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Estructura de las proteínas

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Protein primary structureProtein secondary structureProtein tertiary structureProtein quaternary structure
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Este diagrama (que es interactivo) de la estructura de las proteínas utiliza la PCNA como ejemplo. ( PDB : 1AXC )

La estructura de las proteínas es la disposición tridimensional de los átomos en una molécula de cadena de aminoácidos . Las proteínas son polímeros —específicamente polipéptidos— formados a partir de secuencias de aminoácidos , que son los monómeros del polímero. Un solo monómero de aminoácido también puede llamarse residuo , lo que indica una unidad repetitiva de un polímero. Las proteínas se forman mediante reacciones de condensación de aminoácidos , en las que los aminoácidos pierden una molécula de agua por reacción para unirse entre sí mediante un enlace peptídico . Por convención, una cadena de menos de 30 aminoácidos se suele identificar como un péptido , en lugar de una proteína. [ 1 ] Para poder realizar su función biológica, las proteínas se pliegan en una o más conformaciones espaciales específicas impulsadas por una serie de interacciones no covalentes , como enlaces de hidrógeno , interacciones iónicas , fuerzas de Van der Waals y empaquetamiento hidrofóbico . Para comprender las funciones de las proteínas a nivel molecular, a menudo es necesario determinar su estructura tridimensional . Este es el tema del campo científico de la biología estructural , que emplea técnicas como la cristalografía de rayos X , la espectroscopia de RMN , la criomicroscopía electrónica (crio-EM) y la interferometría de doble polarización para determinar la estructura de las proteínas.  

Las estructuras proteicas varían en tamaño desde decenas hasta varios miles de aminoácidos. [ 2 ] Por su tamaño físico, las proteínas se clasifican como nanopartículas , entre 1 y 100 nm. Se pueden formar complejos proteicos  muy grandes a partir de subunidades proteicas . Por ejemplo, miles de moléculas de actina se ensamblan para formar un microfilamento .

Una proteína suele experimentar cambios estructurales reversibles al desempeñar su función biológica. Las estructuras alternativas de una misma proteína se denominan conformaciones diferentes , y las transiciones entre ellas se llaman cambios conformacionales .

Niveles de estructura proteica

Existen cuatro niveles distintos de estructura proteica.

Cuatro niveles de estructura proteica

Estructura primaria

La estructura primaria de una proteína se refiere a la secuencia de aminoácidos en la cadena polipeptídica. Esta estructura primaria se mantiene unida por enlaces peptídicos que se forman durante el proceso de biosíntesis de proteínas . Los dos extremos de la cadena polipeptídica se denominan extremo carboxilo (C-terminal) y extremo amino (N-terminal), según la naturaleza del grupo libre en cada extremo. El conteo de residuos siempre comienza en el extremo N-terminal (grupo NH₂ ) , que es el extremo donde el grupo amino no participa en un enlace peptídico. La estructura primaria de una proteína está determinada por el gen correspondiente. Una secuencia específica de nucleótidos en el ADN se transcribe en ARNm , que es leído por el ribosoma en un proceso llamado traducción . La secuencia de aminoácidos en la insulina fue descubierta por Frederick Sanger , estableciendo que las proteínas tienen secuencias de aminoácidos definitorias. [ 3 ] [ 4 ] La secuencia de una proteína es única para esa proteína y define su estructura y función. La secuencia de una proteína se puede determinar mediante métodos como la degradación de Edman o la espectrometría de masas en tándem . Sin embargo, a menudo se lee directamente de la secuencia del gen utilizando el código genético . Se recomienda encarecidamente usar la expresión "residuos de aminoácidos" al hablar de proteínas, ya que cuando se forma un enlace peptídico, se pierde una molécula de agua y, por lo tanto, las proteínas están compuestas por residuos de aminoácidos. Las modificaciones postraduccionales , como las fosforilaciones y las glicosilaciones, también se consideran generalmente parte de la estructura primaria y no se pueden leer del gen. Por ejemplo, la insulina está compuesta por 51 aminoácidos en dos cadenas. Una cadena tiene 31 aminoácidos y la otra, 20.

