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Articulo de referencia

transportador vesicular de monoaminas

El transportador vesicular de monoaminas (VMAT) es una proteína transportadora integrada en las membranas de las vesículas sinápticas de las neuronas presinápticas . Transporta ...

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El transportador vesicular de monoaminas (VMAT) es una proteína transportadora integrada en las membranas de las vesículas sinápticas de las neuronas presinápticas . Transporta neurotransmisores monoaminérgicos —como dopamina , serotonina , noradrenalina , adrenalina e histamina— al interior de las vesículas , que liberan los neurotransmisores en las sinapsis, actuando como mensajes químicos para las neuronas postsinápticas. Los VMAT utilizan un gradiente de protones generado por las V-ATPasas en las membranas vesiculares para impulsar la importación de monoaminas.

Los fármacos que actúan sobre las VMAT tienen posibles aplicaciones en diversas afecciones, lo que ha impulsado una gran cantidad de investigaciones biológicas, como la hipertensión , la drogadicción , los trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos. Muchos de estos fármacos actúan como inhibidores y alteran la cinética de la proteína. Aún se están realizando numerosas investigaciones sobre los efectos de las VMAT alteradas en los sistemas biológicos.

Monoaminas

Las monoaminas transportadas por los VMAT son principalmente noradrenalina , adrenalina , dopamina , serotonina , histamina y aminas traza . [ 1 ] Los sustratos exógenos incluyen guanetidina y MPP + . [ 2 ]

Descubrimiento

La investigación sobre VMAT comenzó en 1958 cuando Nils-Åke Hillarp descubrió las vesículas secretoras . En la década de 1970, científicos como Arvid Carlsson reconocieron la necesidad de comprender cómo funcionan los sistemas de transporte y los gradientes iónicos en diferentes organismos para explorar nuevas opciones de tratamiento, como la reserpina (RES). Los investigadores descubrieron inhibidores que bloqueaban la captación de neurotransmisores en las vesículas, lo que sugería la existencia de VMAT. [ 3 ] Una década después, las herramientas de genética molecular mejoraron los métodos de identificación de proteínas. Los científicos utilizaron estas herramientas para analizar secuencias de ADN y aminoácidos, y descubrieron que los transportadores en bacterias y humanos eran muy similares, lo que enfatizó la importancia y la universalidad de los transportadores. [ 4 ] Los transportadores se identificaron estructuralmente por primera vez mediante la clonación de VMAT en ratas. [ 3 ] Los VMAT se aislaron y purificaron por primera vez en gránulos cromafines bovinos, tanto en su forma nativa como desnaturalizada . [ 5 ]

Ubicación

En humanos se expresan dos tipos de VMAT: VMAT1 y VMAT2 . [ 4 ] VMAT1 se expresa principalmente en vesículas de núcleo denso grandes (LDCV) del sistema nervioso periférico. VMAT1 puede encontrarse en células neuroendocrinas , particularmente en gránulos cromafines y enterocromafines , que se encuentran principalmente en la médula de las glándulas suprarrenales .

VMAT2 favorece la expresión en una variedad de células monoaminérgicas del sistema nervioso central , como el cerebro, el sistema nervioso simpático , los mastocitos y las células que contienen histamina en el intestino. Es prevalente en las células β , [ 6 ] se expresa en las plaquetas sanguíneas , [ 7 ] [ 8 ] y se coexpresa en las células cromafines. [ 6 ] La expresión de los dos transportadores en los órganos internos parece diferir entre especies: solo VMAT1 se expresa en las células de la médula suprarrenal de la rata, mientras que VMAT2 es el transportador principal en las células de la médula suprarrenal bovina. [ 9 ]

Estructura y función

Un átomo de hidrógeno del interior de la vesícula se une, induciendo un cambio conformacional en el transportador.
El cambio conformacional inducido por la unión del átomo de hidrógeno permite la unión de la monoamina al sitio de transporte activo.
Un segundo átomo de hidrógeno se une desde el interior de la vesícula al transportador, induciendo otro cambio.
La monoamina se libera dentro de la vesícula y los dos átomos de hidrógeno se liberan en el citosol, y el proceso de transporte comienza de nuevo.

VMAT1 y VMAT2 son glicoproteínas ácidas con un peso molecular de aproximadamente 70 kDa . [ 4 ] [ 10 ] Ambas isoformas son proteínas transmembrana con 12 dominios transmembrana (TMD). [ 4 ]

Los VMAT funcionan cargando monoaminas (dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina y epinefrina) en vesículas de transporte. [ 11 ] Los VMAT utilizan el mismo mecanismo de transporte para todos los tipos de monoaminas, [ 5 ] y las transportan desde el citosol a vesículas de almacenamiento de alta concentración. [ 4 ] Las vesículas de transporte se liberan en el espacio entre neuronas, llamado hendidura sináptica , donde transmiten un mensaje químico a la siguiente neurona. Los VMAT también funcionan clasificando, almacenando y liberando neurotransmisores, y se cree que participan en la protección de estos neurotransmisores contra la autooxidación . [ 4 ] También se sabe que los transportadores continúan la modificación bioquímica después de cargar ciertos neurotransmisores. [ 4 ]

