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Péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente

Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente ( RiPPs ), también conocidos como productos naturales ribosomales , son una clase diversa de producto...

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Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente ( RiPPs ), también conocidos como productos naturales ribosomales , son una clase diversa de productos naturales de origen ribosomal . [ 1 ] Compuestos por más de 20 subclases, los RiPPs se encuentran en los tres dominios de la vida y poseen una amplia gama de funciones biológicas .

Como consecuencia de la disminución del coste de la secuenciación del genoma , el interés científico por los RiPP ha aumentado en las últimas décadas. Dado que los RiPP son más predecibles a partir de datos genómicos brutos que otros productos naturales (por ejemplo, alcaloides y terpenoides ), su presencia en organismos secuenciados puede, en teoría, identificarse rápidamente. Esto convierte a los RiPP en un objetivo atractivo para los esfuerzos modernos de descubrimiento de productos naturales.

Definición

Los RiPP consisten en péptidos (es decir, con un peso molecular inferior a 10 kDa) que se producen ribosomalmente y sufren algún grado de modificación postraduccional enzimática . Esta combinación de traducción y modificación de péptidos se denomina "síntesis de péptidos postrribosómicos" (PRPS), por analogía con la síntesis de péptidos no ribosomales (NRPS).

Históricamente, las subclases actuales de RiPPs se estudiaron individualmente, y las prácticas comunes en la nomenclatura variaron en consecuencia en la literatura. Más recientemente, con el advenimiento de la secuenciación genómica amplia, se ha comprendido que estos productos naturales comparten un origen biosintético común . En 2013, un gran grupo de investigadores en el campo acordó y publicó un conjunto de directrices de nomenclatura uniformes. [ 1 ] Antes de este informe, los RiPPs se denominaban con diversas designaciones, incluyendo péptidos post-ribosómicos , productos naturales ribosomales y péptidos ribosomales .

El acrónimo "RiPP" significa " péptido sintetizado ribosomalmente y modificado postraduccionalmente " .

Prevalencia y aplicaciones

Los RiPP constituyen una de las principales superfamilias de productos naturales , como los alcaloides , los terpenoides y los péptidos no ribosomales , aunque tienden a ser grandes, con pesos moleculares comúnmente superiores a 1000 Da . [ 1 ] La llegada de los métodos de secuenciación de próxima generación ha hecho que la minería genómica de RiPP sea una estrategia común. [ 2 ] En parte debido a su mayor descubrimiento y la hipotética facilidad de ingeniería , el uso de RiPP como fármacos está aumentando. Aunque son péptidos ribosomales en origen, los RiPP se clasifican típicamente como moléculas pequeñas en lugar de productos biológicos debido a sus propiedades químicas, como peso molecular moderado y hidrofobicidad relativamente alta .

Los usos y las actividades biológicas de los RiPP son diversos.

Entre los RiPP de uso comercial se incluyen la nisina , un conservante alimentario ; la tiostreptona , un antibiótico tópico veterinario ; y la nosiheptida y la duramicina, que son aditivos para piensos animales . La faloidina funcionalizada con un fluoróforo se utiliza en microscopía como colorante debido a su alta afinidad por la actina . La anantina es un RiPP utilizado en biología celular como inhibidor del receptor del péptido natriurético auricular . [ 3 ]

En 2012-2013, un RiPP derivado en ensayos clínicos fue LFF571. Los ensayos clínicos de fase II de LFF571, un derivado del tiopeptido GE2270-A, para el tratamiento de infecciones por Clostridioides difficile , con seguridad y eficacia comparables a la vancomicina , se interrumpieron prematuramente debido a que los resultados fueron desfavorables. [ 4 ] [ 5 ] También recientemente en ensayos clínicos se encontraba NVB302 (un derivado del lantibiótico actagardina) que se utiliza para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile . [ 6 ] Duramycin ha completado los ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la fibrosis quística . [ 7 ]

Otros RiPP bioactivos incluyen los antibióticos ciclotiazomicina y bottromicina , el antibiótico de espectro ultraestrecho plantazolicina y la citotoxina patelamida A. La estreptolisina S, el factor de virulencia tóxico de Streptococcus pyogenes , también es un RiPP. Además, la hormona tiroidea humana es un RiPP debido a su origen biosintético como tiroglobulina .

