MPTP

El MPTP ( 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ) es un compuesto orgánico . Se clasifica como una tetrahidropiridina . Es de interés como precursor de la neurotoxina monoaminérgica MPP ⁺ , que causa síntomas permanentes de la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro . Se ha utilizado para estudiar modelos de enfermedades en diversos animales. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Si bien el MPTP en sí mismo no tiene efectos psicoactivos , este compuesto puede producirse accidentalmente durante la fabricación de MPPP , un opioide sintético con efectos similares a los de la morfina y la petidina (meperidina). Los efectos nocivos del MPTP se descubrieron por primera vez cuando un grupo de personas enfermó tras inyectarse MPPP obtenido ilegalmente.

La inyección de MPTP provoca la aparición rápida de parkinsonismo ; por lo tanto, los usuarios de MPPP contaminado con MPTP desarrollarán estos síntomas.

El MPTP en sí no es tóxico, pero es un compuesto lipofílico y, por lo tanto, puede atravesar la barrera hematoencefálica . Una vez dentro del cerebro, el MPTP se metaboliza en el catión tóxico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP ⁺ ) ^{[ 5 ]} por la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B) de las células gliales , específicamente los astrocitos. El MPP ⁺ mata principalmente las neuronas productoras de dopamina en una parte del cerebro llamada pars compacta de la sustancia negra (SNc). El MPP ⁺ interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones , un componente del metabolismo mitocondrial , lo que conduce a la muerte celular y causa la acumulación de radicales libres , moléculas tóxicas que contribuyen aún más a la destrucción celular.

Dado que el MPTP en sí mismo no es directamente dañino, los efectos tóxicos de la intoxicación aguda por MPTP pueden mitigarse mediante la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina . Los IMAO impiden el metabolismo del MPTP a MPP ⁺ al inhibir la acción de la MAO-B, minimizando así la toxicidad y previniendo la muerte neuronal.

Las neuronas dopaminérgicas (DA) son selectivamente vulnerables al MPP ^{+ porque exhiben} recaptación de dopamina mediada por el transportador de dopamina (DAT), que también tiene alta afinidad por el MPP ⁺ . ^{[ 6 ]} El transportador de dopamina elimina el exceso de dopamina en los espacios sinápticos y la transporta de vuelta al interior de la célula. Aunque esta propiedad la exhiben tanto las neuronas del área tegmental ventral (VTA) como las de la sustancia negra compacta (SNc), las neuronas de la VTA están protegidas contra el daño del MPP ⁺ debido a la expresión de calbindina . La calbindina regula la disponibilidad de Ca2 ⁺ dentro de la célula, lo que no ocurre en las neuronas de la SNc debido a su alta actividad de marcapasos autónomo dependiente del calcio.

La grave disminución de las neuronas dopaminérgicas afecta severamente el control voluntario de los movimientos complejos. La dirección de estos movimientos se origina en la sustancia negra, se transmite al putamen y al núcleo caudado , que a su vez envían señales al resto del cerebro. Esta vía está controlada por neuronas dopaminérgicas, las cuales son destruidas selectivamente por el MPTP, lo que, con el tiempo, provoca parkinsonismo.

El MPTP causa parkinsonismo en primates , incluidos los humanos. Los roedores son mucho menos susceptibles. Las ratas son casi inmunes a los efectos adversos del MPTP. Se creía que los ratones solo sufrían muerte celular en la sustancia negra (en diferente grado según la cepa de ratones utilizada), pero no mostraban síntomas parkinsonianos; ^{[ 7 ]} sin embargo, la mayoría de los estudios recientes indican que el MPTP puede provocar síndromes similares al parkinsonismo en ratones (especialmente síndromes crónicos). ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se cree que los niveles más bajos de MAO-B en los capilares del cerebro de los roedores pueden ser responsables de esto. ^{[ 7 ]}

Las propiedades neurotóxicas del MPTP se observaron por primera vez en 1976, cuando Barry Kidston, un estudiante de química de 23 años de Maryland , Estados Unidos, sintetizó MPPP contaminado con MPTP y se lo inyectó. En tres días desarrolló síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson . Investigadores del Instituto Nacional de Salud Mental identificaron posteriormente MPTP y otros análogos de la petidina en su laboratorio. Al probar estas sustancias en ratas, no se detectaron efectos debido a la resistencia de la especie a este tipo de neurotoxina. Kidston fue tratado con levodopa , pero falleció 18 meses después por una sobredosis de cocaína . La autopsia reveló la presencia de cuerpos de Lewy y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