El empaquetamiento de vesículas requiere una gran fuente de energía para almacenar grandes cantidades de neurotransmisores en un pequeño espacio vesicular a altas concentraciones. El transporte VMAT depende del pH y del gradiente electroquímico generado por una H + -ATPasa vesicular . [ 4 ] [ 12 ] El modelo actual de la función VMAT propone que el eflujo de dos protones (H + ) contra el gradiente de H + está acoplado con el influjo de una monoamina. [ 4 ] [ 12 ] El primer eflujo de H + genera una conformación del transportador asociada con un sitio de unión de amina de alta afinidad en la fase citosólica, y el segundo eflujo de H + está acoplado con un segundo gran cambio conformacional que conduce al transporte de amina desde el lado citosólico hacia la vesícula, reduciendo la afinidad de unión de la amina. [ 4 ]

Los estudios indican que el residuo de aminoácido His419, ubicado en el dominio entre los TMD X y XI de VMAT1 de rata, desempeña un papel en el acoplamiento energético al transporte de aminas al ayudar al primer cambio conformacional dependiente de protones. [ 4 ] [ 13 ] Se ha propuesto que RES inhibe VMAT al interactuar con esta conformación.

El análisis de la secuencia del gen VMAT demuestra que cuatro residuos de ácido aspártico en la región media de los TMD I, VI, X y XI y un residuo de lisina en el TMD II tienen secuencias genéticas altamente conservadas, lo que sugiere que estos residuos desempeñan un papel crítico en la estructura y función del transportador. [ 4 ] [ 14 ] Específicamente, se cree que los residuos Lys139 y Asp427 componen un par iónico que promueve la interacción de alta afinidad con los sustratos e inhibidores de VMAT. [ 4 ] [ 14 ] Se cree que el residuo Asp431 ubicado en el TMD XI es crítico para el transporte de aminas, pero no interactúa con la unión RES; se cree que completa el ciclo de transporte del sustrato. [ 4 ] [ 15 ]

Cinética

Los VMAT tienen un V max relativamente bajo , con una tasa estimada de 5–20/seg dependiendo del sustrato. [ 16 ] El llenado de vesículas puede limitar la liberación de monoaminas de neuronas con altas tasas de disparo.

La afinidad de unión específica de aminas varía según la isoforma de VMAT; los estudios indican que las catecolaminas dopamina, norepinefrina y epinefrina tienen una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por VMAT1 en cuanto a unión y recaptación. [ 4 ] [ 12 ] [ 17 ] La imidazolamina histamina tiene una afinidad treinta veces mayor por VMAT2 en comparación con VMAT1, [ 4 ] y se cree que se une a un sitio diferente al de otras monoaminas. [ 12 ] A diferencia de las catecolaminas y la histamina, la indolamina serotonina se une a VMAT1 y VMAT2 con una afinidad similar para ambas isoformas del transportador. [ 4 ] [ 17 ]

VMAT1 tiene un menor número de recambio y una menor afinidad por la mayoría de los sustratos monoaminérgicos que VMAT2, lo que podría deberse a la ubicación de VMAT2 en el sistema nervioso central, que requiere una rápida recuperación de la liberación de neurotransmisores para prepararse para liberaciones posteriores. La eficiencia de captación de cada sustrato de VMAT se puede clasificar en orden de eficiencia como: serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina. [ 4 ]

Las metanfetaminas disminuyen V max , mientras que la cocaína aumenta V max de forma reversible en el cerebro de la rata. [ 4 ]

Inhibición

Los efectos de la inhibición de VMAT se han estudiado en profundidad en modelos animales. Los ratones mutantes homocigotos VMAT(-/-) se mueven poco, se alimentan mal y mueren a los pocos días de nacer.

Más concretamente, la inhibición de VMAT2 puede provocar un aumento de los niveles de catecolaminas citosólicas, lo que puede resultar en un aumento de la salida de catecolaminas a través de la membrana celular , agotando las concentraciones de catecolaminas y causando un aumento del estrés oxidativo y del daño oxidativo a la neurona.

Los mutantes heterocigotos de VMAT muestran hipersensibilidad a la anfetamina , la cocaína y el MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), siendo este último una sustancia causalmente relacionada con la enfermedad de Parkinson (EP) en roedores. [ 7 ] Esto sugiere un papel protector de las VMAT contra el estrés oxidativo mediante la eliminación de dichas sustancias del citosol. [ 7 ]

Los inhibidores de VMAT incluyen:

Estructuras del sitio de unión

Afinidades y estructuras de unión de ligandos

Dos sitios de unión conocidos para los inhibidores de VMAT incluyen el sitio de unión RES y el sitio de unión TBZ. Algunas evidencias sugieren que estos dos sitios pueden superponerse o existir como dos conformaciones separadas del mismo sitio de unión. [ 4 ] [ 12 ] Los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos clases: aquellos que interactúan con el sitio de unión RES y aquellos que interactúan con el sitio de unión TBZ. [ 12 ]