Clasificaciones

Amatoxinas y falotoxinas

La estructura de la α-amanitina, con las modificaciones postraduccionales propias de las amatoxinas y falotoxinas mostradas en rojo.

Las amatoxinas y falotoxinas son péptidos cíclicos altamente tóxicosde origen fúngico, caracterizados por una ciclación de N a C, además de un motivo de triptationina derivado del entrecruzamiento de residuos de Cys y Trp. [ 8 ] [ 9 ] Las amatoxinas y falotoxinas también se diferencian de otros RiPPs por la presencia de una secuencia de reconocimiento C-terminal, además del péptido líder N-terminal (MSDIN). La α-amanitina , una amatoxina, presenta varias modificaciones postraduccionales, además de la macrociclación y la formación del puente de triptationina: la oxidación de la triptationina da lugar a la presencia de un sulfóxido , y numerosas hidroxilaciones decoran el producto natural. La α-amanitina es un potente inhibidor no covalente de la ARN polimerasa II . [ 10 ]

Botromicinas

Estructura de la bottromicina A2 con las modificaciones postraduccionales características resaltadas en rojo.

Las bottromicinas contienen un tiazol descarboxilado en el extremo C,además de una amidina macrocíclica . [ 11 ]

Actualmente se conocen seis compuestos de bottromicina, que difieren en el grado de metilación de la cadena lateral, una característica adicional de la clase de la bottromicina. La síntesis total de la bottromicina A2 fue necesaria para determinar definitivamente la estructura de la primera bottromicina. [ 11 ]

Hasta el momento, se han identificado grupos de genes que se predice que producen bottromicinas en el género Streptomyces . Las bottromicinas se diferencian de otros RiPPs en que no poseen un péptido líder N-terminal. En cambio, el péptido precursor tiene una extensión C-terminal de 35-37 aminoácidos, que se hipotetiza que actúa como una secuencia de reconocimiento para la maquinaria postraduccional. [ 12 ]

Cianobactinas

Estructura de patelamida A con ciclación NC resaltada en rojo

Las cianobactinas son diversos metabolitos de cianobacterias con macrociclación de N a C de una cadena de 6 a 20 aminoácidos. Son productos naturales aislados de cianobacterias, y se cree que cerca del 30 % de todas las cepas de cianobacterias contienen grupos de genes cianobacterianos. [ 13 ] Sin embargo, aunque hasta ahora todas las cianobactinas se atribuyen a cianobacterias, existe la posibilidad de que otros organismos produzcan productos naturales similares.

El péptido precursor de la familia de las cianobactinas se designa tradicionalmente con el gen "E", mientras que en la mayoría de los clústeres de genes RiPP se designa con el gen "A". "A" es una serina proteasa implicada en la escisión del péptido líder y la posterior macrociclación del producto natural peptídico, en combinación con un homólogo de serina proteasa adicional, codificado por el gen "G". Los miembros de la familia de las cianobactinas pueden contener tiazolinas/oxazolinas, tiazoles/oxazoles y metilaciones, dependiendo de enzimas modificadoras adicionales. Por ejemplo, quizás la cianobactina más famosa sea la patelamida A , que contiene dos tiazoles, una metiloxazolina y una oxazolina en su estado final, un macrociclo derivado de 8 aminoácidos.

Lantipéptidos

Estructura de la nisina, un lantipéptido natural. Las modificaciones postraduccionales Lan y MeLan se muestran en rojo.

Los lantipéptidos son una de las familias de RiPPs mejor estudiadas. Esta familia se caracteriza por la presencia de residuos de lantionina (Lan) y 3-metilantionina (MeLan) en el producto natural final. Existen cuatro clases principales de lantipéptidos, diferenciadas por las enzimas responsables de la incorporación de Lan y MeLan. La deshidratasa y la ciclasa pueden ser dos proteínas distintas o una enzima multifuncional. Anteriormente, los lantipéptidos se conocían como "lantipeptides" hasta que se alcanzó un consenso en el campo. [ 1 ]