En 1983, cuatro personas en el condado de Santa Clara, California , EE. UU., fueron diagnosticadas con parkinsonismo después de haber usado MPPP contaminado con MPTP, y se informó que hasta 120 personas fueron diagnosticadas con síntomas de parkinsonismo. ^{[ 12 ]} El neurólogo J. William Langston, en colaboración con los NIH, identificó el MPTP como la causa y se investigaron sus efectos en primates. Después de realizar injertos neuronales de tejido fetal en tres de los pacientes en el Hospital Universitario de Lund en Suecia , los síntomas motores de dos de los tres pacientes fueron tratados con éxito, y el tercero mostró una recuperación parcial. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Langston documentó el caso en su libro de 1995, The Case of the Frozen Addicts , ^{[ 15 ]} que posteriormente fue presentado en dos producciones de NOVA por PBS , retransmitidas en el Reino Unido en la serie científica Horizon de la BBC . ^{[ 16 ]}

Langston et al. (1984) descubrieron que las inyecciones de MPTP en monos ardilla provocaban parkinsonismo, cuyos síntomas se reducían posteriormente con levodopa , el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson junto con carbidopa y entacapona . Los síntomas y las estructuras cerebrales de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP son prácticamente indistinguibles, hasta el punto de que el MPTP puede utilizarse para simular la enfermedad con el fin de estudiar su fisiología y posibles tratamientos en el laboratorio. Estudios en ratones han demostrado que la susceptibilidad al MPTP aumenta con la edad. ^{[ 17 ]}

El conocimiento del MPTP y su uso para recrear de forma fiable los síntomas de la enfermedad de Parkinson en modelos experimentales ha inspirado a los científicos a investigar las posibilidades de reemplazar quirúrgicamente la pérdida de neuronas mediante implantes de tejido fetal, estimulación eléctrica subtalámica e investigación con células madre , todas las cuales han demostrado éxitos provisionales iniciales.

Se ha postulado que la enfermedad de Parkinson puede ser causada por cantidades ínfimas de compuestos similares a MPP ⁺ provenientes de la ingestión o de forma exógena a través de la exposición repetida, y que estas sustancias son demasiado pequeñas para ser detectadas significativamente por estudios epidemiológicos. ^{[ 18 ]}

En el año 2000, se descubrió otro modelo animal para la enfermedad de Parkinson. Se demostró que el pesticida e insecticida rotenona causa parkinsonismo en ratas al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Al igual que el MPP ⁺ , la rotenona también interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 19 ]}

El MPTP fue sintetizado por primera vez como un analgésico potencial en 1947 por Ziering et al. mediante la reacción de bromuro de fenilmagnesio con 1-metil-4-piperidinona . ^{[ 20 ]} Se probó como tratamiento para diversas afecciones, pero los ensayos se detuvieron cuando se observaron síntomas similares al Parkinson en monos. En un ensayo con la sustancia, dos de los seis sujetos humanos fallecieron. ^{[ 21 ]}

El MPTP se utiliza en la industria como precursor sintético ; la sal de cloruro del metabolito tóxico MPP ⁺ , el ciperquat , se ha utilizado como herbicida . ^{[ 21 ]} Si bien el ciperquat ya no se utiliza, la sustancia estrechamente relacionada paraquat todavía se utiliza como herbicida.

Los análogos de MPTP incluyen 2′-NH₂ _- MPTP (2′-amino-MPTP) y 2′-CH₃ _- MPTP (2′-metil-MPTP). ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} Los compuestos monoaminérgicos HPTP y HPP⁺ ^, basados ​​en haloperidol , comparten similitudes estructurales con MPTP. ^{[ 25 ]}

• En la novela Neuromancer , escrita por William Gibson , el MPTP se utiliza como medio para inducir parkinsonismo en otro personaje.

• La enfermedad de Parkinson inducida por MPTP aparece en el episodio " Stiff " de la serie Law & Order .

• En la novela de Roger Williams, La metamorfosis del intelecto superior, el protagonista administra MPTP a la antigua enfermera de la antihéroe, quien le había robado sus analgésicos en vida, como una forma de tortura neurodegenerativa.

• Fenindamina
• 6-hidroxidopamina
• Norsalsolinol

• Langston, J. William; Ballard, Philip; Tetrud, James W.; Irwin, Ian (25 de febrero de 1983). "Parkinsonismo crónico en humanos debido a un producto de la síntesis de análogos de meperidina". Science . 219 ( 4587 ): 979– 980. Bibcode : 1983Sci...219..979L . doi : 10.1126/science.6823561 . JSTOR 1690734. PMID 6823561. S2CID 31966839 .   
• "Una pista sorprendente sobre el Parkinson" . Revista Time . 24 de junio de 2001. Archivado del original el 30 de marzo de 2005.
• "Cómo el cerebro de un drogadicto ayuda a los pacientes con Parkinson" . Wired . 21 de septiembre de 2007.
• Erowid MPTP Vault - Contiene información sobre el MPTP como neurotoxina.
• Episodio de PBS NOVA , "El caso del adicto congelado" https://openvault.wgbh.org/catalog/V_474CF2C8A20B4173988486AC4C605A3C
• "La historia del MPTP" por J. William Langston . nih.gov.