RES, metoxitetrabenazina (MTBZ) y el fármaco amiodarona se unen al sitio de unión de RES. TBZ (también llamado Nitoman y Xenazine), dihidrotetrabenazina (DTBZOH), ketanserina (KET) y el fármaco lobelina se unen al sitio de unión de TBZ. También se sabe que la anfetamina, la metanfetamina y GZ-7931 interactúan con VMAT2. [ 4 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

La afinidad de los inhibidores varía entre las isoformas de VMAT. RES y KET tienen mayor afinidad inhibitoria por el transporte de 5HT mediado por VMAT2 que por el de VMAT1; TBZ parece inhibir exclusivamente VMAT2. [ 4 ]

Se cree que los residuos asp33 y ser180, 181 y 182 participan en el reconocimiento del sustrato e interactúan con el grupo amino protonado y el grupo hidroxilo en los anillos de catecol o indol . [ 12 ]

Se cree que la cocaína y el metilfenidato (MPD, también conocido como Ritalin y Concerta) interactúan con VMAT2 para provocar un cambio en VMAT2 "de una fracción asociada a la membrana plasmática a una fracción no asociada a la membrana enriquecida en vesículas". [ 21 ]

sitio de unión RES

De acuerdo con la afinidad de unión a catecolaminas, RES tiene una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por VMAT1. [ 12 ] [ 17 ] Se sabe que el sitio de unión de RES es hidrofóbico , lo que se cree que contribuye a la afinidad de unión del ligando. [ 4 ] La metanfetamina se une al sitio RES en los VMAT. [ 22 ]

El modelo de trabajo actual propone que el RES y el sustrato se unen a un único sitio en una estructura conformacional del transportador modulada por un gradiente de pH. La conformación se produce después del transporte de un H + a través de la membrana y hacia la vesícula; el transporte de protones impulsa el sitio de reconocimiento del sustrato desde el lumen hacia la superficie citoplasmática de la vesícula para la unión del RES y el sustrato. [ 4 ] [ 12 ] [ 23 ] La metoxitetrabenazina (MTBZ) puede unirse al sitio de unión del RES, según estudios que indican que el RES inhibió significativamente la unión de MTBZ. [ 4 ] También se cree que la amiodarona inhibe la captación vesicular de monoaminas al unirse al sitio de unión del RES. [ 4 ]

sitio de unión de TBZ

Se cree que la TBZ y la dihidrotetrabenazina (DTBZOH) se unen a un sitio de unión diferente del sitio de unión RES/sustrato, o a una conformación diferente del sitio de unión RES/sustrato. [ 4 ] [ 12 ] [ 24 ] Se cree que este sitio está ubicado en el extremo N , según estudios realizados en VMAT2 bovino. [ 12 ] Se identifica a Tyr434 y Asp461 como responsables de la interacción de alta afinidad de TBZ, serotonina e histamina en VMAT2. [ 12 ] A diferencia de la metanfetamina, la anfetamina se une al sitio TBZ en hVMAT2. [ 22 ]

A diferencia de la inhibición de RES, la inhibición de TBZ solo se ve afectada por concentraciones muy altas de monoaminas; sin embargo, inyecciones únicas de RES pueden inhibir la unión de TBZ. [ 12 ] La ketanserina (KET) [ 4 ] [ 23 ] y la lobelina [ 4 ] [ 12 ] también se unen a la conformación del sitio de unión de TBZ.

Sitios de glicosilación: terminales N- y C-ligados

En la matriz vesicular existen de tres a cuatro sitios de glicosilación en un bucle entre TMD I y TMD II. [ 4 ] En biología, la matriz vesicular se refiere al material o tejido entre las células en el que se encuentran incrustadas estructuras más especializadas. Dos de los sitios de glicosilación, el extremo de glicosilación N- ligado y el extremo C- ligado , se localizan en la porción citosólica de la vesícula. [ 4 ] [ 25 ]

La mayor cantidad de varianza genética entre VMAT1 y VMAT2 existe cerca de los extremos N y C en la fase citosólica, y en el bucle glicosilado entre los TMD I y II. [ 4 ]

Ciclo de tráfico del extremo C y VMAT

Se cree que varios motivos implicados en el ciclo de tráfico de VMAT están codificados en el extremo C-terminal. Un motivo de dileucina en el extremo C-terminal es necesario para la endocitosis de VMAT2 . [ 6 ] Los estudios sugieren que los residuos ácidos en el motivo de dileucina separan VMAT2 de las vesículas secretoras constitutivas y lo dirigen a la vía secretora regulada . [ 6 ] Se cree que los residuos hidrofóbicos en el motivo de dileucina se acoplan con los residuos ácidos como una sola unidad para ayudar a clasificar VMAT2 hacia vesículas grandes y densas. [ 6 ] Se sabe que los residuos de glutamato ácidos situados corriente arriba del motivo de dileucina son importantes para la localización de VMAT2 en vesículas grandes y densas; estos residuos también se conservan en VMAT1. [ 6 ]

Expresión genética y regulación de transportadores

Aunque tanto VMAT1 como VMAT2 están codificados por dos genes diferentes , sus secuencias genéticas individuales muestran una alta homología. Los polimorfismos en VMAT2 que afectan la regulación y la expresión cuantitativa pueden constituir factores de riesgo genético para la enfermedad de Parkinson. Un gen VMAT1 específico ( SLC18A1 ) tiene varios polimorfismos asociados , cuyo locus 8p21.3 se ha relacionado estrechamente con la susceptibilidad a la esquizofrenia . [ 26 ]

La sobreexpresión de VMAT2 produce una mayor secreción de neurotransmisores tras la estimulación celular. Los datos sugieren que la eliminación de los genes VMAT2 no afecta al tamaño de las vesículas pequeñas de núcleo claro.

