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CDKN2A

CDKN2A , también conocido como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A , es un gen que en humanos se encuentra en el cromosoma 9 , banda p21.3. [ 5 ] Se expresa de for...

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CDKN2A , también conocido como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A , es un gen que en humanos se encuentra en el cromosoma 9 , banda p21.3. [ 5 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 6 ] El gen codifica dos proteínas , incluyendo elmiembro de la familia INK4 p16 (o p16INK4a) y p14arf . [ 7 ] Ambos actúan como supresores tumorales regulando el ciclo celular . p16 inhibe las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 ( CDK4 y CDK6 ) y, por lo tanto, activa la familia de proteínas del retinoblastoma (Rb), que bloquean el paso de la fase G1 a la fase S. p14ARF (conocido como p19ARF en el ratón) activa elsupresor tumoral p53 . Las mutaciones somáticas de CDKN2A son comunes en la mayoría de los cánceres humanos, y se estima que CDKN2A es el segundo gen más frecuentemente inactivado en el cáncer después de p53 . Las mutaciones germinales de CDKN2A se asocian con melanoma familiar , glioblastoma y cáncer de páncreas . [ 8 ] El gen CDKN2A también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 9 ]

Estructura

Gene

El gen CDKN2A se encuentra en el cromosoma 9, en la banda 9p21, y contiene 8 exones . [ 10 ] Este gen codifica dos proteínas, p16 y p14ARF , que se transcriben a partir de los mismos exones segundo y tercero, pero con exones primeros alternativos: p16 a partir del exón 1α y ARF a partir del exón 1β. Como resultado, se traducen desde diferentes marcos de lectura y, por lo tanto, poseen secuencias de aminoácidos completamente diferentes . [ 11 ] Además de p16 y ARF, este gen produce otras 4 isoformas mediante empalme alternativo . [ 12 ]

Proteínas

p16

Esta proteína pertenece a la familia de inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina CDKN2 . [ 12 ] p16 comprende cuatro repeticiones de anquirina , cada una de las cuales abarca una longitud de 33 residuos de aminoácidos y, en la estructura terciaria , forma un motivo hélice-giro-hélice . Una excepción es la segunda repetición de anquirina, que contiene solo un giro helicoidal. Estos cuatro motivos están conectados por tres bucles de manera que se orientan perpendicularmente a los ejes helicoidales.

Según su representación de superficie accesible al disolvente , p16 presenta grupos cargados agrupados en su superficie y una cavidad ubicada en el lado derecho con una pared interna izquierda cargada negativamente y una pared interna derecha cargada positivamente . [ 13 ]

p14ARF

El tamaño de esta proteína es de 14 kDa en humanos. [ 14 ] Dentro de la mitad N-terminal de ARF hay dominios altamente hidrofóbicos que sirven como secuencias de importación mitocondrial . 

Función

P14ARF

P14ARF es un actor central del proceso de regulación del ciclo celular, ya que participa en la vía ARF- MDM2 -p53 y en la vía Rb- E2F -1. [ 15 ] Es el inhibidor fisiológico de MDM2, una ubiquitina ligasa E3 que controla la actividad y la estabilidad de P53, y la pérdida de la actividad de P14ARF puede tener un efecto similar al de la pérdida de P53. [ 16 ] P14ARF induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y la posterior apoptosis de forma dependiente e independiente de P53, por lo que se considera un supresor tumoral. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Además, P14ARF podría regular negativamente la transcripción dependiente de E2F y también desempeña un papel en el control de la transición de la fase G1 a la fase S. [ 21 ]

P16 (TINTA4A)

P16 interactúa con Rb y controla la transición de G1 a S. Se une a CDK4 /6 inhibiendo su actividad quinasa y previene la fosforilación de Rb. Por lo tanto, Rb permanece asociado con el factor de transcripción E2F1, impidiendo la transcripción de los genes diana de E2F1 que son cruciales para la transición G1/S. Durante este proceso, existe un bucle de retroalimentación entre P16 y Rb, y la expresión de P16 está controlada por Rb. [ 22 ] [ 23 ] La vía P16/Rb colabora con la cascada de señalización mitogénica para la inducción de especies reactivas de oxígeno , que activan la proteína quinasa C delta , lo que conduce a una detención irreversible del ciclo celular. Por lo tanto, P16 participa no solo en el inicio sino también en el mantenimiento de la senescencia celular, así como en la supresión tumoral. [ 24 ] [ 25 ] Por otro lado, algunos tumores específicos albergan altos niveles de P16, y su función en la limitación de la progresión tumoral se ha inactivado a través de la pérdida de Rb. [ 25 ] [ 26 ]

Relevancia clínica

En líneas celulares de cáncer humano derivadas de diversos tipos de tumores, se ha observado una alta frecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas (p. ej., hipermetilación del promotor , deleción homocigótica o mutación) en el gen CDKN2A . Por consiguiente, la modulación epigenética/genética de los cambios en CDKN2A podría ser una estrategia prometedora para la prevención o el tratamiento del cáncer.

