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HMGA2

El grupo de alta movilidad AT-hook 2 , también conocido como HMGA2 , es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen HMGA2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Función Este gen codif...

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El grupo de alta movilidad AT-hook 2 , también conocido como HMGA2 , es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen HMGA2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

Este gen codifica una proteína que pertenece a la familia de proteínas del grupo de alta movilidad cromosómica (HMG) no histonas . Las proteínas HMG funcionan como factores arquitectónicos y son componentes esenciales del enhanceosoma . Esta proteína contiene dominios estructurales de unión al ADN y puede actuar como factor regulador transcripcional. La identificación de la deleción, amplificación y reordenamiento de este gen asociados con lipomas sugiere una función en la adipogénesis y la diferenciación mesenquimal . Un estudio de inactivación génica en ratones demostró que este gen está implicado en la obesidad inducida por la dieta . Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas. [ 7 ]

La expresión de HMGA2 en tejidos adultos se asocia comúnmente con la formación de tumores malignos y benignos, así como con ciertas mutaciones características que promueven el cáncer. Se han encontrado proteínas homólogas con secuencias altamente conservadas en otras especies de mamíferos, incluidos los ratones de laboratorio ( Mus musculus ).

HMGA2 contiene tres dominios básicos de unión al ADN ( ganchos AT ) que hacen que la proteína se una a regiones ricas en adenina - timina (AT) del ADN nuclear. HMGA2 no promueve ni inhibe directamente la transcripción de ningún gen, sino que altera la estructura del ADN y promueve el ensamblaje de complejos proteicos que sí regulan la transcripción de genes. Con pocas excepciones, HMGA2 se expresa en humanos solo durante el desarrollo temprano y se reduce a niveles de transcripción indetectables o casi indetectables en los tejidos adultos. [ 8 ] El microARN let-7 es en gran parte responsable de esta regulación dependiente del tiempo de HMGA2. [ 9 ] La función aparente de HMGA2 en la proliferación y diferenciación de células durante el desarrollo está respaldada por la observación de que los ratones con genes HMGA2 mutantes son inusualmente pequeños (fenotipo de ratón pigmeo o mini), [ 10 ] y estudios de asociación de genoma completo que vinculan los SNP asociados a HMGA2 con la variación en la altura humana. [ 11 ]

Regulación por let-7

Let-7 inhibe la producción de proteínas específicas mediante la unión complementaria a sus ARNm . El ARNm maduro de HMGA2 contiene siete regiones complementarias o casi complementarias a let-7 en su región 3' no traducida (UTR). [ 12 ] La expresión de let-7 es muy baja durante el desarrollo humano temprano, lo que coincide con la mayor transcripción de HMGA2. La disminución de la expresión de HMGA2, dependiente del tiempo, se debe a un aumento en la expresión de let-7. [ 9 ]

Importancia clínica

Relación con el cáncer

Se ha encontrado una mayor expresión de HMGA2 en una variedad de cánceres humanos, pero se desconoce el mecanismo preciso por el cual HMGA2 contribuye a la formación del cáncer. [ 13 ] [ 14 ] Las mismas mutaciones que conducen a adenomas hipofisarios en ratones pueden encontrarse en cánceres similares en humanos. [ 13 ] Su presencia se asocia con un mal pronóstico para el paciente, pero también con la sensibilización de las células cancerosas a ciertas formas de terapia contra el cáncer. [ 15 ] Para ser específicos, los cánceres con alta expresión de HMGA2 muestran una respuesta anormalmente fuerte a las roturas de doble cadena en el ADN causadas por la radioterapia y algunas formas de quimioterapia . La adición artificial de HMGA2 a algunas formas de cáncer que no responden al daño del ADN hace que respondan al tratamiento, aunque el mecanismo por el cual ocurre este fenómeno tampoco se comprende. [ 15 ] Sin embargo, la expresión de HMGA2 también se asocia con mayores tasas de metástasis en el cáncer de mama , y ​​tanto metástasis como recurrencia del carcinoma de células escamosas . Estas propiedades son responsables del mal pronóstico de los pacientes. Al igual que con los efectos de HMGA2 en la respuesta a la radiación y la quimioterapia, se desconoce el mecanismo por el cual HMGA2 ejerce estos efectos. [ 15 ]