Los VMAT pueden estar regulados por cambios en la transcripción , modificaciones postranscripcionales como la fosforilación y el empalme de exones del ARNm , y la inactivación del transporte vesicular facilitada por proteínas G heterotriméricas , que se cree que poseen los gránulos cromafines y que han demostrado regular las vesículas pequeñas de núcleo claro. [ 6 ] [ 7 ]

La regulación específica del tipo de proteína G heterotrimérica es dependiente del tejido para VMAT2; se desconoce si esto ocurre también para VMAT1. La proteína G heterotrimérica Gαo2 disminuye la actividad de VMAT1 en las células de la médula pancreática y suprarrenal , y activa las proteínas G heterotriméricas para inhibir la actividad de VMAT2 en el cerebro, independientemente de si se localizan en vesículas pequeñas de núcleo claro o grandes de núcleo denso. La proteína G heterotrimérica activada Gαq regula negativamente el transporte de serotonina mediado por VMAT2 en las plaquetas sanguíneas, pero no en el cerebro, donde Gαq inhibe completamente la actividad de VMAT2. [ 7 ] Aunque se desconoce la vía de señalización exacta para la regulación de VMAT mediada por proteínas G, [ 7 ] recientemente se ha descrito que las proteínas G implicadas actúan directamente sobre las VMAT. [ 27 ]

Importancia clínica

Se ha demostrado que VMAT2 contribuye a muchos trastornos neurológicos clínicos, incluyendo la adicción a las drogas, los trastornos del estado de ánimo y el estrés, [ 28 ] así como la enfermedad de Parkinson [ 29 ] y la enfermedad de Alzheimer. [ 30 ] [ 31 ]

enfermedad de Parkinson

Los estudios indican que el ARNm de VMAT2 está presente en todos los grupos celulares dañados por la enfermedad de Parkinson (EP); [ 32 ] estos hallazgos han identificado a VMAT2 como un objetivo para la prevención de la EP. La presencia de VMAT2 no protege de forma independiente a las neuronas de la EP, pero se ha demostrado que una disminución en la expresión de VMAT2 se correlaciona con la susceptibilidad a la enfermedad, [ 32 ] lo que puede deberse a una relación entre el transportador de dopamina y VMAT2. [ 32 ]

Basándose en la comprensión de que el aumento de los niveles de dopamina citosólica conduce a la muerte de las células dopaminérgicas en la EP, se ha propuesto que los polimorfismos reguladores en VMAT2 afectan la expresión cuantitativa de VMAT2 y pueden servir como factor de riesgo genético para la EP. Específicamente, la región promotora SLC18A2 del gen VMAT2 se ha identificado como un área donde varios polimorfismos forman haplotipos discretos . [ 4 ] [ 33 ]

Trastornos del estado de ánimo

Estudios que utilizan un modelo genético de roedor para comprender la depresión clínica en humanos sugieren que las alteraciones genéticas o funcionales de VMAT2 pueden estar implicadas en la depresión. [ 34 ] Se identificaron niveles reducidos de VMAT2 en subregiones específicas del estriado implicadas en la depresión clínica, incluyendo la corteza del núcleo accumbens pero no el núcleo, el área tegmental ventral y la pars compacta de la sustancia negra . Los niveles reducidos de proteína VMAT2 no estuvieron acompañados de niveles similares de alteraciones del ARNm de VMAT2. Con base en estos hallazgos, se ha propuesto que la actividad de VMAT2 no se altera a nivel de expresión genética, pero puede alterarse a nivel funcional de maneras que podrían correlacionarse con la depresión clínica. [ 4 ]

Adicción a las drogas

Se sabe que muchos fármacos psicoestimulantes interactúan con VMAT, incluidos los análogos de la anfetamina como la metanfetamina, la cocaína y el éxtasis (MDMA).

Farmacología

Los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos categorías: aquellos que interactúan con el sitio de unión de RES y aquellos que interactúan con el sitio de unión de TBZ. [ 12 ]

RES, metoxitetrabenazina y amiodarona se unen al sitio de unión de RES.

TBZ, DTBZOH, ketanserina y lobelina se unen al sitio de unión de TBZ.

Se sabe que muchos psicoestimulantes , incluidas las anfetaminas sustituidas y la cocaína, interactúan con VMAT2. Los estudios indican que tanto las anfetaminas como la cocaína aumentan la liberación no exocitótica de dopamina en regiones específicas del cerebro al interactuar directamente con la función de VMAT2. [ 4 ] [ 18 ] [ 21 ]

Metanfetamina

VMAT es un objetivo principal de la metanfetamina. Los estudios indican que las anfetaminas sustituidas, incluida la metanfetamina, interactúan con VMAT2 en el sitio de unión TBZ/DTBZOH. [ 4 ] [ 21 ] Al actuar como un modulador alostérico negativo , la metanfetamina bloquea la capacidad de la célula presináptica para utilizar VMAT para el empaquetamiento vesicular.

La metanfetamina altera la localización subcelular de VMAT2, lo que afecta la distribución de dopamina en la célula. El tratamiento con metanfetamina reubica VMAT2 desde una fracción enriquecida en vesículas a una localización que no es continua con las preparaciones sinaptosómicas. [ 9 ]

La exposición repetida a la anfetamina puede aumentar el ARNm de VMAT2 en ciertas regiones del cerebro con poca o ninguna disminución al suspender la droga. [ 9 ]

Un estudio realizado por Sonsalla et al. demostró que el tratamiento con metanfetamina disminuye la unión de DHTBZ y la captación vesicular de dopamina. [ 4 ] [ 21 ] Otro estudio demostró que múltiples dosis altas de metanfetamina eliminaron los sitios de unión de DTBZ de las vesículas. [ 12 ]

Además de una interacción con el sitio de unión TBZ/DTBZOH, algunos investigadores proponen que las anfetaminas sustituidas, como la metanfetamina, disminuyen la recaptación de dopamina debido a las propiedades de base débil de las anfetaminas sustituidas. [ 21 ] Esta “Hipótesis de Base Débil” propone que los análogos de anfetamina entran en la célula a través del transporte y la difusión lipofílica, luego se difunden a través de la membrana vesicular donde se acumulan en las vesículas sinápticas y contrarrestan el gradiente electroquímico de protones en la vesícula que impulsa el transporte de monoaminas a través de VMAT. [ 21 ] La administración de anfetamina impediría la recaptación vesicular de dopamina a través de VMAT y explicaría el hallazgo de que la administración de anfetamina se correlaciona con una disminución de la liberación de dopamina de las vesículas y un aumento neurotóxico de la dopamina intracelular. [ 4 ] [ 21 ]

Cocaína

A diferencia de la metanfetamina, la cocaína interactúa con VMAT2 movilizando vesículas que expresan VMAT2, lo que provoca un cambio en las proteínas VMAT2 desde una fracción de membrana plasmática (sinaptosómica) a una fracción enriquecida en vesículas que no está asociada a la membrana sinaptosómica y no se retiene en preparaciones sinaptosómicas. [ 4 ] [ 12 ] [ 21 ] Se cree que el metilfenidato interactúa con VMAT2 de manera similar. [ 21 ]

Además de movilizar vesículas que expresan VMAT2, se ha demostrado que la cocaína aumenta la Vmax de VMAT2 para la dopamina y el número de sitios de unión de DTBZ. [ 12 ] También ha movilizado una reserva de vesículas sinápticas que contienen dopamina, dependiente de la sinapsina , la cual interactúa con el ciclo de tráfico vesicular para aumentar la liberación de dopamina. [ 12 ]

La exposición a corto plazo a la cocaína aumenta la densidad de VMAT2 en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado del cerebro de los mamíferos. Se postula que esto constituye un mecanismo de defensa contra los efectos depletores de la cocaína sobre la dopamina citosólica, al aumentar la capacidad de almacenamiento de monoaminas. [ 9 ] El consumo crónico de cocaína se ha relacionado con una reducción de la inmunorreactividad de VMAT2, así como con una disminución de la unión de DTBZOH en humanos.

Las investigaciones sugieren que una disminución de la proteína VMAT2 debido al consumo prolongado de cocaína podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos del estado de ánimo inducidos por la cocaína. [ 9 ]

MDMA

Se sabe que la MDMA afecta a las neuronas serotoninérgicas, pero se ha demostrado que inhibe la recaptación sinaptosómica y vesicular de serotonina y dopamina [ 4 ] en una medida similar in vitro . [ 12 ] Los estudios in vivo indican que la exposición a corto plazo a la MDMA provoca una reducción a corto plazo de la actividad de VMAT2, que se revierte después de 24 horas. [ 12 ]

Investigación actual

Investigación clínica

Los modelos de investigación genética han demostrado que los polimorfismos en SLC18A1 y SLC18A2 , los genes que codifican las proteínas VMAT1 y 2, respectivamente, pueden conferir riesgo de algunos trastornos neuropsiquiátricos; [ 4 ] [ 33 ] [ 35 ] sin embargo, aún no se han identificado enfermedades específicas como resultado directo de una mutación genética en un gen SLC18 , que codifica las proteínas VMAT. [ 35 ]

Gran parte de la investigación actual relacionada con VMAT explora las bases genéticas de los trastornos neuropsiquiátricos y cómo estos pueden verse afectados por mutaciones de la familia SLC18A .

Se sabe que la neurona dopaminérgica desempeña un papel central en la adicción y el abuso de drogas, y el papel potencial del transportador de dopamina se ha explorado ampliamente como diana para la anfetamina y la cocaína. La investigación actual se centra en VMAT2 como diana para estos psicoestimulantes. Se ha recopilado una combinación de evidencia de imágenes, neuroquímica, bioquímica, biología celular, genética e inmunohistoquímica para proporcionar la comprensión más completa y actualizada del papel que desempeña VMAT2 en el abuso y la adicción a la anfetamina y la cocaína a través de la neurotransmisión aminérgica. [ 1 ] [ 35 ]

Dado que las VMAT son proteínas de membrana, la información estructural es limitada y los investigadores aún no comprenden completamente la estructura de ambas isoformas. Se necesitan más estudios para determinar la estructura y, por lo tanto, la función completa de estas proteínas. Existe evidencia preliminar de que el gen de VMAT1 podría estar relacionado con la susceptibilidad a la esquizofrenia , el trastorno bipolar y diversos trastornos de ansiedad. [ 4 ] Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y comprender mejor el papel de las VMAT en el sistema nervioso central.

Se han identificado múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de los VMAT. Algunos de estos SNP alteran la función, la estructura y la regulación de los VMAT. [ 36 ] Se requiere una investigación más profunda de estos SNP para determinar si pueden ser responsables de ciertas enfermedades con posible origen mutacional asociado a SNP .

Se ha descubierto que la α-sinucleína, una proteína citosólica que se encuentra principalmente en las terminales nerviosas presinápticas , tiene interacciones reguladoras con el tráfico de VMAT; las mutaciones que involucran a la α-sinucleína se han relacionado con la enfermedad de Parkinson familiar. [ 36 ] Se necesita más investigación para aclarar hasta qué punto estas proteínas modulan el tráfico de VMAT y si se pueden aprovechar para obtener más información sobre el mecanismo exacto de cómo se producen trastornos como la enfermedad de Parkinson y cómo podrían tratarse potencialmente.

Los estudios han demostrado que en la membrana sináptica, las enzimas responsables de la síntesis de dopamina, la tirosina hidroxilasa y la aminoácido descarboxilasa aromática están acopladas física y funcionalmente con VMAT2. [ 36 ] Inicialmente se pensó que la síntesis de estas sustancias y su posterior empaquetamiento en vesículas eran dos procesos completamente separados.

Investigación con animales

Las investigaciones actuales relacionadas con VMAT utilizan ratones knockout VMAT2 para explorar la genética del comportamiento de este transportador en un modelo animal. Se sabe que los knockout VMAT2 son letales en estado homocigoto, pero los knockout heterocigotos no lo son y se utilizan en muchos estudios como un modelo animal duradero. [ 9 ] [ 35 ]

A partir de ratones knock-out y knock-down, los investigadores han descubierto que la sobreexpresión o la subexpresión de los genes VMAT es beneficiosa en ciertas circunstancias. [ 35 ] Los ratones también se utilizan en estudios farmacológicos, en particular en estudios que analizan el efecto de la cocaína y la metanfetamina sobre los VMAT. [ 35 ] Los estudios con animales han impulsado a los científicos a trabajar en el desarrollo de fármacos que inhiban o potencien la función de los VMAT. Los fármacos que inhiben los VMAT podrían ser útiles en el tratamiento de la adicción, pero se necesitan más estudios. [ 35 ] Potenciar la función de los VMAT también podría tener valor terapéutico. [ 35 ]

Referencias

  1. 1 2 Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica cerebral que interactúa con drogas de abuso" . Ann . NY Acad. Sci . 1216 (1): 86– 98. Bibcode : 2011NYASA1216...86E . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197. PMID 21272013 . VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT e HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [aminérgicas traza] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).    
  2. ↑ Rang, HP (2003). Farmacología . Edimburgo: Churchill Livingstone. pág. 167. ISBN  978-0-443-07145-4.
  3. 1 2 Eiden L., Schäfer MH, et al. (2004). "Los antiportadores de amina/protón de la familia de transportadores de amina vesiculares (SLC18) necesarios para la acumulación vesicular y la secreción exocitótica regulada de monoaminas y acetilcolina". Pflügers Archiv . 447 (5): 636– 640. doi : 10.1007/s00424-003-1100-5 . PMID 12827358. S2CID 20764857 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Wimalasena K (2011). "Transportadores vesiculares de monoaminas: estructura-función, farmacología y química medicinal" . Med Res Rev. 31 ( 4): 483– 519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  5. 1 2 Henry JP, Botton D., et al. (1994). "Bioquímica y biología molecular del transportador vesicular de monoaminas de los gránulos cromafines" . J Exp Biol . 196 : 251–62 . doi : 10.1242/jeb.196.1.251 . PMID 7823026 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Fei H., Grygoruk A., et al. (2008). "Tráfico de transportadores de neurotransmisores vesiculares" . Traffic . 9 (9): 1425– 36. doi : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . PMC 2897747. PMID 18507811 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 Brunk I., Höltje B., et al. (2006). Regulación de los transportadores vesiculares de monoaminas y glutamato por proteínas G triméricas asociadas a vesículas: nuevas funciones para moléculas de transducción de señales conocidas desde hace tiempo . Manual de Farmacología Experimental. Vol. 175. págs. 305–25 . doi : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN    978-3-540-29783-3. PMID 16722242 . 
  8. ↑ Höltje M., Winter S., et al. (mayo de 2003). "El contenido de monoaminas vesiculares regula la actividad de VMAT2 a través de Galphaq en plaquetas de ratón. Evidencia de autorregulación de la captación de neurotransmisores vesiculares" . Journal of Biological Chemistry . 278 (18): 15850– 15858. doi : 10.1074/jbc.M212816200 . PMID 12604601 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 Wimalasena K (2010). "Transportadores vesiculares de monoaminas: estructura-función, farmacología y química medicinal" . Medicinal Research Reviews . 31 (4): 483– 19. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  10. ↑ Liu Y, Peter D, Rogahani A, Schuldiner S, Prive GG, Eisenberg D, Brecha N, Edwards RH (1992). "Un cDNA que suprime la toxicidad de MPP1 codifica un transportador vesicular de aminas". Cell . 70 ( 4): 539– 551. doi : 10.1016/0092-8674(92)90425-c . PMID 1505023. S2CID 6225156 .  
  11. ↑ Purves, Dale, et al. Neurociencia. Sinauer Associates. 087893646
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Chaudhry FA, ​​Edwards RH, Fonnum F (2007). "Transportadores vesiculares de neurotransmisores como objetivos de sustancias tóxicas endógenas y exógenas" . Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 48 : 277–301 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . PMID 17883368 . 
  13. ↑ Shirvan A, Laskar O, Steiner-Mordoch S, Schuldiner S. (1994). "La histidina-419 desempeña un papel en el acoplamiento energético en el transportador vesicular de monoaminas de rata." FEBS Lett , 356:145–150.
  14. 1 2 Merickel A, Kaback HR, Edwards RH (1997). "Los residuos cargados en los dominios transmembrana II y XI de un transportador vesicular de monoaminas forman un par de cargas que promueve el reconocimiento de sustrato de alta afinidad" . J. Biol. Chem . 272 ​​(9): 5403– 5408. doi : 10.1074/jbc.272.9.5403 . PMID 9038139 . 
  15. ↑ Steiner-Mordoch S, Shirvan A, Schuldiner S (1996). "Modificación del perfil de pH y la sensibilidad a la tetrabenazina del VMAT1 de rata mediante la sustitución del aspartato 404 por glutamato" . J. Biol. Chem . 271 (22): 13048–13054 . doi : 10.1074/jbc.271.22.13048 . PMID 8662678 . 
  16. ↑ Peter D, et al. (1994). "Los transportadores de aminas de gránulos cromafines y vesículas sinápticas difieren en el reconocimiento del sustrato y la sensibilidad a los inhibidores" . J Biol Chem . 269 (10): 7231– 7237. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37272-1 . PMID 8125935 .  
  17. 1 2 3 Erickson JD, Schafer MK, Bonner TI, Eiden LE, Weihe E (1996). "Distintas propiedades farmacológicas y distribución en neuronas y células endocrinas de dos isoformas del transportador vesicular de monoaminas humano" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (10): 5166– 5171. Bibcode : 1996PNAS...93.5166E . doi : 10.1073 / pnas.93.10.5166 . PMC 39426. PMID 8643547 .  
  18. 1 2 Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). "Transportadores de dopamina y daño neuronal". Trends in Pharmacological Sciences . 20 (10): 424– 429. doi : 10.1016/S0165-6147(99)01379-6 . PMID 10498956 . 
  19. ↑ Fleckenstein AE, Volz TJ, Hanson GR (2009). "Alteraciones inducidas por psicoestimulantes en la función del transportador vesicular de monoaminas-2: implicaciones neurotóxicas y terapéuticas" . Neuropharmacology . 56 ( Supl. 1): 133–138 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . PMC 2634813. PMID 18662707 .  
  20. ↑ Transportador vesicular de monoaminas 2#Sitios de unión y ligandos
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR (2007). "Nuevas perspectivas sobre el mecanismo de acción de las anfetaminas". Annu Rev Pharmacol Toxicol . 47 : 681– 98. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . PMID 17209801 . 
  22. 1 2 Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (abril de 2005). "Mecanismos de liberación de neurotransmisores por anfetaminas: una revisión". Prog . Neurobiol . 75 (6): 406– 433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613. S2CID 2359509. También demostraron competencia por la unión entre METH y reserpina, lo que sugiere que podrían unirse al mismo sitio en VMAT. El laboratorio de George Uhl informó de manera similar que AMPH desplazó al bloqueador de VMAT2 tetrabenazina (Gonzalez et al., 1994)... se cree que la tetrabenazina y la reserpina se unen a diferentes sitios en VMAT (Schuldiner et al., 1993a)  
  23. 1 2 Darchen F, Scherman D, Henry JP (1989). "La unión de la reserpina a los gránulos cromafines sugiere la existencia de dos conformaciones del transportador de monoaminas". Biochemistry . 28 (4): 1692– 1697. doi : 10.1021/bi00430a040 . PMID 2719928 . 
  24. ↑ Liu Y, Edwards RH (1997). "El papel de las proteínas de transporte vesicular en la transmisión sináptica y la degeneración neuronal". Annu. Rev. Neurosci . 20 : 125–156 . doi : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . PMID 9056710 . 
  25. ^ Erickson, Eiden y Hoffman, 1992
  26. ↑ Lohoff FW, Weller AE, Bloch PJ, Buono RJ, Doyle GA, Ferraro TN, Berrettini WH (2008). "Asociación entre polimorfismos en el gen del transportador vesicular de monoaminas 1 (VMAT1/SLC18A1) en el cromosoma 8p y la esquizofrenia". Neuropsychobiology . 57 ( 1–2 ) : 55–60 . doi : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . PMID 18451639. S2CID 39523023 .   
  27. ↑ Remin, R., Schuldiner, S., 2003. Transportadores vesiculares de neurotransmisores: farmacología, bioquímica y análisis molecular. Transportadores de neurotransmisores: estructura, función y regulación, págs. 313-354
  28. ↑ Tillinger A, Sollas A, Serova LI, Kvetnansky R, Sabban EL (2010). "Transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT) en células cromafines suprarrenales: inducción de VMAT2 desencadenada por estrés y expresión en células sintetizadoras de epinefrina" . Cell Mol Neurobiol . 30 (8): 1459– 1465. doi : 10.1007/s10571-010-9575- z . PMC 11498772. PMID 21046458. S2CID 21852075 .   
  29. ^ Okamura N, Villemagne VL, Drago J, Pejoska S, Dhamija RK, Mulligan RS, Ellis JR, Ackermann U, O'Keefe G, Jones G, Kung HF, Pontecorvo MJ, Skovronsky D, Rowe CC (2010). "Medición in vivo de la densidad del transportador vesicular de monoamina tipo 2 en la enfermedad de Parkinson con (18) F-AV-133" . J. Nucl. Med . 51 (2): 223– 228. doi : 10.2967/jnumed.109.070094 . PMID 20080893 . 
  30. ↑ Villemagne VL, Okamura N, Pejoska S, Drago J, Mulligan RS, Chetelat G, Ackermann U, O'Keefe G, Jones G, Gong S, Tochon-Danguy H, Kung HF, Masters CL, Skovronsky DM, Rowe CC (2011). "Evaluación in vivo del transportador vesicular de monoaminas tipo 2 en la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Alzheimer" . Arch. Neurol . 68 (7): 905–912 . doi : 10.1001/archneurol.2011.142 . PMID 21747030 . 
  31. ↑ Salin A, Savli M, Lanzenberger R (2011). "Serotonina y neuroimagen molecular en humanos mediante PET". Amino Acids . 42 (6): 2039– 57. doi : 10.1007/s00726-011-1078-9 . PMID 21947614 . S2CID 14118396 .  
  32. 1 2 3 Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (1999). "Transportadores de dopamina y daño neuronal". TiPS . 20 (10): 425. doi : 10.1016/s0165-6147(99)01379-6 . PMID 10498956 . 
  33. 1 2 Glatt CE, Wahner AD, White DJ, Ruiz-Linares A, Ritz B (2006). "Los haplotipos de ganancia de función en el promotor del transportador vesicular de monoaminas protegen contra la enfermedad de Parkinson en mujeres" . Hum . Mol. Genet . 15 (2): 299– 305. doi : 10.1093/hmg/ddi445 . PMC 3643966. PMID 16339215 .  
  34. ↑ Schwartz K, Yadid G, Weizman A, Rehavi M (2003). "Disminución del transportador vesicular de monoaminas límbico 2 en un modelo genético de depresión en ratas". Brain Res . 965 ( 1–2 ): 174–179 . doi : 10.1016/s0006-8993(02)04167-7 . PMID 12591135. S2CID 26761996 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 Lawal HO, Krantz DE (2013). "SLC18: Transportadores vesiculares de neurotransmisores para monoaminas y acetilcolina" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 ( 2–3 ): 360–372 . doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660. PMID 23506877 .  
  36. 1 2 3 Sager, JJ y Torres, GE, 2011. Proteínas que interactúan con transportadores de monoaminas: estado actual y desafíos futuros. Biochemistry, [en línea] Disponible en: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c >[Consultado el 20 de abril de 2013]

Lecturas adicionales

  • Kilbourn MR (1997). " Radiotrazadores in vivo para transportadores de neurotransmisores vesiculares". Nucl. Med. Biol . 24 (7): 615– 9. doi : 10.1016/S0969-8051(97)00101-7 . PMID 9352531 . 
  • Lawal HO, Krantz DE (2013). "SLC18: Transportadores vesiculares de neurotransmisores para monoaminas y acetilcolina" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 ( 2–3 ): 360–372 . doi : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . PMC 3727660. PMID 23506877 .  
  • Weihe E, Eiden LE (2000). " Neuroanatomía química de los transportadores de aminas vesiculares" . FASEB J. 14 ( 15): 2435– 49. CiteSeerX 10.1.1.334.4881 . doi : 10.1096/fj.00-0202rev . PMID 11099461. S2CID 17798600 .   
  • Wimalasena, K. (2011). " Transportadores vesiculares de monoaminas: estructura-función, farmacología y química medicinal" . Medicinal Research Reviews . 31 (4): 483– 519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .