181 .   
  135. ↑ Hambach L, Ling KW, Pool J, Aghai Z, Blokland E, Tanke HJ, et al. (marzo de 2009). " Los fármacos hipometilantes convierten los tumores sólidos HA-1 negativos en objetivos para la inmunoterapia basada en células madre" . Blood . 113 (12): 2715– 2722. doi : 10.1182/blood-2008-05-158956 . PMID 19096014. S2CID 206871351 .   
  136. ↑ Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, et al. (marzo de 2009). "Eficacia de la azacitidina en comparación con la de los regímenes de atención convencionales en el tratamiento de síndromes mielodisplásicos de alto riesgo: un estudio aleatorizado, abierto, de fase III" . The Lancet. Oncology . 10 (3): 223– 232. doi : 10.1016/S1470-2045(09)70003-8 . PMC 4086808. PMID 19230772 .   
  137. ↑ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, et al. (enero de 2007). "Ensayo de fase 2 de vorinostat oral (ácido hidroxámico de suberoilanilida, SAHA) para linfoma cutáneo de células T refractario (CTCL)" . Blood . 109 ( 1): 31–39 . doi : 10.1182/blood-2006-06-025999 . PMC 1785068. PMID 16960145 .   
  138. ↑ Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, Pacheco TR, Foss FM, Parker S, et al. (julio de 2007). "Ensayo multicéntrico de fase IIb de vorinostat en pacientes con linfoma cutáneo de células T persistente, progresivo o refractario al tratamiento". Journal of Clinical Oncology . 25 (21): 3109– 3115. doi : 10.1200/JCO.2006.10.2434 . PMID 17577020. S2CID 19558322 .   
  139. ↑ Cameron EE, Bachman KE, Myöhänen S, Herman JG, Baylin SB (enero de 1999). "Sinergia de la desmetilación y la inhibición de la histona deacetilasa en la reexpresión de genes silenciados en el cáncer". Nature Genetics . 21 (1): 103– 107. doi : 10.1038/5047 . PMID 9916800. S2CID 25070861 .  
  140. ↑ "Solicitud de nuevo fármaco: Panobinostat" (PDF) . Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 14 de enero de 2015. Archivado del original (PDF) el 4 de marzo de 2016.
  141. ↑ Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG (abril de 2010). "Hacia el desarrollo de inhibidores bisustrato potentes y selectivos de las metiltransferasas de arginina de proteínas". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (7): 2103– 2105. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.02.069 . PMID 20219369 . 
  142. ↑ Galvez AF, Chen N, Macasieb J, de Lumen BO (15 de octubre de 2001). "Propiedad quimiopreventiva de un péptido de soja (lunasina) que se une a las histonas desacetiladas e inhibe la acetilación" . Cancer Research . 61 .
  143. ↑ Brown, Robert; Strathdee, Gordon (1 de abril de 2002). "Epigenómica y terapia epigenética del cáncer" . Trends in Molecular Medicine . 8 (4): S43– S48. doi : 10.1016/S1471-4914(02)02314-6 . ISSN 1471-4914 . PMID 11927287 .  
  144. ↑ Egger, Gerda; Liang, Gangning; Aparicio, Ana; Jones, Peter A. (mayo de 2004). "Epigenética en enfermedades humanas y perspectivas para la terapia epigenética" . Nature . 429 (6990): 457– 463. Bibcode : 2004Natur.429..457E . doi : 10.1038 / nature02625 . ISSN 1476-4687 . PMID 15164071. S2CID 4424126 .   
  145. ↑ Song, Sang-Hyun; Han, Sae-Won; Bang, Yung-Jue (2011-12-01). "Terapias basadas en la epigenética en el cáncer". Drugs . 71 ( 18): 2391– 2403. doi : 10.2165/11596690-000000000-00000 . ISSN 1179-1950 . PMID 22141383. S2CID 35003553 .   
  146. ↑ Saleem, Mohammad (mayo de 2015). "Terapia epigenética para el cáncer" . Pak. J. Pharm. Sci . 28 (3): 1023– 1032.
  147. 1 2 Issa, Jean-Pierre J. (2007-03-15). "Metilación del ADN como objetivo terapéutico en el cáncer". Clinical Cancer Research . 13 (6): 1634– 1637. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-2076 . ISSN 1078-0432 . PMID 17363514 .  
  148. ^ Kantarjian, Hagop; Issa, Jean-Pierre J.; Rosenfeld, Craig S.; Bennett, John M.; Albitar, Maher; DiPersio, John; Klimek, Virginia; flojo, James; de Castro, Carlos; Ravandi, Farhad; Helmer, Richard; Shen, Lanlan; Nimer, Stephen D.; Leavitt, Richard; Raza, Azra (15 de abril de 2006). "La decitabina mejora los resultados de los pacientes con síndromes mielodisplásicos: resultados de un estudio aleatorizado de fase III" . Cáncer . 106 (8): 1794–1803 . doi : 10.1002/cncr.21792 . ISSN 0008-543X . PMID 16532500 . S2CID 9556660 .