Transportador vesicular de monoaminas 1

El transporte activo de monoaminas desde el citosol hacia las vesículas de almacenamiento opera contra un gran gradiente de concentración (>10⁵). ^El tipo de transporte activo utilizado es el transporte activo secundario , lo que significa que VMAT1 es un antiportador . Este transporte se facilita mediante un gradiente de protones generado por la proteína ATPasa de protones . El transporte hacia el interior de la monoamina está acoplado al eflujo de dos protones por monoamina. ^{[ 12 ]} Se cree que el primer protón causa un cambio en la conformación de VMAT1 , que empuja un sitio de unión de aminas de alta afinidad , al cual se une la monoamina. El segundo protón causa entonces un segundo cambio en la conformación que atrae la monoamina hacia el interior de la vesícula y reduce considerablemente la afinidad del sitio de unión por las aminas. Una serie de pruebas sugieren que la His 419, ubicada entre los TMD X y XI, desempeña un papel clave en el primero de estos cambios conformacionales, y que el Asp 431, ubicado en el TMD XI, hace lo mismo durante el segundo cambio. ^{[ 9 ]}

Se sabe que existen varios inhibidores de la recaptación de VMAT, entre ellos la reserpina (RES), la tetrabenazina (TBZ), la dihidrotetrabenazina (DTBZOH) y la ketanserina (KET). Se cree que la RES ejerce una inhibición competitiva , uniéndose al mismo sitio que el sustrato monoaminérgico, ya que los estudios han demostrado que puede ser desplazada mediante la introducción de norepinefrina. Se cree que la TBZ, la DTBZOH y la KET ejercen una inhibición no competitiva , uniéndose a sitios alostéricos y disminuyendo la actividad del VMAT en lugar de simplemente bloquear su sitio de unión al sustrato. ^{[ 9 ]} Se ha descubierto que estos inhibidores son menos eficaces para inhibir el VMAT1 que el VMAT2, y los efectos inhibidores de las tetrabenazinas sobre el VMAT1 son insignificantes. ^{[ 10 ]}

La expresión de VMAT1 en células endocrinas sanas se comparó con la expresión de VMAT1 en lactantes con hipoglucemia hiperinsulinémica y adultos con tumores endocrinos pancreáticos. ^{[ 13 ]} Mediante inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ (ISH), encontraron que VMAT1 y VMAT2 se localizaban en tipos celulares mutuamente excluyentes, y que en los insulinomas la actividad de VMAT2 desaparecía, lo que sugiere que si solo está presente la actividad de VMAT1 en el sistema endocrino, es probable que se trate de este tipo de cáncer.

VMAT1 también influye en la modulación del procesamiento de la gastrina en las células G. Estas células endocrinas intestinales procesan precursores de aminas, y VMAT1 los transporta a vesículas para su almacenamiento. La actividad de VMAT1 en estas células tiene un efecto aparentemente inhibitorio sobre el procesamiento de la gastrina. En esencia, esto significa que ciertos compuestos del intestino pueden ser absorbidos por estas células G y amplificar o inhibir la función de VMAT1, lo que afectará el procesamiento de la gastrina (conversión de G34 a G17). ^{[ 14 ]}

Además, se sabe que VMAT1 participa en la captación y secreción de serotonina en el intestino. Las células enterocromafines del intestino secretan serotonina en respuesta a la activación de ciertos mecanorreceptores . ^{[ 15 ]} La regulación de la serotonina en el intestino es de vital importancia, ya que modula el apetito y controla la contracción intestinal.

Se ha demostrado que la presencia de VMAT1 en las células las protege de los efectos dañinos del enfriamiento y recalentamiento asociados con la hipotermia . ^{[ 16 ]} Se realizaron experimentos en células y tejidos aórticos y renales . Se encontró evidencia de que una acumulación de serotonina mediante VMAT1 y TPH1 permitió la liberación posterior de serotonina al exponerse a bajas temperaturas. Esto permite la generación de H₂S mediada por la cistationina beta sintasa (CBS) . La protección contra el daño causado por la hipotermia se debe a una reducción en la generación de especies reactivas de oxígeno ₍ ROS), que pueden inducir apoptosis , debido a la presencia de _H₂S . ^{[ 17 ]}

VMAT1 (SLC18A1) se localiza en un locus compartido de trastorno bipolar (TBP)/ esquizofrenia , que se encuentra en el cromosoma 8p 21. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Se cree que la alteración en el transporte de neurotransmisores monoaminérgicos debido a la variación en el gen VMAT1 puede ser relevante para la etiología de estos trastornos mentales. Un estudio analizó una población de ascendencia europea, examinando los genotipos de un grupo bipolar y un grupo de control. El estudio confirmó la expresión de VMAT1 en el cerebro a nivel de proteína y ARNm , y encontró una diferencia significativa entre los dos grupos, lo que sugiere que, al menos para las personas de ascendencia europea, la variación en el gen VMAT1 puede conferir susceptibilidad. ^{[ 18 ]} Un segundo estudio examinó una población de individuos japoneses, un grupo sano y el otro esquizofrénico. Este estudio arrojó resultados mayormente inconclusos, pero algunos indicios de que la variación en el gen VMAT1 conferiría susceptibilidad a la esquizofrenia en mujeres japonesas. ^{[ 20 ]} Si bien estos estudios brindan algunas perspectivas prometedoras sobre la causa de algunos de los trastornos mentales más frecuentes, está claro que será necesaria una investigación adicional para lograr una comprensión completa.