Los lantibióticos son lantipéptidos con actividad antimicrobiana conocida. La nisina , miembro fundador de la familia de los lantipeptidos, es un lantibiótico que se ha utilizado para prevenir el crecimiento de patógenos transmitidos por los alimentos durante más de 40 años. [ 14 ]

Péptidos de lazo

Los péptidos lazo son péptidos cortos que contienen un macrociclo de macrolactama N-terminal en forma de "anillo" a través del cual se inserta una "cola" lineal C-terminal. [ 15 ] [ 16 ] Debido a esta topología de bucle enhebrado , estos péptidos se asemejan a lazos , de ahí su nombre. Son miembros de una clase más amplia de estructuras de lazo basadas en aminoácidos . Además, los péptidos lazo son formalmente rotaxanos .

La biosíntesis de los péptidos lazo es diferente a la de otros RiPP porque el péptido líder N-terminal es escindido primero por una peptidasa específica. Tras la escisión, una enzima ciclasa de lazo forma un enlace isopeptídico entre la amina N-terminal del primer aminoácido del péptido y la cadena lateral carboxilato de un residuo de aspartato o glutamato . [ 17 ] Esto crea un péptido lazo restringido con tres secciones: el anillo, el bucle y la cola. El anillo suele tener de 7 a 9 aminoácidos de longitud, mientras que la cola C-terminal varía de 7 a 15 aminoácidos. [ 15 ]

El primer aminoácido de los péptidos lasso es casi invariablemente glicina o cisteína , y las enzimas conocidas no toleran mutaciones en este sitio. [ 16 ] Por lo tanto, los enfoques bioinformáticos para el descubrimiento de péptidos lasso han utilizado esto como una restricción. [ 15 ] Sin embargo, recientemente se descubrieron algunos péptidos lasso que también contienen serina , alanina o triptófano como su primer residuo. [ 18 ] [ 19 ] Otros enfoques bioinformáticos utilizan la peptidasa involucrada en la biosíntesis de péptidos lasso para descubrir nuevos grupos de genes biosintéticos de péptidos lasso . [ 20 ]

El enhebrado de la cola del lazo se produce mediante enlaces disulfuro entre residuos de cisteína del anillo y la cola (péptidos lazo de clase I), por efectos estéricos debidos a residuos voluminosos en la cola (péptidos lazo de clase II) o por ambos (péptidos lazo de clase III). [ 16 ] La estructura compacta hace que los péptidos lazo sean frecuentemente resistentes a las proteasas o al despliegue térmico . [ 16 ]

Péptidos lineales que contienen azol(in)e

Estructura de la plantazolicina, un péptido natural lineal que contiene azol(ina). Los grupos azol(ina) incorporados postraduccionalmente se muestran en rojo.

Los péptidos lineales que contienen azoles (LAP) contienen tiazoles y oxazoles , o sus formas reducidas de tiazolina y oxazolina . Los tiazoles son el resultado de la ciclación de residuos de Cys en el péptido precursor, mientras que los (metil)oxazoles se forman a partir de Thr y Ser. La formación de azoles y azolinas también modifica el residuo en la posición -1, o directamente en el extremo C -terminal de Cys, Ser o Thr. Se requiere una deshidrogenasa en el clúster de genes LAP para la oxidación de azolinas a azoles.

La plantazolicina es una LAP con una extensa ciclación. Dos conjuntos de cinco heterociclos dotan al producto natural de rigidez estructural y una actividad antibacteriana inusualmente selectiva. [ 21 ] La estreptolisina S (SLS) es quizás la LAP más estudiada y famosa, en parte porque su estructura sigue siendo desconocida desde su descubrimiento en 1901. Por lo tanto, si bien el grupo de genes biosintéticos sugiere que la SLS es una LAP, falta la confirmación estructural.

Microcinas

Las microcinas son todos RiPP producidos por Enterobacteriaceae con un peso molecular <10 kDa. Muchos miembros de otras familias de RiPP, como la microcina E492, [ 22 ] la microcina B17 (LAP) y la microcina J25 (péptido Lasso) también se consideran microcinas. En lugar de clasificarse según modificaciones postraduccionales o enzimas modificadoras, las microcinas se identifican por su peso molecular, productor nativo y actividad antibacteriana. Las microcinas están codificadas en plásmidos o cromosomas, pero tienen actividad específica contra Enerobacteriaceae. Dado que estos organismos también suelen producir microcinas, el grupo de genes contiene no solo un péptido precursor y enzimas modificadoras, sino también un gen de autoinmunidad para proteger la cepa productora y genes que codifican la exportación del producto natural.

Las microcinas tienen bioactividad contra las bacterias Gram negativas , pero generalmente muestran una actividad de espectro reducido debido al secuestro de receptores específicos involucrados en el transporte de nutrientes esenciales.

tiopéptidos

Tiostreptona RiPP

La mayoría de los tiopeptidos caracterizados se han aislado de Actinobacterias. [ 23 ] Las características estructurales generales de los macrociclos de tiopeptidos son aminoácidos deshidratados y anillos de tiazol formados a partir de residuos de serina / treonina deshidratados y cisteína ciclada, respectivamente.

El macrociclo tiopeptídico se cierra con un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno. El estado de oxidación y el patrón de sustitución del anillo nitrogenado determinan la serie del producto natural tiopeptídico. [ 1 ] Si bien no se conoce el mecanismo de macrociclación, el anillo nitrogenado puede existir en los tiopeptidos como una piperidina , deshidropiperidina o una piridina completamente oxidada . Además, algunos tiopeptidos contienen un segundo macrociclo, que contiene un residuo de ácido quinaldico o ácido indólico derivado del triptófano . Quizás el tiopeptido mejor caracterizado, la tiostreptona A, contiene un anillo de deshidropiperidina y un segundo macrociclo que contiene ácido quinaldico. Cuatro residuos se deshidratan durante la modificación postraduccional, y el producto natural final también contiene cuatro tiazoles y una azolina.

Otros RiPP

Los péptidos autoinductores (PAI) y los péptidos de detección de quórum se utilizan como moléculas de señalización en el proceso denominado detección de quórum . Los PAI se caracterizan por la presencia de uno tioéster cíclico , a diferencia de otros péptidos reguladores que son lineales. En los patógenos , los PAI exportados se unen a receptores extracelulares que desencadenan la producción de factores de virulencia . [ 24 ] En Staphylococcus aureus , los PAI se biosintetizan a partir de un péptido precursor compuesto por una región líder C-terminal, la región central y una región de cola con carga negativa que, junto con el péptido líder, se escinde antes de la exportación del PAI. [ 25 ]

Los péptidos ciclados de cabeza a cola bacterianos se refieren exclusivamente a péptidos sintetizados ribosomalmente con 35-70 residuos y un enlace peptídico entre los extremos N y C, a veces denominados bacteriocinas , aunque este término se usa de forma más amplia. La naturaleza distintiva de esta clase no es solo el tamaño relativamente grande de los productos naturales, sino también las enzimas modificadoras responsables de la macrociclación. Otros RiPP ciclados de N a C, como las cianobactinas y los orbitidos, tienen maquinaria biosintética especializada para la macrociclación de péptidos centrales mucho más pequeños. Hasta ahora, estas bacteriocinas solo se han identificado en bacterias Gram positivas . La enterocina AS-48 se aisló de Enterococcus y, al igual que otras bacteriocinas, es relativamente resistente a altas temperaturas, cambios de pH y muchas proteasas como resultado de la macrociclación. [ 26 ] Basándose en estructuras de solución y alineaciones de secuencias, las bacteriocinas parecen adoptar estructuras 3D similares a pesar de la escasa homología de secuencia, lo que contribuye a la estabilidad y la resistencia a la degradación.

Los conopéptidos y otros péptidos toxoglosos son componentes del veneno de caracoles marinos depredadores, como los caracoles cono o Conus . [ 27 ] Los péptidos del veneno de los caracoles cono son generalmente más pequeños que los que se encuentran en otros venenos animales (10-30 aminoácidos frente a 30-90 aminoácidos) y tienen más enlaces disulfuro cruzados . [ 27 ] Una sola especie puede tener entre 50 y 200 conopéptidos codificados en su genoma, reconocibles por una secuencia señal bien conservada. [ 1 ]