Un hallazgo muy común en cánceres con alta expresión de HMGA2 es la subexpresión de let-7. [ 16 ] Esto no es inesperado, dado el papel natural de let-7 en la regulación de HMGA2. Sin embargo, se encuentran muchos cánceres con niveles normales de let-7 que también presentan alta expresión de HMGA2. Muchos de estos cánceres expresan la proteína HMGA2 normal, pero el ARNm maduro está truncado, careciendo de una porción de la región 3'UTR que contiene las regiones complementarias críticas de let-7. Sin estas, let-7 no puede unirse al ARNm de HMGA2 y, por lo tanto, no puede reprimirlo. Los ARNm truncados pueden surgir de una translocación cromosómica que resulta en la pérdida de una porción del gen HMGA2. [ 12 ]

ERCC1

La sobreexpresión de HMGA2 puede desempeñar un papel en la represión frecuente de ERCC1 en cánceres. El miRNA let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 , y en tejidos adultos normales, casi no hay proteína HMGA2 presente. [ 17 ] (Véase también Precursor del microARN Let-7 ). La reducción o ausencia del miRNA let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2. Como demostraron Borrmann et al., [ 18 ] HMGA2 se dirige y modifica la arquitectura de la cromatina en el gen ERCC1, reduciendo su expresión. Estos autores observaron que la represión de ERCC1 (por HGMA2) puede reducir la reparación del ADN, lo que conduce a una mayor inestabilidad del genoma .

La expresión de la proteína ERCC1 está reducida o ausente en el 84% al 100% de los cánceres colorrectales humanos . [ 19 ] [ 20 ] La expresión de la proteína ERCC1 también se redujo en un modelo de ratón de cáncer de colon relacionado con la dieta. [ 21 ] Sin embargo, como se indica en el artículo sobre ERCC1, otros dos mecanismos epigenéticos de represión de ERCC1 también pueden tener un papel en la reducción de la expresión de ERCC1 ( metilación del ADN del promotor y represión de microARN ).

Inmunoprecipitación de cromatina

Se realizó un análisis de todo el genoma de los genes diana de HMGA2 mediante inmunoprecipitación de cromatina en una línea celular gástrica con HMGA2 sobreexpresada, y se identificaron 1366 genes como posibles dianas. [ 22 ] Las vías que identificaron como asociadas con la progresión de la neoplasia maligna fueron la vía de la unión adherente , la vía de señalización MAPK , la vía de señalización Wnt , la vía de señalización p53 , la vía de señalización VEGF , la vía de señalización Notch y la vía de señalización TGF beta .

Reparación del ADN mediante unión de extremos no homólogos

La sobreexpresión de HMGA2 retrasó la liberación de DNA-PKcs (necesaria para la reparación del ADN mediante unión de extremos no homólogos ) de los sitios de rotura de doble cadena. La sobreexpresión de HMGA2 por sí sola fue suficiente para inducir aberraciones cromosómicas, un sello distintivo de la deficiencia en la reparación del ADN mediada por NHEJ. Estas propiedades implican a HMGA2 en la promoción de la inestabilidad genómica y la tumorigénesis. [ 23 ] demostró que

Vía de reparación por escisión de la base

La proteína HMGA2 puede escindir el ADN que contiene sitios apurínicos/apirimidínicos (AP) (es una liasa AP). Además, esta proteína también posee la actividad liasa de 5'-desoxirribosilfosfato (dRP) relacionada. Se ha demostrado una interacción entre la endonucleasa AP 1 humana y HMGA2 en células cancerosas, lo que indica que HMGA2 puede incorporarse a la maquinaria celular de reparación por escisión de bases (BER). El aumento de la expresión de HMGA2 incrementó la BER y permitió que las células con mayor HMGA2 fueran resistentes a la hidroxiurea , un agente quimioterapéutico para tumores sólidos. [ 24 ]

Interacciones

Se ha demostrado que HMGA2 interactúa con PIAS3 [ 25 ] y NFKB1 . [ 26 ]

El transporte de HMGA2 al núcleo está mediado por una interacción entre su segundo gancho AT y la importina-α2 . [ 10 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • HMGA2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Un joven de 13 años de Ellensburg se enfrenta a los desafíos de la vida con una  estatura de 2,21 metros (7 pies y 3 pulgadas):

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .