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Proteómica

Preparación robótica de muestras para espectrometría de masas MALDI en un portamuestras. La proteómica es el estudio a gran escala de las proteínas . [ 1 ] El proteoma es el con...

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Preparación robótica de muestras para espectrometría de masas MALDI en un portamuestras.

La proteómica es el estudio a gran escala de las proteínas . [ 1 ] El proteoma es el conjunto completo de proteínas producidas o modificadas por un organismo o sistema. La proteómica es un campo interdisciplinario que abarca la exploración de los proteomas desde el nivel general de composición, estructura y actividad de las proteínas. Si bien la escala y la complejidad del proteoma son formidables, los recientes avances tecnológicos han ampliado sustancialmente la sensibilidad y el alcance del análisis del proteoma. [ 2 ]

La proteómica generalmente se refiere al análisis experimental a gran escala de proteínas y proteomas, pero a menudo alude específicamente a la purificación de proteínas y la espectrometría de masas . De hecho, la espectrometría de masas es el método más potente para el análisis de proteomas, tanto en muestras grandes compuestas por millones de células [ 3 ] [ 4 ] como en células individuales [ 5 ] [ 6 ] .

Las proteínas son macromoléculas vitales para todos los organismos vivos, con múltiples funciones, como la formación de fibras estructurales del tejido muscular , la digestión enzimática de los alimentos o la síntesis y replicación del ADN . Además, otros tipos de proteínas incluyen anticuerpos que protegen al organismo de las infecciones y hormonas que transmiten señales importantes por todo el cuerpo.

La proteómica permite la identificación de un número cada vez mayor de proteínas. Esto varía con el tiempo y con los distintos requerimientos o tensiones a los que se somete una célula u organismo. [ 7 ]

Historia y etimología

Los primeros estudios de proteínas que podrían considerarse proteómica comenzaron en 1974, después de la introducción del gel bidimensional y el mapeo de las proteínas de la bacteria Escherichia coli . [ 8 ]

El término proteoma es una combinación de las palabras "proteína" y "genoma". Fue acuñado en 1994 por Marc Wilkins, entonces estudiante de doctorado en la Universidad Macquarie , [ 9 ] que fundó el primer laboratorio dedicado a la proteómica en 1995. [ 10 ] [ 11 ]

Complejidad del problema

Tras la genómica y la transcriptómica , la proteómica representa el siguiente paso en el estudio de los sistemas biológicos. Es más compleja que la genómica porque el genoma de un organismo es más o menos constante, mientras que los proteomas difieren de célula a célula y a lo largo del tiempo. Los distintos genes se expresan en diferentes tipos celulares, lo que implica que incluso el conjunto básico de proteínas producidas en una célula debe ser identificado. [ 12 ]

En el pasado, este fenómeno se evaluaba mediante análisis de ARN, el cual no mostraba correlación con el contenido proteico. [ 13 ] [ 14 ] Ahora se sabe que el ARNm no siempre se traduce en proteína, [ 15 ] y la cantidad de proteína producida para una cantidad dada de ARNm depende del gen del que se transcribe y del estado fisiológico de la célula. La proteómica confirma la presencia de la proteína y proporciona una medida directa de su cantidad. [ 16 ]

Modificaciones postraduccionales

La traducción del ARNm no solo provoca diferencias, sino que muchas proteínas también sufren una amplia variedad de modificaciones químicas después de la traducción. Las modificaciones postraduccionales más comunes y estudiadas incluyen la fosforilación y la glicosilación. Muchas de estas modificaciones postraduccionales son cruciales para la función de la proteína. [ 17 ]

Fosforilación

Una de estas modificaciones es la fosforilación , que ocurre en muchas enzimas y proteínas estructurales durante la señalización celular . La adición de un fosfato a aminoácidos específicos —generalmente serina y treonina [ 18 ] , mediada por serina-treonina quinasas , o más raramente tirosina, mediada por tirosina quinasas— hace que una proteína se convierta en un objetivo para la unión o interacción con un conjunto distinto de otras proteínas que reconocen el dominio fosforilado. [ 19 ]

Dado que la fosforilación de proteínas es una de las modificaciones proteicas más estudiadas, muchos esfuerzos "proteómicos" están orientados a determinar el conjunto de proteínas fosforiladas en un tipo de célula o tejido específico bajo circunstancias particulares. [ 20 ] Esto alerta al científico sobre las vías de señalización que pueden estar activas en ese caso.

Ubiquitinación

La ubiquitina es una proteína pequeña que puede unirse a ciertos sustratos proteicos mediante enzimas llamadas ubiquitina ligasas E3 . Determinar qué proteínas se poliubiquitinan ayuda a comprender cómo se regulan las vías proteicas. [ 21 ] Por lo tanto, este es un estudio "proteómico" legítimo adicional. De manera similar, una vez que un investigador determina qué sustratos son ubiquitinados por cada ligasa, resulta útil determinar el conjunto de ligasas expresadas en un tipo celular particular. [ 22 ]

Modificaciones adicionales

Además de la fosforilación y la ubiquitinación , las proteínas pueden sufrir (entre otros procesos) metilación , acetilación , glicosilación , oxidación y nitrosilación . Algunas proteínas experimentan todas estas modificaciones, a menudo en combinaciones que varían con el tiempo. Esto ilustra la complejidad potencial del estudio de la estructura y la función de las proteínas.

Las distintas proteínas se producen en entornos distintos.

