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Desmetilprodina

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La desmetilprodina o 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina ( MPPP, Ro 2-0718 ) es un analgésico opioide desarrollado en la década de 1940 por investigadores de Hoffmann-La Roche . [ 1 ] La desmetilprodina ha sido clasificada por la DEA como una sustancia de la Lista I en los Estados Unidos. Es un análogo de la petidina (meperidina), una sustancia de la Lista II . Químicamente, es un éster invertido de la petidina que tiene aproximadamente el 70% de la potencia de la morfina . A diferencia de su derivado , la prodina , no presenta isomería óptica. [ 2 ] Se informó que tenía 30 veces la actividad de la petidina y un mayor efecto analgésico que la morfina en ratas, y se demostró que causaba estimulación del sistema nervioso central en ratones. [ 2 ]

Historia

La desmetilprodina fue sintetizada por primera vez en 1947 en los Laboratorios Hoffman-LaRoche por Albert Ziering y John Lee. Descubrieron que producía efectos similares a la morfina cuando se administraba a ratas. [ 3 ] Ziering había estado buscando analgésicos sintéticos menos adictivos que la morfina. El nuevo fármaco era una variante leve de la petidina. Se comprobó que no era más eficaz que la petidina y nunca se comercializó. [ 4 ] Esta investigación produjo el analgésico alfaprodina (Nisentil, Prisilidina), un compuesto muy similar. [ 2 ]

En Estados Unidos, el MPPP figura ahora en la Lista I de la Ley de Sustancias Controladas, con una cuota de fabricación total de cero a partir de 2014. La relación de conversión de base libre para las sales incluye 0,87 para el hidrocloruro. [ 5 ] Está incluido en la Convención Única sobre Estupefacientes y se controla en la mayoría de los países de la misma manera que la morfina.

Impureza tóxica

En 1976, Barry Kidston, un estudiante de posgrado en química de 23 años, buscaba la manera de crear una droga recreativa legal . Tras leer el artículo de Ziering y Lee, dedujo que podía sintetizar una droga con los efectos de la petidina sin sus restricciones legales, ya que la desmetilprodina es una molécula diferente y nunca había sido objeto de regulación legal. Kidston sintetizó y utilizó desmetilprodina con éxito durante varios meses, tras lo cual desarrolló repentinamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson y fue hospitalizado. Los médicos estaban perplejos, pues la enfermedad de Parkinson sería muy rara en una persona tan joven, pero la L-DOPA , el fármaco estándar para el Parkinson, alivió sus síntomas. La L-DOPA es un precursor de la dopamina, el neurotransmisor cuya deficiencia produce los síntomas del Parkinson.

Posteriormente se descubrió que el desarrollo de su enfermedad de Parkinson se debía a una impureza común en la síntesis de MPPP llamada 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), una neurotoxina que ataca específicamente a las neuronas productoras de dopamina. [ 4 ] [ 6 ] El alcohol terciario intermedio es susceptible a la deshidratación en condiciones ácidas si la temperatura de reacción supera los 30  °C. Kidston no se percató de esto y esterificó el intermedio con anhídrido propiónico a una temperatura elevada. En consecuencia, produjo MPTP como impureza principal. [ 7 ]

El 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ), un metabolito del MPTP, provoca la aparición rápida de síntomas irreversibles similares a los de la enfermedad de Parkinson. [ 8 ] [ 9 ] El MPTP se metaboliza a la neurotoxina MPP + por la enzima MAO-B , que se expresa en las células gliales. Esto destruye selectivamente el tejido cerebral en la zona del cerebro denominada sustancia negra y provoca síntomas parkinsonianos permanentes. [ 10 ]

Análogos

Se han investigado análogos estructurales de la desmetilprodina con sustituyentes N diferentes al grupo metilo en la piperidina . Varios de ellos presentan una potencia in vitro significativamente mayor que la desmetilprodina. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ US 2765314 , Schmidle CJ, Mansfield RC, "Preparación de ésteres", emitido el 2 de octubre de 1956, asignado a Rohm and Haas 
  2. 1 2 3 Reynolds AK, Randall LO (1957). Morfina y drogas afines . pág.  310.
  3. ↑ Ziering A, Lee J (noviembre de 1947). "Derivados de piperidina; 1,3-dialquil-4-aril-4-aciloxipiperidinas". The Journal of Organic Chemistry . 12 (6): 911–4 . doi : 10.1021/jo01170a024 . PMID 18919744 . 
  4. 1 2 Schwarcz J (2005). "Apunta alto: los opiáceos sintéticos producen efectos secundarios sorprendentes" . Canadian Chemical News . 57 (10): 10.
  5. ↑ "Cuotas - 2014" . División de Control de Desvío de la DEA . Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 26 de febrero de 2016 .
  6. ↑ Gibb BJ (2007). The Rough Guide to the Brain . Londres: Rough Guides Ltd. pág. 166. ISBN  978-1-4093-5993-7.
  7. ↑ Johannessen JN, Markey SP (julio de 1984). "Evaluación de las propiedades opiáceas de dos componentes de una mezcla tóxica de drogas ilícitas". Drug and Alcohol Dependence . 13 (4): 367–74 . doi : 10.1016/0376-8716(84)90004-8 . PMID 6148225 . 
  8. ↑ Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (diciembre de 1979). "Parkinsonismo crónico secundario a la inyección intravenosa de análogos de meperidina". Psychiatry Research . 1 (3): 249– 54. doi : 10.1016/0165-1781(79)90006-4 . PMID 298352. S2CID 44304872 .  
  9. ↑ Wallis C (1985-04-08). "Sorprendente pista sobre el Parkinson" . Time . Archivado del original el 11 de febrero de 2007. Consultado el 22 de noviembre de 2024 .
  10. ↑ Schmidt N, Ferger B (2001). "Hallazgos neuroquímicos en el modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson". Journal of Neural Transmission . 108 (11): 1263– 82. doi : 10.1007/s007020100004 . PMID 11768626 . S2CID 2834254 .  
  11. ↑ Elpern B, Wetterau W, Carabateas P, Grumbach L (1958). "Analgésicos fuertes. La preparación de algunas 4-aciloxi-1-aralquil-4-fenilpiperidinas". Journal of the American Chemical Society . 80 (18): 4916– 4918. Bibcode : 1958JAChS..80.4916E . doi : 10.1021/ja01551a038 .
  12. ↑ Carabateas PM, Grumbach L (septiembre de 1962). "Analgésicos fuertes. Algunas 4-fenil-4-propionoxipiperidinas 1-sustituidas". Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry . 91 (5): 913–9 . doi : 10.1021/jm01240a003 . PMID 14056434 . 
  13. ↑ Janssen PA, Eddy NB (febrero de 1960). "Compuestos relacionados con la petidina-IV. Nuevos métodos químicos generales para aumentar la actividad analgésica de la petidina". Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry . 2 : 31–45 . doi : 10.1021/jm50008a003 . PMID 14406754 . 
  • 1-metil-4-fenil-4-piperidinol propionato PubChem
  • Contaminante de drogas callejeras que causa parkinsonismo : advertencia del 22 de junio de 1984 de los CDC sobre el subproducto MPTP en MPPP.