Estructura secundaria

Una hélice α con enlaces de hidrógeno (puntos amarillos)

La estructura secundaria se refiere a subestructuras locales altamente regulares en la cadena principal del polipéptido. Linus Pauling propuso en 1951 dos tipos principales de estructura secundaria: la hélice α y la lámina β . [ 5 ] Estas estructuras secundarias se definen por patrones de enlaces de hidrógeno entre los grupos peptídicos de la cadena principal. Tienen una geometría regular, estando restringidas a valores específicos de los ángulos diedros ψ y φ en el diagrama de Ramachandran . Tanto la hélice α como la lámina β representan una forma de saturar todos los donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno en la cadena principal del péptido. Algunas partes de la proteína están ordenadas, pero no forman estructuras regulares. No deben confundirse con la conformación aleatoria , una cadena polipeptídica desplegada que carece de una estructura tridimensional fija. Varias estructuras secundarias secuenciales pueden formar una " unidad supersecundaria ". [ 6 ]

Estructura terciaria

La estructura terciaria se refiere a la estructura tridimensional creada por una sola molécula de proteína (una sola cadena polipeptídica ). Puede incluir uno o varios dominios . Las hélices α y las láminas β plegadas se pliegan en una estructura globular compacta . El plegamiento está impulsado por interacciones hidrofóbicas no específicas , el enterramiento de residuos hidrofóbicos del agua , pero la estructura es estable solo cuando las partes de un dominio proteico están fijadas en su lugar por interacciones terciarias específicas , como puentes salinos , enlaces de hidrógeno y el empaquetamiento compacto de cadenas laterales y enlaces disulfuro . Los enlaces disulfuro son extremadamente raros en las proteínas citosólicas, ya que el citosol (fluido intracelular) es generalmente un ambiente reductor .

Estructura cuaternaria

La estructura cuaternaria es la estructura tridimensional que consiste en la agregación de dos o más cadenas polipeptídicas individuales (subunidades) que funcionan como una sola unidad funcional ( multímero ). El multímero resultante se estabiliza mediante las mismas interacciones no covalentes y enlaces disulfuro que en la estructura terciaria. Existen muchas organizaciones posibles de la estructura cuaternaria. [ 7 ] Los complejos de dos o más polipéptidos (es decir, múltiples subunidades) se denominan multímeros . Específicamente, se denominaría dímero si contiene dos subunidades, trímero si contiene tres subunidades, tetrámero si contiene cuatro subunidades y pentámero si contiene cinco subunidades, y así sucesivamente. Las subunidades frecuentemente están relacionadas entre sí por operaciones de simetría , como un eje de simetría de orden 2 en un dímero. Los multímeros formados por subunidades idénticas se denominan con el prefijo "homo-" y los formados por subunidades diferentes se denominan con el prefijo "hetero-", por ejemplo, un heterotetrámero, como las dos cadenas alfa y las dos cadenas beta de la hemoglobina .

Homómeros

Un conjunto de múltiples copias de una cadena polipeptídica particular puede describirse como un homómero , multímero u oligómero . Se han identificado cientos de proteínas que se ensamblan en homómeros en células humanas. La formación de homómeros puede estar impulsada por la interacción entre cadenas polipeptídicas nacientes a medida que se traducen a partir del ARNm por ribosomas adyacentes cercanos . [ 8 ]

Dominios, motivos y pliegues en la estructura de las proteínas

Dominios proteicos. Las dos estructuras proteicas mostradas comparten un dominio común (marrón), el dominio PH , que participa en la unión al fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato .

Las proteínas suelen describirse como compuestas por varias unidades estructurales. Estas unidades incluyen dominios, motivos y pliegues. A pesar de que existen alrededor de 100 000 proteínas diferentes expresadas en sistemas eucariotas , el número de dominios, motivos estructurales y pliegues es mucho menor.

Dominio estructural

Un dominio estructural es un elemento de la estructura general de la proteína que se autoestabiliza y a menudo se pliega independientemente del resto de la cadena proteica. Muchos dominios no son exclusivos de los productos proteicos de un gen o una familia de genes , sino que aparecen en diversas proteínas. Los dominios suelen ser nombrados y seleccionados porque desempeñan un papel fundamental en la función biológica de la proteína a la que pertenecen; por ejemplo, el " dominio de unión al calcio de la calmodulina ". Debido a su estabilidad independiente, los dominios pueden intercambiarse mediante ingeniería genética entre diferentes proteínas para crear proteínas quiméricas . Una combinación conservada de varios dominios presentes en distintas proteínas, como el dominio de la tirosina fosfatasa y el par de dominios C2 , se denominó "superdominio" y puede evolucionar como una sola unidad. [ 9 ]

Motivos estructurales y de secuencia

Los motivos estructurales y de secuencia se refieren a segmentos cortos de la estructura tridimensional de la proteína o de la secuencia de aminoácidos que se encontraron en un gran número de proteínas diferentes.

Estructura supersecundaria

Las estructuras terciarias de las proteínas pueden presentar múltiples elementos secundarios en la misma cadena polipeptídica. La superestructura secundaria se refiere a una combinación específica de elementos de estructura secundaria , como unidades β-α-β o un motivo hélice-giro-hélice . Algunos de estos elementos también se denominan motivos estructurales.

Pliegue de proteína

Un pliegue de proteína se refiere a la arquitectura general de la proteína, como un haz de hélices , un barril β , un pliegue de Rossmann o diferentes "pliegues" proporcionados en la base de datos de Clasificación Estructural de Proteínas . [ 10 ] Un concepto relacionado es la topología de la proteína .

Dinámica de proteínas y conjuntos conformacionales

Las proteínas no son objetos estáticos, sino que pueblan conjuntos de estados conformacionales . Las transiciones entre estos estados suelen ocurrir a nanoescala y se han vinculado a fenómenos funcionalmente relevantes como la señalización alostérica [ 11 ] y la catálisis enzimática . [ 12 ] La dinámica de las proteínas y los cambios conformacionales permiten que las proteínas funcionen como máquinas biológicas a nanoescala dentro de las células, a menudo en forma de complejos multiproteicos . [ 13 ] Algunos ejemplos incluyen proteínas motoras , como la miosina , que es responsable de la contracción muscular , la kinesina , que mueve carga dentro de las células lejos del núcleo a lo largo de los microtúbulos , y la dineína , que mueve carga dentro de las células hacia el núcleo y produce el batido axonemal de los cilios y flagelos móviles . "[E]n efecto, el [cilio móvil] es una nanomáquina compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan de forma independiente como nanomáquinas... Los conectores flexibles permiten que los dominios proteicos móviles conectados por ellos recluten a sus parejas de unión e induzcan alostería de largo alcance a través de la dinámica de los dominios proteicos ." [ 14 ]

Vista esquemática de los dos principales enfoques de modelado de conjuntos [ 15 ]

Las proteínas suelen considerarse estructuras terciarias relativamente estables que experimentan cambios conformacionales tras interactuar con otras proteínas o como parte de su actividad enzimática. Sin embargo, pueden presentar distintos grados de estabilidad, y algunas de las variantes menos estables son proteínas intrínsecamente desordenadas . Estas proteínas existen y funcionan en un estado relativamente desordenado, careciendo de una estructura terciaria estable . Por consiguiente, resulta difícil describirlas mediante una única estructura terciaria fija . Se han desarrollado conjuntos conformacionales para proporcionar una representación más precisa y dinámica del estado conformacional de las proteínas intrínsecamente desordenadas . [ 16 ] [ 15 ]

Los archivos de conjuntos de proteínas representan una proteína con una estructura flexible. Para crearlos, es necesario determinar cuáles de las diversas conformaciones teóricas posibles existen realmente. Un método consiste en aplicar algoritmos computacionales a los datos de la proteína para intentar determinar el conjunto de conformaciones más probable para un archivo de conjunto . Existen varios métodos para preparar datos para la base de datos de conjuntos de proteínas , que se dividen en dos metodologías generales: el método de pool y el método de dinámica molecular (DM) (diagramados en la figura). El método de pool utiliza la secuencia de aminoácidos de la proteína para crear un pool masivo de conformaciones aleatorias. Este pool se somete a un procesamiento computacional que crea un conjunto de parámetros teóricos para cada conformación, basándose en la estructura. Se seleccionan subconjuntos conformacionales de este pool cuyos parámetros teóricos promedio coinciden estrechamente con los datos experimentales conocidos para esta proteína. El método alternativo de dinámica molecular toma múltiples conformaciones aleatorias a la vez y las somete a datos experimentales. En este caso, los datos experimentales sirven como limitaciones para las conformaciones (por ejemplo, distancias conocidas entre átomos). Solo se aceptan las conformaciones que logran mantenerse dentro de los límites establecidos por los datos experimentales. Este enfoque a menudo aplica grandes cantidades de datos experimentales a las conformaciones, lo cual es una tarea computacionalmente muy exigente. [ 15 ]

Los conjuntos conformacionales se generaron para una serie de proteínas altamente dinámicas y parcialmente desplegadas, como Sic1 / Cdc4 , [ 17 ] p15 PAF , [ 18 ] MKK7 , [ 19 ] Beta-sinucleína [ 20 ] y P27 [ 21 ]

Plegamiento de proteínas

El plegamiento de proteínas es el proceso físico que describe cómo una cadena polipeptídica se pliega en una estructura tridimensional estable y biológicamente funcional, conocida como estado nativo . Ocurre después de que el ribosoma sintetiza el polipéptido. En algunos casos, esto sucede de forma cotraduccional, donde la cadena naciente comienza a plegarse mientras se sintetiza el resto del polipéptido. [ 22 ] [ 23 ] En otros casos, las proteínas chaperonas pueden ayudar en el plegamiento.

Diagrama que muestra una vista esquemática de cómo las proteínas se pliegan a su estado nativo mediante la minimización de la energía libre.

Generalmente se asume que la estructura del estado nativo está determinada por su secuencia de aminoácidos ( dogma de Anfinsen ). [ 24 ] Este es un principio termodinámico que establece que la estructura nativa es un mínimo único, estable y cinéticamente accesible de la energía libre. La trayectoria termodinámica que va del estado desplegado al estado nativo se visualiza típicamente como un paisaje de energía libre en forma de embudo de plegamiento .

Las fuerzas que impulsan el plegamiento son una combinación de interacciones hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones de Coulomb. [ 25 ] Durante el plegamiento, se minimiza el número de cadenas laterales hidrofóbicas expuestas al agua, lo que se conoce como colapso hidrofóbico, provocando que se contraigan hacia el núcleo de la proteína. [ 26 ] Esto hace que la mayoría de las proteínas globulares tengan cadenas laterales hidrofílicas hacia afuera en la superficie expuesta al disolvente y cadenas laterales hidrofóbicas en el núcleo.

Estabilidad de las proteínas

La estabilidad termodinámica de las proteínas representa la diferencia de energía libre entre los estados plegado y desplegado de la proteína. Esta diferencia de energía libre es muy sensible a la temperatura, por lo que un cambio de temperatura puede provocar el desplegamiento o la desnaturalización. La desnaturalización de la proteína puede resultar en la pérdida de función y la pérdida del estado nativo. La energía libre de estabilización de las proteínas globulares solubles generalmente no supera los 50 kJ/mol. Teniendo en cuenta la gran cantidad de enlaces de hidrógeno que intervienen en la estabilización de las estructuras secundarias y la estabilización del núcleo interno mediante interacciones hidrofóbicas, la energía libre de estabilización se manifiesta como una pequeña diferencia entre grandes valores. [ 27 ]

Determinación de la estructura de las proteínas

Ejemplos de estructuras proteicas del PDB
Tasa de determinación de la estructura de proteínas por método y año

Alrededor del 90 % de las estructuras de proteínas disponibles en el Protein Data Bank se han determinado mediante cristalografía de rayos X. [ 28 ] Este método permite medir la distribución de densidad tridimensional (3D) de los electrones en la proteína, en estado cristalizado , y así inferir las coordenadas 3D de todos los átomos a determinar con cierta resolución. Aproximadamente el 7 % de las estructuras de proteínas conocidas se han obtenido mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN). [ 29 ] Para complejos proteicos más grandes, la criomicroscopía electrónica puede determinar estructuras proteicas. La resolución suele ser menor que la de la cristalografía de rayos X o la RMN, pero la resolución máxima está aumentando constantemente. Esta técnica sigue siendo particularmente valiosa para complejos proteicos muy grandes, como las proteínas de la cápside viral y las fibras amiloides .

La composición general de la estructura secundaria se puede determinar mediante dicroísmo circular . La espectroscopia vibracional también se puede utilizar para caracterizar la conformación de péptidos, polipéptidos y proteínas. [ 30 ] La espectroscopia infrarroja bidimensional se ha convertido en un método valioso para investigar las estructuras de péptidos y proteínas flexibles que no se pueden estudiar con otros métodos. [ 31 ] [ 32 ] A menudo se obtiene una imagen más cualitativa de la estructura de las proteínas mediante proteólisis , que también es útil para seleccionar muestras de proteínas más cristalizables. Las nuevas implementaciones de este enfoque, incluida la proteólisis paralela rápida (FASTpp) , pueden analizar la fracción estructurada y su estabilidad sin necesidad de purificación. [ 33 ] Una vez que se ha determinado experimentalmente la estructura de una proteína, se pueden realizar estudios más detallados computacionalmente, utilizando simulaciones de dinámica molecular de esa estructura. [ 34 ]

bases de datos de estructuras de proteínas

Una base de datos de estructuras de proteínas es una base de datos modelada a partir de las diversas estructuras de proteínas determinadas experimentalmente . El objetivo de la mayoría de las bases de datos de estructuras de proteínas es organizar y anotar las estructuras de proteínas, proporcionando a la comunidad biológica acceso a los datos experimentales de forma útil. Los datos incluidos en las bases de datos de estructuras de proteínas suelen incluir coordenadas 3D, así como información experimental, como las dimensiones de la celda unitaria y los ángulos para las estructuras determinadas por cristalografía de rayos X. Aunque en la mayoría de los casos, ya sean proteínas o determinaciones estructurales específicas de una proteína, también contienen información de secuencia, e incluso algunas bases de datos proporcionan medios para realizar consultas basadas en secuencias, el atributo principal de una base de datos de estructuras es la información estructural, mientras que las bases de datos de secuencias se centran en la información de secuencia y no contienen información estructural para la mayoría de las entradas. Las bases de datos de estructuras de proteínas son fundamentales para muchos esfuerzos en biología computacional, como el diseño de fármacos basado en la estructura , tanto para el desarrollo de los métodos computacionales utilizados como para proporcionar un gran conjunto de datos experimentales que algunos métodos utilizan para obtener información sobre la función de una proteína. [ 35 ]

Clasificaciones estructurales de las proteínas

Las estructuras proteicas pueden agruparse en función de su similitud estructural, clase topológica o un origen evolutivo común . La base de datos de Clasificación Estructural de Proteínas [ 36 ] y la base de datos CATH [ 37 ] proporcionan dos clasificaciones estructurales diferentes de proteínas. Cuando la similitud estructural es grande, es posible que las dos proteínas hayan divergido de un ancestro común, [ 38 ] y la estructura compartida entre proteínas se considera evidencia de homología . La similitud estructural puede entonces usarse para agrupar proteínas en superfamilias de proteínas . [ 39 ] Si la estructura compartida es significativa pero la fracción compartida es pequeña, el fragmento compartido puede ser consecuencia de un evento evolutivo más drástico, como la transferencia horizontal de genes , y la unión de proteínas que comparten estos fragmentos en superfamilias de proteínas ya no está justificada. [ 38 ] La topología de una proteína también puede usarse para clasificar proteínas. La teoría de nudos y la topología de circuitos son dos marcos topológicos desarrollados para la clasificación de pliegues proteicos basados ​​en el cruce de cadenas y los contactos intracatenarios, respectivamente.

Predicción computacional de la estructura de las proteínas

La generación de una secuencia de proteínas es mucho más fácil que la determinación de una estructura de proteínas. Sin embargo, la estructura de una proteína proporciona mucha más información sobre su función que su secuencia. Por lo tanto, se han desarrollado varios métodos para la predicción computacional de la estructura de proteínas a partir de su secuencia. [ 40 ] [ 41 ] Los métodos de predicción ab initio utilizan solo la secuencia de la proteína. Los métodos de modelado por homología y de alineación de secuencias pueden construir un modelo 3D para una proteína de estructura desconocida a partir de estructuras experimentales de proteínas relacionadas evolutivamente, denominadas familia de proteínas .

Los enfoques predictivos basados ​​en aprendizaje automático abordan el problema de la estructura en múltiples niveles. En el nivel 1D, se predice la estructura secundaria y la accesibilidad al disolvente. El nivel 2D trabaja con distancias y puntos de contacto a lo largo de la cadena proteica; estas predicciones son independientes de la orientación. En el nivel 3D, se estiman las coordenadas de todos los átomos de la proteína; este nivel es el objetivo principal de la mayoría de los esfuerzos de predicción. Finalmente, el nivel 4D predice complejos de múltiples proteínas. El progreso en estos niveles se evalúa anualmente en el evento bienal de Evaluación Crítica de la Predicción de Estructuras . [ 42 ] Los resultados de los estudios de estructura pueden utilizarse en técnicas de aprendizaje automático empleadas para comprender las interacciones proteína-proteína. [ 43 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Cronología de 50 años de determinación de la estructura de las proteínas - Versión HTML - Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. Archivado el 29 de octubre de 2018 en Wayback Machine de los NIH.
  • Logotipo de Wikimedia CommonsContenido multimedia relacionado con estructuras de proteínas en Wikimedia Commons.
  • Estructura de proteínas drugdesign.org
  • Método para la caracterización de la estructura tridimensional de las proteínas mediante análisis espectrométrico de masas y modelado experimental-computacional con retroalimentación.
  • Un método para la determinación de la conformación (topología) de las proteínas mediante modelado experimental-computacional con retroalimentación