Una célula puede sintetizar diferentes conjuntos de proteínas en distintos momentos o bajo diferentes condiciones, por ejemplo, durante el desarrollo , la diferenciación celular , el ciclo celular o la carcinogénesis . Como se mencionó, la complejidad del proteoma aumenta aún más, ya que la mayoría de las proteínas pueden sufrir una amplia gama de modificaciones postraduccionales.

Por lo tanto, un estudio de proteómica puede volverse complejo muy rápidamente, incluso si el tema de estudio es limitado. En contextos más ambiciosos, como cuando se busca un biomarcador para un subtipo específico de cáncer, el científico de proteómica podría optar por estudiar múltiples muestras de suero sanguíneo de múltiples pacientes con cáncer para minimizar los factores de confusión y tener en cuenta el ruido experimental. [ 23 ] Así, a veces se requieren diseños experimentales complejos para tener en cuenta la complejidad dinámica del proteoma.

Limitaciones de los estudios de genómica y proteómica

La proteómica ofrece un nivel de comprensión diferente al de la genómica por muchas razones:

  • El nivel de transcripción de un gen solo proporciona una estimación aproximada de su nivel de traducción a una proteína. [ 24 ] Un ARNm producido en abundancia puede degradarse rápidamente o traducirse de manera ineficiente, lo que resulta en una pequeña cantidad de proteína.
  • Como se mencionó anteriormente, muchas proteínas experimentan modificaciones postraduccionales que afectan profundamente su actividad; por ejemplo, algunas proteínas no son activas hasta que se fosforilan. Métodos como la fosfoproteómica y la glicoproteómica se utilizan para estudiar las modificaciones postraduccionales.
  • Muchas transcripciones dan lugar a más de una proteína, mediante el empalme alternativo o modificaciones postraduccionales alternativas.
  • Muchas proteínas forman complejos con otras proteínas o moléculas de ARN, y solo funcionan en presencia de estas otras moléculas.
  • La tasa de degradación de proteínas juega un papel importante en el contenido de proteínas. [ 25 ]

Reproducibilidad . Un factor importante que afecta la reproducibilidad en los experimentos de proteómica es la elución simultánea de muchos más péptidos de los que los espectrómetros de masas pueden medir. Esto causa diferencias estocásticas entre experimentos debido a la adquisición de péptidos trípticos dependiente de datos . Aunque los primeros análisis de proteómica de escopeta a gran escala mostraron una variabilidad considerable entre laboratorios, [ 26 ] [ 27 ] presumiblemente debido en parte a diferencias técnicas y experimentales entre laboratorios, la reproducibilidad ha mejorado en análisis de espectrometría de masas más recientes, particularmente a nivel de proteínas. [ 28 ] Cabe destacar que la proteómica dirigida muestra una mayor reproducibilidad y repetibilidad en comparación con los métodos de escopeta, aunque a expensas de la densidad y la efectividad de los datos. [ 29 ]

Calidad de los datos . El análisis proteómico se presta fácilmente a la automatización y genera grandes conjuntos de datos que se procesan mediante algoritmos de software. Se utilizan parámetros de filtrado para reducir el número de falsos positivos, pero estos no se pueden eliminar. Los científicos han expresado la necesidad de concienciar sobre la importancia de que los experimentos de proteómica cumplan con los criterios de la química analítica (calidad de datos suficiente, verificación de coherencia, validación). [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Métodos para el estudio de las proteínas

En proteómica, existen múltiples métodos para estudiar las proteínas. Generalmente, las proteínas se pueden detectar mediante anticuerpos (inmunoensayos), separación electroforética o espectrometría de masas . Si se analiza una muestra biológica compleja, es necesario utilizar un anticuerpo muy específico en el análisis cuantitativo de puntos (QDB), o bien realizar una separación bioquímica antes de la detección, ya que la muestra contiene demasiados analitos para una detección y cuantificación precisas.

Detección de proteínas con anticuerpos (inmunoensayos)

Los anticuerpos contra proteínas específicas, o sus formas modificadas, se han utilizado en estudios de bioquímica y biología celular . Son algunas de las herramientas más comunes que utilizan los biólogos moleculares en la actualidad. Existen diversas técnicas y protocolos específicos que emplean anticuerpos para la detección de proteínas. El ensayo inmunoenzimático (ELISA) se ha utilizado durante décadas para detectar y cuantificar proteínas en muestras. La técnica Western blot se puede utilizar para la detección y cuantificación de proteínas individuales, donde, en un paso inicial, una mezcla compleja de proteínas se separa mediante SDS-PAGE y, posteriormente, la proteína de interés se identifica mediante un anticuerpo. [ 34 ]

Las proteínas modificadas pueden estudiarse mediante el desarrollo de un anticuerpo específico para dicha modificación. Por ejemplo, algunos anticuerpos solo reconocen ciertas proteínas cuando están fosforiladas en tirosina ; se conocen como anticuerpos fosfoespecíficos. Además, existen anticuerpos específicos para otras modificaciones. Estos pueden utilizarse para determinar el conjunto de proteínas que han sufrido la modificación de interés. [ 35 ]

Los inmunoensayos también pueden realizarse utilizando derivados de inmunoglobulina generados por recombinación o andamios proteicos diseñados sintéticamente que se seleccionan por su alta especificidad antigénica. Dichos ligandos incluyen fragmentos de anticuerpos de dominio único (Nanobodies), [ 36 ] proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPins) [ 37 ] y aptámeros. [ 38 ]

La detección de enfermedades a nivel molecular está impulsando la revolución emergente del diagnóstico y tratamiento precoces. Un desafío para este campo es que los biomarcadores proteicos para el diagnóstico precoz pueden estar presentes en concentraciones muy bajas. El límite inferior de detección con la tecnología de inmunoensayo convencional se sitúa en el rango femtomolar superior (10⁻¹³ M ). La tecnología de inmunoensayo digital ha mejorado la sensibilidad de detección en tres órdenes de magnitud, hasta el rango attomolar (10⁻¹⁶ M ). Esta capacidad tiene el potencial de abrir nuevos avances en diagnóstico y terapéutica, pero dichas tecnologías se han visto relegadas a procedimientos manuales que no son adecuados para un uso rutinario eficiente. [ 39 ]

Detección de proteínas sin anticuerpos

Si bien la detección de proteínas mediante anticuerpos sigue siendo muy común en biología molecular, también se han desarrollado otros métodos que no dependen de ellos. Estos métodos ofrecen diversas ventajas; por ejemplo, a menudo permiten determinar la secuencia de una proteína o péptido, pueden tener un mayor rendimiento que los basados ​​en anticuerpos y, en ocasiones, pueden identificar y cuantificar proteínas para las que no existe un anticuerpo.

Métodos de detección

Uno de los primeros métodos para el análisis de proteínas fue la degradación de Edman (introducida en 1967), en la que un solo péptido se somete a múltiples pasos de degradación química para determinar su secuencia. Estos métodos iniciales han sido reemplazados en su mayoría por tecnologías que ofrecen un mayor rendimiento.

Los métodos implementados más recientemente utilizan técnicas basadas en espectrometría de masas , un desarrollo que fue posible gracias al descubrimiento de los métodos de "ionización suave" desarrollados en la década de 1980, como la desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI) y la ionización por electrospray (ESI) . Estos métodos dieron lugar a los flujos de trabajo de proteómica de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba, donde a menudo se realiza una separación adicional antes del análisis (véase más adelante).

Métodos de separación

Para el análisis de muestras biológicas complejas, se requiere reducir su complejidad. Esto puede realizarse fuera de línea mediante separación unidimensional o bidimensional . Más recientemente, se han desarrollado métodos en línea en los que los péptidos individuales (en enfoques de proteómica ascendente) se separan mediante cromatografía de fase inversa y, posteriormente, se ionizan directamente mediante ESI ; el acoplamiento directo entre separación y análisis explica el término "análisis en línea".

Tecnologías híbridas

Varias tecnologías híbridas utilizan la purificación de analitos individuales mediante anticuerpos y, posteriormente, realizan un análisis espectrométrico de masas para su identificación y cuantificación. Ejemplos de estos métodos son el MSIA (inmunoensayo espectrométrico de masas) , desarrollado por Randall Nelson en 1995, [ 40 ] y el método SISCAPA (captura de estándares de isótopos estables con anticuerpos antipéptido), introducido por Leigh Anderson en 2004. [ 41 ]

Metodologías de investigación actuales

La electroforesis diferencial en gel bidimensional por fluorescencia (2-D DIGE) [ 42 ] puede utilizarse para cuantificar la variación en el proceso 2-D DIGE y establecer umbrales estadísticamente válidos para asignar cambios cuantitativos entre muestras. [ 42 ]

El análisis proteómico comparativo puede revelar el papel de las proteínas en sistemas biológicos complejos, incluida la reproducción. Por ejemplo, el tratamiento con el insecticida triazofos provoca un aumento en el contenido de proteínas de las glándulas accesorias (Acps) de los machos del saltamontes marrón ( Nilaparvata lugens (Stål)), que pueden transferirse a las hembras durante el apareamiento, causando un aumento en la fecundidad (es decir, la tasa de natalidad) de las hembras. [ 43 ] Para identificar cambios en los tipos de proteínas de las glándulas accesorias (Acps) y proteínas reproductivas que las hembras apareadas de saltamontes recibieron de los machos, los investigadores realizaron un análisis proteómico comparativo de hembras apareadas de N. lugens . [ 44 ] Los resultados indicaron que estas proteínas participan en el proceso reproductivo de las hembras y los machos adultos de N. lugens . [ 44 ]

El análisis del proteoma de los peroxisomas de Arabidopsis [ 45 ] se ha establecido como el principal enfoque imparcial para identificar nuevas proteínas peroxisomales a gran escala. [ 45 ]

Existen diversos métodos para caracterizar el proteoma humano, que se estima que contiene entre 20 000 y 25 000 proteínas no redundantes. Es probable que el número de especies proteicas únicas aumente entre 50 000 y 500 000 debido a los procesos de empalme de ARN y proteólisis, y si se consideran también las modificaciones postraduccionales, se estima que el número total de proteínas humanas únicas se sitúa en torno a los pocos millones. [ 46 ] [ 47 ]

Además, recientemente se han publicado los primeros intentos prometedores para descifrar el proteoma de tumores animales. [ 48 ] Este método se utilizó como método funcional en el perfilado de proteínas de Macrobrachium rosenbergii . [ 49 ]

Tecnologías proteómicas de alto rendimiento

La proteómica ha cobrado impulso de forma constante durante la última década gracias al desarrollo de diversos enfoques. Pocos de ellos son nuevos, y otros se basan en métodos tradicionales. Los métodos basados ​​en espectrometría de masas, la proteómica de afinidad y los microarrays son las tecnologías más comunes para el estudio a gran escala de proteínas.

Espectrometría de masas y perfilado de proteínas

Espectrómetro de masas LCQ utilizado en espectrometría de masas.