Los ciclotidos son RiPPs con una ciclación cabeza-cola y tres enlaces disulfuro conservados que forman una estructura anudada denominadamotivo de nudo de cisteína cíclico . [ 28 ] [ 29 ] No se han observado otras modificaciones postraduccionales en los ciclotidos caracterizados, que tienen un tamaño de entre 28 y 37 aminoácidos. Los ciclotidos son productos naturales de plantas y los diferentes ciclotidos parecen ser específicos de cada especie. Si bien se han descrito muchas actividades para los ciclotidos, se ha planteado la hipótesis de que todos comparten un mecanismo común de unión a la membrana celular y su alteración. [ 30 ]

Las glicocinas son RiPPs que son péptidos antimicrobianos glicosilados . Solo dos miembros han sido completamente caracterizados, lo que hace que esta sea una clase pequeña de RiPPs. [ 31 ] [ 32 ] La sublancina 168 y la glicocina F están glicosiladas en cisteína y, además, tienen enlaces disulfuro entre residuos de cisteína no glicosilados. Si bien ambos miembros tienen grupos S-glicosilo, los RiPPs que contienen carbohidratos unidos por enlaces O o N también se incluirán en esta familia a medida que se descubran.

Las linaridinas se caracterizan por residuos de aminovinilcisteína en el extremo C-terminal. Si bien esta modificación postraduccional también se observa en los lantipéptidos epidermina y mersacidina, las linaridinas no poseen residuos de Lan ni MeLan. Además, la porción de linaridina se forma a partir de la modificación de dos residuos de Cys, mientras que las aminovinilcisteínas de los lantipéptidos se forman a partir de Cys y dehidroalanina (Dha). [ 33 ] La primera linaridina que se caracterizó fue la cipemicina . [ 34 ]

Las microviridinas son tridecapéptidos y tetradecapéptidos cíclicos N -acetilados con enlaces ω-éster y/o ω-amida. La formación de lactonas a través de los grupos ω-carboxilo del glutamato o el aspartato y el grupo ε-amino de la lisina da lugar a macrociclos en el producto natural final. Esta clase de RiPPs funciona como inhibidores de proteasas y se aisló originalmente de Microcystis viridis . También se han identificado grupos de genes que codifican microviridinas en genomas de los filos Bacteroidetes y Proteobacteria . [ 35 ]

Los orbitides son péptidos ciclados de N a C derivados de plantas, sin enlaces disulfuro. También conocidos como homomonociclopéptidos similares a Caryophyllaceae, [ 36 ] los orbitides tienen una longitud de 5 a 12 aminoácidos y están compuestos principalmente por residuos hidrofóbicos. De forma similar a las amatoxinas y falotoxinas, las secuencias genéticas de los orbitides sugieren la presencia de una secuencia de reconocimiento C-terminal. En la variedad de linaza Linum usitatissimum , se encontró un péptido precursor mediante búsqueda BLAST que potencialmente contiene cinco péptidos centrales separados por secuencias de reconocimiento putativas. [ 37 ]

Las proteusinas reciben su nombre de "Proteo", un dios marino griego con la capacidad de cambiar de forma. Hasta ahora, los únicos miembros conocidos de la familia de las proteusinas se denominan politeonamidas. Originalmente se presumía que eran productos naturales no ribosomales debido a la presencia de muchos D-aminoácidos y otros aminoácidos no proteinogénicos . Sin embargo, un estudio metagenómico reveló que estos productos naturales constituyen la clase de RiPPs más extensamente modificada conocida hasta la fecha. [ 38 ] Seis enzimas son responsables de la introducción de un total de 48 modificaciones postraduccionales en los péptidos precursores de politeonamidas A y B, incluyendo 18 epimerizaciones . Las politeonamidas son excepcionalmente grandes, ya que una sola molécula puede atravesar una membrana celular y formar un canal iónico . [ 39 ] [ 40 ]

Los sactipéptidos contienen enlaces intramoleculares entre el azufre de los residuos de Cys y el carbono α de otro residuo en el péptido. Varios péptidos no ribosomales presentan la misma modificación. En 2003, se informó del primer RiPP con un enlace azufre-carbono α cuando se determinó la estructura de la subtilosina A utilizando medios enriquecidos isotópicamente y espectroscopia de RMN . [ 41 ] En el caso de la subtilosina A, aislada de Bacillus subtilis 168 , los enlaces cruzados Cα entre Cys4 y Phe31, Cys7 y Thr28, y Cys13 y Phe22 no son las únicas modificaciones postraduccionales; los extremos C y N forman un enlace amida , lo que da como resultado una estructura circular que está restringida conformacionalmente por los enlaces Cα. Los sactipéptidos con actividad antimicrobiana se conocen comúnmente como sactibióticos ( antibióticos de azufre a alfa - carbono ) . [ 42 ]

Biosíntesis

Los RiPP se caracterizan por una estrategia biosintética común en la que los péptidos codificados genéticamente se someten a traducción y posterior modificación química por enzimas biosintéticas.

Características comunes

Esquema general para la biosíntesis de RiPP.

Todos los RiPP se sintetizan primero en el ribosoma como un péptido precursor . Este péptido consta de un segmento peptídico central , generalmente precedido (y ocasionalmente seguido) por un segmento peptídico líder , y suele tener una longitud de entre 20 y 110 residuos . El péptido líder suele ser importante para permitir el procesamiento enzimático del péptido precursor, ya que facilita el reconocimiento del péptido central por las enzimas biosintéticas y su exportación celular . Algunos RiPP también contienen una secuencia de reconocimiento en el extremo C-terminal del péptido central; estas secuencias participan en la escisión y la ciclación . Además, los RiPP eucariotas pueden contener un segmento señal del péptido precursor que ayuda a dirigir el péptido a los compartimentos celulares . [ 1 ]

Durante la biosíntesis de RiPP, el péptido precursor no modificado (que contiene un péptido central no modificado, UCP ) es reconocido y modificado químicamente de forma secuencial por enzimas biosintéticas (PRPS). Algunos ejemplos de modificaciones incluyen la deshidratación (p. ej. , lantipéptidos , tiopéptidos), la ciclodeshidratación (p. ej., tiopéptidos) , la prenilación (p . ej., cianobactinas) y la ciclación (p. ej., péptidos lazo), entre otras. El péptido precursor modificado resultante (que contiene un péptido central modificado, MCP ) sufre proteólisis , en la que se eliminan las regiones no centrales del péptido precursor. Esto da como resultado el RiPP maduro . [ 1 ]

Nomenclatura

Los artículos publicados antes de un consenso reciente de la comunidad [ 1 ] emplean diferentes conjuntos de nomenclatura. El péptido precursor se ha denominado anteriormente prepéptido , prepropéptido o péptido estructural . El péptido líder se ha denominado propéptido , región pro o región intermedia . Los términos alternativos históricos para el péptido central incluían propéptido , péptido estructural y región de toxina (para conopéptidos, específicamente). [ 1 ]

Características específicas de la familia

(A) Pasos en la instalación de puentes de lantionina y 3-metilantionina en la biosíntesis de lantipéptidos (B) Clases de enzimas biosintéticas de lantipéptidos

Lantipéptidos

Los lantipéptidos se caracterizan por la presencia de residuos de lantionina (Lan) y 3-metilantionina (MeLan). Los residuos de Lan se forman a partir de un puente tioéter entre Cys y Ser, mientras que los residuos de MeLan se forman a partir de la unión de Cys a un residuo de Thr. Las enzimas biosintéticas responsables de la incorporación de Lan y MeLan primero deshidratan Ser y Thr a dehidroalanina (Dha) y dehidrobutirina (Dhb), respectivamente. El posterior entrecruzamiento tioéter se produce mediante una adición de tipo Michael de Cys a Dha o Dhb. [ 43 ]

Se han designado cuatro clases de enzimas biosintéticas de lantipéptidos. [ 44 ] Los lantipéptidos de clase I tienen deshidratasas de lantipéptidos dedicadas , llamadas enzimas LanB, aunque se utilizan designaciones más específicas para lantipéptidos particulares (por ejemplo, NisB es la deshidratasa de nisina). Una ciclasa separada, LanC, es responsable del segundo paso en la biosíntesis de Lan y MeLan. Sin embargo, los lantipéptidos de clase II, III y IV tienen sintetasas de lantionina bifuncionales en sus grupos de genes, lo que significa que una sola enzima lleva a cabo tanto los pasos de deshidratación como de ciclación. Las sintetasas de clase II, denominadas sintetasas LanM, tienen dominios de deshidratación N-terminales sin homología de secuencia con otras enzimas biosintéticas de lantipéptidos; el dominio ciclasa tiene homología con LanC. Las enzimas de clase III (LanKC) y IV (LanL) tienen dominios liasa N-terminal y quinasa central similares , pero divergen en los dominios de ciclación C-terminal: el dominio ciclasa de LanL es homólogo a LanC, pero las enzimas de clase III carecen de dominios de unión al ligando Zn. [ 45 ]

Péptidos lineales que contienen azol(in)e

Representación esquemática de la biosíntesis de azol(ina) en productos naturales ribosomales.

La característica distintiva de la biosíntesis de péptidos lineales que contienen azol(ina)e (LAP) es la formación de heterociclos de azol(ina)e a partir de los aminoácidos nucleofílicos serina , treonina o cisteína . [ 1 ] [ 46 ] Esto se logra mediante tres enzimas denominadas proteínas B, C y D; el péptido precursor se denomina proteína A, como en otras clases. [ 1 ]

La proteína C participa principalmente en el reconocimiento y la unión del péptido líder y a veces se la denomina proteína andamiaje. La proteína D es una ciclodeshidratasa dependiente de ATP que cataliza la reacción de ciclodeshidratación, resultando en la formación de un anillo de azolina. Esto ocurre por activación directa del carbonilo del esqueleto de amida con ATP, resultando en un consumo estequiométrico de ATP. [ 47 ] Las proteínas C y D están presentes ocasionalmente como una sola proteína fusionada, como es el caso para la biosíntesis de trunkamida. La proteína B es una deshidrogenasa dependiente de flavina mononucleótido (FMN) que oxida ciertos anillos de azolina a azoles .

La proteína B se conoce generalmente como deshidrogenasa ; las proteínas C y D juntas forman la ciclodeshidratasa , aunque la proteína D por sí sola realiza la reacción de ciclodeshidratación. Los primeros trabajos sobre la microcina B17 adoptaron una nomenclatura diferente para estas proteínas, pero recientemente se ha adoptado un consenso en el campo, como se describe anteriormente. [ 1 ]

Cianobactinas

La biosíntesis de cianobactina requiere la escisión proteolítica de las porciones N-terminal y C-terminal del péptido precursor. Las proteínas clave son, por lo tanto, una proteasa N-terminal , denominada proteína A, y una proteasa C-terminal , denominada proteína G. La proteína G también es responsable de la macrociclación .

En el caso de las cianobactinas, el péptido precursor se denomina péptido E. [ 1 ] Como mínimo, el péptido E requiere una región de péptido líder, una región central (estructural) y secuencias de reconocimiento de proteasa tanto en el extremo N-terminal como en el C-terminal. A diferencia de la mayoría de los RiPP, en los que un único péptido precursor codifica un único producto natural a través de un solo péptido central, los péptidos E de las cianobactinas pueden contener múltiples regiones centrales; incluso pueden existir múltiples péptidos E en un mismo grupo de genes. [ 1 ] [ 48 ]

Muchas cianobactinas también experimentan heterociclización por una heterociclasa (conocida como proteína D), que incorpora grupos oxazolina o tiazolina a partir de residuos de Ser/Thr/Cys antes de la acción de las proteasas A y G. [ 1 ] La heterociclasa es un homólogo de YcaO dependiente de ATP que se comporta bioquímicamente de la misma manera que las ciclodeshidratasas del dominio YcaO en la biosíntesis de tiopéptidos y péptidos lineales que contienen azol(ina)e (LAP) (descrita anteriormente).

Una modificación común es la prenilación de grupos hidroxilo por una preniltransferasa de proteína F. La oxidación de heterociclos de azolina a azoles también puede ser llevada a cabo por un dominio oxidasa ubicado en la proteína G. A diferencia de los péptidos ribosomales , las cianobactinas pueden incluir D-aminoácidos ; estos pueden aparecer adyacentes a residuos de azol o azolina. [ 1 ] Se desconocen las funciones de algunas proteínas que se encuentran comúnmente en los clústeres de genes biosintéticos de cianobactinas , las proteínas B y C.

tiopéptidos

La biosíntesis de tiopéptidos implica una modificación particularmente extensa del andamiaje peptídico central. De hecho, debido a las estructuras altamente complejas de los tiopéptidos, se creía comúnmente que estos productos naturales eran péptidos no ribosomales . El reconocimiento del origen ribosomal de estas moléculas se produjo en 2009 con el descubrimiento independiente de los grupos de genes para varios tiopéptidos. [ 1 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

La nomenclatura estándar para las proteínas biosintéticas de tiopeptidos sigue la del grupo de genes de tiomuracina. [ 1 ] [ 51 ] Además del péptido precursor, denominado péptido A, la biosíntesis de tiopeptidos requiere al menos seis genes . Estos incluyen deshidratasas similares a lantipéptidos , denominadas proteínas B y C, que incorporan fragmentos de dehidroalanina y dehidrobutirina mediante la deshidratación de residuos precursores de Ser/Thr. La síntesis de azol y azolina es llevada a cabo por la proteína E, la deshidrogenasa , y la proteína G, la ciclodeshidratasa . El heterociclo que contiene nitrógeno es incorporado por la proteína ciclasa D a través de una supuesta cicloadición [4+2] de fragmentos de dehidroalanina para formar el macrociclo característico. [ 53 ] La proteína F es responsable de la unión del péptido líder. [ 54 ]

La biosíntesis de tiopeptidos es bioquímicamente similar a la de las cianobactinas, los lantipéptidos y los péptidos lineales que contienen azol(ina)e (LAP). Al igual que en las cianobactinas y los LAP, la síntesis de azol y azolina se produce mediante la acción de una ciclodeshidratasa con dominio YcaO dependiente de ATP . A diferencia de los LAP, donde la ciclodeshidratación se produce mediante la acción de dos proteínas distintas responsables de la unión del péptido líder y la catálisis ciclodeshidratante , estas se fusionan en una sola proteína (proteína G) en la biosíntesis de cianobactinas y tiopeptidos. [ 1 ] Sin embargo, en los tiopeptidos, una proteína adicional, denominada proteína similar a Ocin-ThiF (proteína F), es necesaria para el reconocimiento del péptido líder y el posible reclutamiento de otras enzimas biosintéticas. [ 54 ]

Péptidos de lazo

(A) Ejemplos representativos de grupos de genes biosintéticos de péptidos lasso. Las flechas que representan los marcos de lectura abiertos se muestran con longitudes proporcionales al tamaño del gen, como indica la barra de escala. Los genes están codificados por colores y etiquetados según su función. (B) Esquema general de la biosíntesis de péptidos lasso.

La biosíntesis del péptido lazo requiere al menos tres genes, denominados proteínas A, B y C. [ 1 ] [ 15 ] El gen A codifica el péptido precursor, que es modificado por las proteínas B y C para convertirse en el producto natural maduro. La proteína B es una proteasa de cisteína dependiente de adenosín trifosfato que escinde la región líder del péptido precursor. La proteína C muestra homología con la asparagina sintetasa y se cree que activa la cadena lateral del ácido carboxílico de un residuo de glutamato o aspartato mediante adenililación . La amina N-terminal formada por la proteína B (proteasa) reacciona con esta cadena lateral activada para formar el enlace isopeptídico que forma el macrociclo . Los pasos exactos y los intermediarios de reacción en la biosíntesis del péptido lazo siguen siendo desconocidos debido a las dificultades experimentales asociadas con las proteínas. [ 15 ] Comúnmente, la proteína B se denomina proteasa lazo y la proteína C se denomina ciclasa lazo .

Algunos grupos de genes biosintéticos de péptidos lasso también requieren una proteína adicional de función desconocida para su biosíntesis. Además, los grupos de genes de péptidos lasso suelen incluir un transportador ABC (proteína D) o una isopeptidasa , aunque estos no son estrictamente necesarios para la biosíntesis de péptidos lasso y a veces están ausentes. [ 15 ] Aún no se conoce ninguna estructura cristalina por rayos X de ninguna proteína biosintética de péptidos lasso.

La biosíntesis de péptidos tipo lazo es particularmente interesante debido a la inaccesibilidad de la topología de lazo enhebrado a la síntesis química de péptidos .

Véase también

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