El gen CDKN2A se localiza en el locus 9p21 del cromosoma, lo cual resulta interesante por varias razones. En primer lugar, esta región es bien conocida en la genética del cáncer como uno de los sitios más comunes de deleciones que conducen a formas hereditarias de melanoma cutáneo. [ 11 ] [ 27 ] En segundo lugar, estudios de asociación de genoma completo han reportado una asociación significativa del cromosoma 9p21 con la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio [ 28 ] , así como con la progresión de la aterosclerosis. [ 29 ]

Además, los cambios en el estado de CDKN2A son muy variables dependiendo del tipo de cáncer. Además del cáncer de piel como el melanoma , se han descrito cambios de CDKN2A en un amplio espectro de tipos de cáncer como linfoma gástrico , [ 30 ] linfoma de Burkitt , [ 31 ] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , [ 32 ] glioma , [ 33 ] cáncer oral , [ 34 ] adenocarcinoma pancreático , [ 35 ] carcinomas de pulmón de células no pequeñas , [ 36 ] carcinoma de células escamosas de esófago , [ 37 ] cáncer gástrico , [ 38 ] cáncer de vejiga , [ 33 ] osteosarcoma , [ 33 ] cáncer colorrectal , [ 39 ] cáncer de mama , [ 33 ] cáncer de cuello uterino , [ 33 ] carcinoma epitelial de ovario , [ 40 ] cáncer de endometrio [ 33 ] y cáncer de próstata . [ 41 ]

Melanoma familiar

CDKN2A está compuesto por cuatro secciones de exones: exón 1β, exón 1α, exón 2 y exón 3. Estos exones se utilizan para crear dos proteínas llamadas p16 y p14ARF. La proteína p16, creada por los exones 1α y 2, es responsable de la creación de tumores en el melanoma genético. En condiciones normales, p16 se une a las quinasas dependientes de ciclina CDK4 para inhibir su capacidad de crear tumores, pero cuando se inactiva, la supresión deja de producirse. [ 42 ] Cuando se produce una mutación en la proteína p16, se impide la actividad de la proteína quinasa CDK4, lo que resulta en la inactivación del gen supresor de tumores. [ 42 ] Esto inicia el desarrollo del melanoma .

El melanoma solo ocurre en una pequeña proporción de la población. Si solo dos miembros de una familia tienen melanoma, hay un 5% de probabilidad de que alguien en la siguiente generación adquiera el gen mutado. Además, hay un 20-40% de probabilidad de tener melanoma hereditario en una familia si 3 o más personas en la generación anterior tuvieron melanoma. Para aquellos que portan el gen mutado hereditario CDKN2A , adquirir cáncer de piel es mucho más fácil. [ 43 ] Aquellos que tienen el gen tienen muchas más probabilidades de tener melanoma una segunda o tercera vez en comparación con aquellos que no tienen genéticamente este gen. [ 44 ] La población que es afectada por esta mutación tiene un alto historial familiar de melanoma o lunares y marcas de nacimiento atípicos en gran número, un historial de melanoma primario/cánceres en general, inmunosupresión , piel que se quema fácilmente y no se broncea, pecas, ojos azules, cabello rojo o un historial de ampollas. [ 43 ] Las personas con estos factores de alto riesgo tienen más probabilidades de portar mutaciones hereditarias en CDKN2A . [ 44 ] Para quienes tienen una mutación genética, la gravedad también depende del entorno. De quienes portan el gen, quienes expresan el fenotipo y desarrollan melanoma tienen antecedentes de mayor exposición al sol y piel clara en comparación con quienes también tienen el gen pero nunca desarrollaron melanoma. [ 44 ] Esto sugiere que este gen interactúa con el entorno. Si se seleccionan dos individuos portadores de la mutación CDKN2A , y ambos tienen genéticamente la misma probabilidad de desarrollar cáncer de piel, pero uno es de Australia y el otro de Europa, hay un 58 % de probabilidad de que el europeo desarrolle cáncer en comparación con un 91 % de probabilidad de que el australiano lo desarrolle. [ 44 ] Esto se debe a los factores mencionados anteriormente que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad y también depende de la cantidad de protector solar que se usa y la potencia de la radiación UV en el entorno. [ 43 ]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CDKN2A , identificó individuos con mayor riesgo de eventos coronarios incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 9 ]

Envejecimiento

La activación del locus CDKN2A promueve el mecanismo supresor de tumores de senescencia celular , que es una forma permanente de detención del crecimiento. A medida que las células senescentes se acumulan con el envejecimiento, la expresión de CDKN2A aumenta exponencialmente con la edad en todas las especies de mamíferos analizadas hasta la fecha, y se ha sugerido que sirve como biomarcador de la edad fisiológica. [ 45 ] Cabe destacar que un estudio reciente sobre la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica a CDKN2A como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [ 46 ]

En los animales

Una variante en el locus CDKN2A presente en el fundador de los perros de montaña berneses hace unos 200 años predispone a la raza al sarcoma histiocítico . [ 47 ]

Referencias

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Fuentes

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