Actualmente se utilizan dos métodos basados ​​en espectrometría de masas para el perfilado de proteínas . El método más consolidado y extendido emplea electroforesis bidimensional de alta resolución para separar proteínas de diferentes muestras en paralelo, seguido de la selección y tinción de las proteínas con expresión diferencial para su identificación mediante espectrometría de masas. A pesar de los avances en la electroforesis bidimensional y su madurez, también presenta limitaciones. La principal preocupación radica en la incapacidad de resolver todas las proteínas de una muestra, dada su amplia variación en el nivel de expresión y sus diferentes propiedades. La combinación del tamaño de los poros, la carga, el tamaño y la forma de las proteínas puede determinar en gran medida la velocidad de migración, lo que conlleva otras complicaciones. [ 50 ]

El segundo enfoque cuantitativo utiliza marcadores de isótopos estables para marcar diferencialmente proteínas de dos mezclas complejas diferentes. [ 51 ] [ 52 ] Aquí, las proteínas dentro de una mezcla compleja se marcan isotópicamente primero y luego se digieren para producir péptidos marcados. Luego, las mezclas marcadas se combinan, los péptidos se separan por cromatografía líquida multidimensional y se analizan por espectrometría de masas en tándem. Los reactivos de etiquetas de afinidad codificadas con isótopos (ICAT) son los marcadores isotópicos más utilizados. En este método, los residuos de cisteína de las proteínas se unen covalentemente al reactivo ICAT, reduciendo así la complejidad de las mezclas al omitir los residuos que no son de cisteína.

La proteómica cuantitativa mediante marcaje isotópico estable es una herramienta cada vez más útil en el desarrollo moderno. En primer lugar, se han utilizado reacciones químicas para introducir marcadores en sitios o proteínas específicos con el fin de analizar funcionalidades proteicas específicas. El aislamiento de péptidos fosforilados se ha logrado mediante marcaje isotópico y química selectiva para capturar la fracción de proteína dentro de la mezcla compleja. En segundo lugar, la tecnología ICAT se ha utilizado para diferenciar entre complejos macromoleculares parcialmente purificados o purificados, como el complejo de preiniciación de la ARN polimerasa II grande y las proteínas complejas con el factor de transcripción de levadura. En tercer lugar, el marcaje ICAT se ha combinado recientemente con el aislamiento de cromatina para identificar y cuantificar proteínas asociadas a la cromatina. Finalmente, los reactivos ICAT son útiles para el perfilado proteómico de orgánulos celulares y fracciones celulares específicas. [ 50 ]

Otro enfoque cuantitativo es el método de etiquetado de masa y tiempo exactos (AMT, por sus siglas en inglés), desarrollado por Richard D. Smith y sus colaboradores en el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico . Este método permite aumentar el rendimiento y la sensibilidad al evitar la necesidad de espectrometría de masas en tándem y al utilizar información precisa sobre el tiempo de separación y determinaciones de masa de alta exactitud para la identificación de péptidos y proteínas.

Proteómica de afinidad

La proteómica de afinidad utiliza anticuerpos u otros reactivos de afinidad (como aptámeros basados ​​en oligonucleótidos) como sondas de detección específicas para proteínas. [ 53 ] Actualmente, este método permite analizar varios miles de proteínas, generalmente de fluidos biológicos como plasma, suero o líquido cefalorraquídeo (LCR). Una característica distintiva de esta tecnología es su capacidad para analizar cientos o miles de muestras en un plazo razonable (en cuestión de días o semanas); los métodos basados ​​en espectrometría de masas no son escalables a este nivel de procesamiento de muestras para análisis proteómicos.

chips de proteínas

Para equilibrar el uso de espectrómetros de masas en proteómica y medicina, se utilizan microarrays de proteínas. El objetivo de estos microarrays es imprimir miles de elementos de detección de proteínas para el análisis de muestras biológicas. Los microarrays de anticuerpos son un ejemplo: se disponen diversos anticuerpos para detectar sus antígenos correspondientes en una muestra de sangre humana. Otro enfoque consiste en la disposición de múltiples tipos de proteínas para el estudio de propiedades como las interacciones proteína-ADN, proteína-proteína y proteína-ligando. Idealmente, los microarrays proteómicos funcionales contendrían el conjunto completo de proteínas de un organismo determinado. La primera versión de estos microarrays consistía en 5000 proteínas purificadas de levadura depositadas en portaobjetos de vidrio. A pesar del éxito del primer chip, la implementación de los microarrays de proteínas supuso un reto mayor. Las proteínas son intrínsecamente mucho más difíciles de manipular que el ADN. Tienen un amplio rango dinámico, son menos estables y su estructura es difícil de preservar en portaobjetos de vidrio, aunque son esenciales para la mayoría de los ensayos. La tecnología ICAT global tiene ventajas notables sobre las tecnologías de chips de proteínas. [ 50 ]

Microarrays de proteínas de fase inversa

Mecanismos que muestran cómo los marcadores AHA se adhieren a las proteínas y dónde las etiquetas biotina-FLAG-alquino marcan el aminoácido. Dibujado a mano por Sigma Aldrich.

Esta es una aplicación prometedora y novedosa de microarrays para el diagnóstico, estudio y tratamiento de enfermedades complejas como el cáncer. La tecnología combina la microdisección por captura láser (LCM) con la tecnología de microarrays para producir microarrays de proteínas de fase inversa. En este tipo de microarrays, la colección completa de proteínas se inmoviliza con el fin de capturar diversas etapas de la enfermedad en un paciente individual. Al utilizarse con LCM, los microarrays de fase inversa permiten monitorizar el estado fluctuante del proteoma entre diferentes poblaciones celulares en una pequeña área de tejido humano. Esto resulta útil para perfilar el estado de las moléculas de señalización celular en una sección transversal de tejido que incluye células normales y cancerosas. Este enfoque es útil para monitorizar el estado de factores clave en el epitelio prostático normal y en los tejidos de cáncer de próstata invasivo. Posteriormente, la LCM disecciona estos tejidos y los lisados ​​de proteínas se depositan en portaobjetos de nitrocelulosa, que se analizan con anticuerpos específicos. Este método permite rastrear todo tipo de eventos moleculares y comparar tejidos enfermos y sanos en el mismo paciente, facilitando así el desarrollo de estrategias de tratamiento y diagnóstico. La capacidad de obtener instantáneas proteómicas de poblaciones celulares vecinas, utilizando microarrays de fase inversa junto con LCM, tiene diversas aplicaciones más allá del estudio de tumores. Este enfoque puede proporcionar información sobre la fisiología y patología normales de todos los tejidos y resulta invaluable para caracterizar procesos de desarrollo y anomalías. [ 50 ]

Detección de proteínas mediante química bioortogonal

Mecanismo de cetonas y aldehídos con marcaje de la superficie celular. En la segunda figura se muestran las ligaciones de Staudinger y su interacción con grupos azida para el marcaje.

Los recientes avances en química bioortogonal han revelado aplicaciones en el análisis de proteínas. La extensión del uso de moléculas orgánicas para observar su reacción con proteínas revela métodos extensos para marcarlas. Los aminoácidos no naturales y diversos grupos funcionales representan nuevas tecnologías en auge en proteómica.

Ciertas biomoléculas capaces de ser metabolizadas en células o tejidos se insertan en proteínas o glicanos. La molécula tendrá una etiqueta de afinidad que modifica la proteína, permitiendo su detección. La azidohomoalanina (AHA) utiliza esta etiqueta de afinidad mediante su incorporación a la Met-ARNt sintetasa para integrarse en las proteínas. Esto ha permitido que la AHA ayude a determinar la identidad de las proteínas recién sintetizadas en respuesta a perturbaciones y a identificar las proteínas secretadas por las células. [ 54 ]

Estudios recientes [ 55 ] que utilizan condensaciones de cetonas y aldehídos muestran que son las más adecuadas para el marcaje in vitro o de la superficie celular . Sin embargo, el uso de cetonas y aldehídos como reporteros bioortogonales reveló una cinética lenta, lo que indica que, si bien son eficaces para el marcaje, la concentración debe ser alta.

Ciertas proteínas pueden detectarse mediante su reactividad a grupos azida . Los aminoácidos no proteinogénicos pueden contener grupos azida que reaccionan con fosfinas en ligaciones de Staudinger . Esta reacción ya se ha utilizado para marcar otras biomoléculas en células y animales vivos. [ 56 ]

El campo de la bioortogonalidad se está expandiendo e impulsando nuevas aplicaciones en proteómica. Es importante destacar sus limitaciones y beneficios. Las reacciones rápidas permiten crear bioconjunciones y alcanzar altas concentraciones con bajas cantidades de reactivos. Por el contrario, las reacciones cinéticas lentas, como la condensación de aldehídos y cetonas, si bien son efectivas, requieren altas concentraciones, lo que las hace poco rentables.

Aplicaciones prácticas

descubrimiento de fármacos

Uno de los principales resultados de la investigación sobre genes y proteínas humanas ha sido la identificación de posibles nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades. Este proceso se basa en la información del genoma y el proteoma para identificar proteínas asociadas a enfermedades específicas, que luego pueden evaluarse como dianas terapéuticas mediante enfoques computacionales. Por ejemplo, cuando una proteína está implicada en una enfermedad, el conocimiento de su estructura tridimensional puede guiar el diseño de fármacos que interfieran con su función. Una molécula que se une al sitio activo de una enzima, pero que no puede liberarse, puede inactivarla eficazmente. Este principio subyace a muchas estrategias modernas de descubrimiento de fármacos, cuyo objetivo es identificar compuestos capaces de modular o inhibir proteínas relevantes para las enfermedades. A medida que se caracterizan cada vez más las diferencias genéticas entre individuos, se espera que estos enfoques apoyen el desarrollo de medicamentos personalizados adaptados para mejorar la eficacia en cada paciente. [ 57 ]

Una rama de la proteómica conocida como quimioproteómica proporciona un amplio conjunto de herramientas y técnicas para identificar y caracterizar las proteínas diana de los fármacos, apoyando así los esfuerzos de descubrimiento y desarrollo de fármacos. [ 58 ]

El ensayo de desplazamiento térmico celular (CETSA) y la proteómica basada en la alteración de la solubilidad integral del proteoma (PISA) se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos como métodos sin marcadores, compatibles con la espectrometría de masas para cuantificar la interacción con el objetivo celular (confirmando que un fármaco se une a su objetivo previsto), deconvolucionar objetivos de fármacos (identificar el objetivo proteico de compuestos con objetivos desconocidos) y perfilar interacciones fuera del objetivo a escala del proteoma. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] CETSA mide los cambios inducidos por fármacos en la estabilidad térmica de las proteínas en células o tejidos intactos y, cuando se combina con la proteómica, permite la identificación y clasificación imparcial de los objetivos y los objetivos fuera del objetivo, así como respaldar los estudios fenotípicos del mecanismo de acción de los compuestos activos. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] PISA extiende los principios de desplazamiento térmico al integrar los cambios de solubilidad de las proteínas a través de un gradiente de temperatura, aumentando sustancialmente el rendimiento y permitiendo el análisis multiplexado de múltiples compuestos, concentraciones o puntos de tiempo. Este enfoque facilita la deconvolución de objetivos de alto contenido y el perfilado comparativo del mecanismo de acción, incluyendo aplicaciones en flujos de trabajo automatizados o con baja entrada. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

Proteómica de interacción y redes de proteínas

La proteómica de interacción es el análisis de las interacciones proteicas, desde interacciones binarias hasta el proteoma o la red proteómica. La mayoría de las proteínas funcionan mediante interacciones proteína-proteína , y uno de los objetivos de la proteómica de interacción es identificar interacciones proteicas binarias , complejos proteicos e interactomas .

Existen varios métodos para estudiar las interacciones proteína-proteína . Si bien el método más tradicional es el análisis de doble híbrido de levadura , un método emergente y potente es la purificación por afinidad seguida de espectrometría de masas de proteínas utilizando cebos de proteínas marcados . Otros métodos incluyen resonancia de plasmones superficiales (SPR), [ 66 ] [ 67 ] microarrays de proteínas , interferometría de polarización dual , termoforesis a microescala , ensayo de exclusión cinética y métodos experimentales como la visualización de fagos y métodos computacionales in silico .

El conocimiento de las interacciones proteína-proteína es especialmente útil en relación con las redes biológicas y la biología de sistemas , por ejemplo, en las cascadas de señalización celular y las redes de regulación génica (GRN, donde el conocimiento de las interacciones proteína-ADN también es informativo). El análisis de las interacciones proteicas a nivel de proteoma, y ​​la integración de estos patrones de interacción en redes biológicas más amplias , es crucial para comprender la biología de sistemas . [ 68 ] [ 69 ]

Proteómica de la expresión

La proteómica de expresión incluye el análisis de la expresión de proteínas a mayor escala. Ayuda a identificar las proteínas principales en una muestra particular y aquellas que se expresan diferencialmente en muestras relacionadas, como tejido enfermo frente a tejido sano. Si una proteína se encuentra solo en una muestra enferma, puede ser una diana farmacológica útil o un marcador diagnóstico. Las proteínas con perfiles de expresión iguales o similares también pueden estar relacionadas funcionalmente. Existen tecnologías como la electroforesis bidimensional en gel (2D-PAGE) y la espectrometría de masas que se utilizan en la proteómica de expresión. [ 70 ]

Biomarcadores

Los Institutos Nacionales de Salud han definido un biomarcador como "una característica que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica". [ 71 ] [ 72 ]

Comprender el proteoma, la estructura y función de cada proteína, así como las complejidades de las interacciones proteína-proteína, es fundamental para desarrollar las técnicas de diagnóstico y los tratamientos de enfermedades más eficaces en el futuro. Por ejemplo, la proteómica es muy útil para la identificación de posibles biomarcadores (proteínas en fluidos corporales de valor diagnóstico), la identificación de antígenos bacterianos que activan la respuesta inmunitaria y la identificación de posibles marcadores inmunohistoquímicos de enfermedades infecciosas o neoplásicas. [ 73 ]

Un uso interesante de la proteómica es el uso de biomarcadores proteicos específicos para diagnosticar enfermedades. Varias técnicas permiten analizar las proteínas producidas durante una enfermedad en particular, lo que ayuda a diagnosticarla rápidamente. Entre las técnicas se incluyen la transferencia Western , la tinción inmunohistoquímica , el ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la espectrometría de masas . [ 48 ] [ 74 ] La secretomica , un subcampo de la proteómica que estudia las proteínas secretadas y las vías de secreción mediante enfoques proteómicos, ha surgido recientemente como una herramienta importante para el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades. [ 75 ]

Proteogenómica

En proteogenómica , se utilizan tecnologías proteómicas como la espectrometría de masas para mejorar las anotaciones genéticas . El análisis paralelo del genoma y el proteoma facilita el descubrimiento de modificaciones postraduccionales y eventos proteolíticos, [ 76 ] especialmente al comparar múltiples especies (proteogenómica comparativa). [ 77 ]

Proteómica estructural

La proteómica estructural incluye el análisis de estructuras proteicas a gran escala. Compara estructuras proteicas y ayuda a identificar funciones de genes recién descubiertos. El análisis estructural también ayuda a comprender dónde se unen los fármacos a las proteínas y muestra cómo interactúan las proteínas entre sí. Esta comprensión se logra mediante diferentes tecnologías, como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN. [ 70 ]

Bioinformática para proteómica (informática del proteoma)

Gran parte de los datos de proteómica se recopilan mediante tecnologías de alto rendimiento como la espectrometría de masas y los microarrays. Analizar estos datos y realizar comparaciones manualmente suele llevar semanas o meses. Por ello, biólogos y químicos colaboran con informáticos y matemáticos para crear programas y flujos de datos que permitan el análisis computacional de los datos proteicos. Mediante técnicas bioinformáticas , los investigadores pueden agilizar el análisis y el almacenamiento de datos. El portal de recursos bioinformáticos ExPASy es un buen recurso para consultar listas de programas y bases de datos actuales . Las aplicaciones de la proteómica basada en bioinformática abarcan la medicina, el diagnóstico de enfermedades, la identificación de biomarcadores y muchas otras.

Identificación de proteínas

La espectrometría de masas y los microarrays generan información sobre la fragmentación de péptidos, pero no permiten identificar las proteínas específicas presentes en la muestra original. Debido a esta falta de identificación específica de proteínas, los investigadores anteriores se vieron obligados a descifrar los fragmentos peptídicos por sí mismos. Sin embargo, actualmente existen programas disponibles para la identificación de proteínas. Estos programas toman las secuencias peptídicas obtenidas mediante espectrometría de masas y microarrays, y devuelven información sobre proteínas coincidentes o similares. Esto se logra mediante algoritmos implementados por el programa, que realizan alineaciones con proteínas de bases de datos conocidas como UniProt [ 78 ] y PROSITE [ 79 ] para predecir con cierto grado de certeza qué proteínas se encuentran en la muestra.

Estructura de las proteínas

La estructura biomolecular conforma la configuración tridimensional de la proteína. Comprender la estructura de la proteína ayuda a identificar sus interacciones y función. Anteriormente, la estructura tridimensional de las proteínas solo podía determinarse mediante cristalografía de rayos X y espectroscopia de RMN . En 2017, la criomicroscopía electrónica se consolidó como una técnica líder, resolviendo las dificultades de cristalización (en cristalografía de rayos X) y la ambigüedad conformacional (en RMN); su resolución era de 2,2 Å en 2015. Actualmente, gracias a la bioinformática, existen programas informáticos que, en algunos casos, pueden predecir y modelar la estructura de las proteínas. Estos programas utilizan las propiedades químicas de los aminoácidos y las propiedades estructurales de proteínas conocidas para predecir el modelo tridimensional de proteínas de muestra. Esto también permite a los científicos modelar las interacciones proteicas a mayor escala. Además, los ingenieros biomédicos están desarrollando métodos para considerar la flexibilidad de las estructuras proteicas y así realizar comparaciones y predicciones. [ 80 ]

Modificaciones postraduccionales

La mayoría de los programas disponibles para el análisis de proteínas no están diseñados para proteínas que han sufrido modificaciones postraduccionales . [ 81 ] Algunos programas aceptan modificaciones postraduccionales para facilitar la identificación de proteínas, pero luego las ignoran durante el análisis posterior. Es importante tener en cuenta estas modificaciones, ya que pueden afectar la estructura de la proteína. Por consiguiente, el análisis computacional de las modificaciones postraduccionales ha captado la atención de la comunidad científica. Los programas actuales de modificación postraduccional son solo predictivos. [ 82 ] Químicos, biólogos e informáticos colaboran para crear e implementar nuevos flujos de trabajo que permitan el análisis de modificaciones postraduccionales que han sido identificadas experimentalmente por su efecto en la estructura y función de la proteína.

Métodos computacionales para el estudio de biomarcadores proteicos

Un ejemplo del uso de la bioinformática y los métodos computacionales es el estudio de biomarcadores proteicos. Los modelos predictivos computacionales [ 83 ] han demostrado que durante el embarazo se produce un extenso y diverso tráfico de proteínas fetomaternas, que puede detectarse fácilmente de forma no invasiva en la sangre materna. Este enfoque computacional superó una limitación importante del análisis proteómico fetal en sangre materna: la interferencia de la abundancia de proteínas maternas con la detección de proteínas fetales . Los modelos computacionales pueden utilizar transcripciones de genes fetales previamente identificadas en la sangre materna para crear una red proteómica integral del recién nacido a término . Este trabajo demuestra que las proteínas fetales detectadas en la sangre de la mujer embarazada se originan en diversos tejidos y órganos del feto en desarrollo. Las redes proteómicas contienen numerosos biomarcadores que sirven como indicadores del desarrollo e ilustran la posible aplicación clínica de esta tecnología para monitorizar el desarrollo fetal, tanto normal como anormal.

También se ha introducido un marco teórico de la información para el descubrimiento de biomarcadores , que integra información de fluidos biológicos y tejidos. [ 84 ] Este nuevo enfoque aprovecha la sinergia funcional entre ciertos fluidos biológicos y tejidos, con el potencial de obtener hallazgos clínicamente significativos que no serían posibles si los tejidos y fluidos biológicos se consideraran individualmente. Al conceptualizar los tejidos y los fluidos biológicos como canales de información, se pueden identificar indicadores significativos de fluidos biológicos y utilizarlos para el desarrollo guiado de diagnósticos clínicos. Posteriormente, se predicen biomarcadores candidatos basándose en criterios de transferencia de información a través de los canales de tejido y fluidos biológicos. Las relaciones significativas entre fluidos biológicos y tejidos pueden utilizarse para priorizar la validación clínica de los biomarcadores. [ 84 ]

Varios conceptos emergentes tienen el potencial de mejorar las características actuales de la proteómica. La obtención de la cuantificación absoluta de proteínas y el monitoreo de las modificaciones postraduccionales son las dos tareas que impactan la comprensión de la función de las proteínas en células sanas y enfermas. Además, el rendimiento y la sensibilidad de los ensayos proteómicos, a menudo medidos como muestras analizadas por día y profundidad de cobertura del proteoma, respectivamente, han impulsado el desarrollo de instrumentación y metodologías de vanguardia. [ 85 ] Para muchos eventos celulares, las concentraciones de proteínas no cambian; más bien, su función es modulada por modificaciones postraduccionales (PTM). Los métodos de monitoreo de PTM son un área poco desarrollada en proteómica. Seleccionar un subconjunto particular de proteínas para el análisis reduce sustancialmente la complejidad de las proteínas, lo que resulta ventajoso para fines diagnósticos donde la sangre es el material de partida. Otro aspecto importante de la proteómica, aún no abordado, es que los métodos proteómicos deberían centrarse en estudiar las proteínas en el contexto del entorno. El uso cada vez mayor de agentes de reticulación química, introducidos en células vivas para fijar interacciones proteína-proteína, proteína-ADN y otras, podría mitigar parcialmente este problema. El reto consiste en identificar métodos adecuados para preservar las interacciones relevantes. Otro objetivo del estudio de las proteínas es el desarrollo de métodos más sofisticados para visualizar proteínas y otras moléculas en células vivas y en tiempo real. [ 50 ]

Biología de sistemas

Los avances en proteómica cuantitativa permitirían claramente un análisis más profundo de los sistemas celulares. [ 68 ] [ 69 ] Otra frontera de investigación es el análisis de células individuales, [ 86 ] [ 87 ] y la covariación de proteínas entre células individuales [ 88 ] que refleja procesos biológicos como la formación de complejos proteicos, funciones inmunitarias, [ 89 ] así como el ciclo celular y la preparación de células cancerosas para la resistencia a fármacos [ 90 ] Los sistemas biológicos están sujetos a una variedad de perturbaciones ( ciclo celular , diferenciación celular , carcinogénesis , ambiente (biofísico) , etc.). Las respuestas transcripcionales y traduccionales a estas perturbaciones dan como resultado cambios funcionales en el proteoma implicado en respuesta al estímulo. Por lo tanto, describir y cuantificar los cambios en la abundancia de proteínas en todo el proteoma es crucial para comprender los fenómenos biológicos de manera más holística , a nivel de todo el sistema. De esta manera, la proteómica puede considerarse complementaria a la genómica , la transcriptómica , la epigenómica , la metabolómica y otros enfoques ómicos en análisis integradores que buscan definir fenotipos biológicos de manera más exhaustiva. Por ejemplo, el Atlas del Proteoma del Cáncer proporciona datos cuantitativos de expresión de proteínas para aproximadamente 200 proteínas en más de 4000 muestras tumorales con datos transcriptómicos y genómicos coincidentes del Atlas del Genoma del Cáncer . [ 91 ] Conjuntos de datos similares en otros tipos de células, tejidos y especies, en particular utilizando espectrometría de masas de escopeta profunda, serán un recurso de suma importancia para la investigación en campos como la biología del cáncer , la biología del desarrollo y de células madre , la medicina y la biología evolutiva .

proteoma del plasma humano

La caracterización del proteoma del plasma humano se ha convertido en un objetivo principal en el campo de la proteómica, pero también es el proteoma más complejo de todos los tejidos humanos. [ 92 ] Contiene inmunoglobulinas, citocinas, hormonas proteicas y proteínas secretadas indicativas de infección, además de proteínas hemostáticas residentes. También contiene proteínas de fuga tisular debido a la circulación sanguínea a través de los diferentes tejidos del cuerpo. Por lo tanto, la sangre contiene información sobre el estado fisiológico de todos los tejidos y, junto con su accesibilidad, hace que el proteoma sanguíneo sea invaluable para fines médicos. Se considera que caracterizar el proteoma del plasma sanguíneo es un desafío formidable.

La profundidad del proteoma plasmático abarca un rango dinámico de más de 10¹⁰ entre la proteína más abundante (albúmina) y la menos abundante (algunas citoquinas), y se considera uno de los principales desafíos para la proteómica. [ 93 ] La dinámica temporal y espacial complica aún más el estudio del proteoma plasmático humano. El recambio de algunas proteínas es mucho más rápido que el de otras, y el contenido proteico de una arteria puede variar sustancialmente del de una vena. Todas estas diferencias hacen que incluso la tarea proteómica más simple de catalogar el proteoma parezca inalcanzable. Para abordar este problema, es necesario establecer prioridades. Capturar el subconjunto de proteínas más significativo dentro de todo el proteoma para generar una herramienta de diagnóstico es una de esas prioridades. En segundo lugar, dado que el cáncer se asocia con una mayor glicosilación de las proteínas, los métodos que se centran en esta parte de las proteínas también serán útiles. Nuevamente: el análisis multiparamétrico revela mejor un estado patológico. A medida que estas tecnologías mejoran, los perfiles de enfermedad deben relacionarse continuamente con los cambios respectivos en la expresión génica. [ 50 ] Debido a los problemas mencionados anteriormente, la proteómica plasmática seguía siendo un desafío. Sin embargo, los avances tecnológicos y los continuos desarrollos parecen estar dando lugar a un resurgimiento de la proteómica plasmática, como se demostró recientemente con una tecnología llamada perfilado del proteoma plasmático. [ 94 ] Gracias a estas tecnologías, los investigadores pudieron investigar los procesos de inflamación en ratones, la heredabilidad de los proteomas plasmáticos, así como mostrar el efecto de un cambio común en el estilo de vida, como la pérdida de peso, en el proteoma plasmático. [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]

Revistas

Numerosas revistas especializadas se dedican al campo de la proteómica y áreas afines. Cabe destacar que las revistas que tratan sobre proteínas suelen centrarse más en la estructura y la función, mientras que las revistas de proteómica se centran más en el análisis a gran escala de proteomas completos o, al menos, de grandes conjuntos de proteínas. A continuación se enumeran algunas revistas relevantes de proteómica (con sus editoriales).

Véase también

bases de datos de proteínas

Centros de investigación

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