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MRAS

La proteína relacionada con Ras, M-Ras , también conocida como homólogo del oncogén RAS muscular y R-Ras3, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MRAS en ...

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La proteína relacionada con Ras, M-Ras , también conocida como homólogo del oncogén RAS muscular y R-Ras3, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MRAS en el cromosoma 3. [ 5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] Esta proteína funciona como un transductor de señales para una amplia variedad de vías de señalización, incluidas las que promueven la formación neuronal y ósea , así como el crecimiento tumoral . [9] [10] [11] [12] El gen MRAS también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [13]

Estructura

Gene

El gen MRAS reside en el cromosoma 3 en la banda 3q22.3 e incluye 10 exones . [7] Este gen produce 2 isoformas a través del empalme alternativo . [14]

Proteína

M-Ras es un miembro de la superfamilia de las pequeñas GTPasas de la familia Ras , que también incluye a Rap1 , Rap2, R-Ras y R-Ras2 (TC21). [14] Esta proteína abarca una longitud de 209 residuos . Su secuencia de aminoácidos N-terminal comparte un 60-75% de identidad con la de la proteína Ras, mientras que su región efectora es idéntica a la de Ras. M-Ras comparte una estructura similar con H-Ras y Rap2A, con la excepción de su conformación de cambio 1 cuando se une a guanosina 5'-(beta,gamma-imido)trifosfato ( Gpp(NH)p ). De los dos estados entre los que M-Ras puede cambiar, M-Ras se encuentra predominantemente en su conformación de estado 1, que no se une a los efectores de Ras. [15]

Función

El gen MRAS se expresa específicamente en el cerebro , corazón , mioblastos , miotubos , fibroblastos , músculos esqueléticos y útero , lo que sugiere un papel específico de M-Ras en estos tejidos y células. [16] [17] M-Ras está involucrado en muchos procesos biológicos activando una amplia variedad de proteínas. Por ejemplo, es activado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina Ras y puede unirse/activar algunos efectores de la proteína Ras. [18] M-Ras también estimula débilmente la actividad de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la actividad de ERK2 , pero estimula modestamente la transactivación de diferentes elementos de respuesta nuclear que se unen a factores de transcripción, como SRF, ETS/TCF, Jun/Fos y NF- kB/Rel. [17] [19] Se ha descubierto que M-Ras induce la actividad de la quinasa Akt en la vía PI3-K , y puede desempeñar un papel en la supervivencia celular de las células derivadas de los nervios. [20] Además, M-Ras desempeña un papel crucial en la regulación negativa de los niveles de proteínas OCT4 y NANOG tras la diferenciación y se ha demostrado que modula el destino celular en las primeras etapas del desarrollo durante la neurogénesis . [21] M-Ras, inducido y activado por la señalización de BMP-2 , también participa en la determinación osteoblástica, la diferenciación y la transdiferenciación bajo la regulación de p38 MAPK y JNK . [22] M-Ras está involucrado en la activación de LFA-1 estimulada por TNF-alfa y mediada por Rap1 en los esplenocitos . [23] De manera más general, las células transfectadas con M-Ras exhiben apariencias dendríticas con micropicos, lo que sugiere que M-Ras puede participar en la reorganización del citoesqueleto de actina . [16] Además, se informa que M-Ras forma un complejo con SCRIB y SHOC2 , una proteína de polaridad con propiedades supresoras de tumores, y puede desempeñar un papel clave en el crecimiento tumorigénico. [24]

Importancia clínica

En los seres humanos, otros miembros de las subfamilias Ras portan mutaciones en los cánceres humanos. [25] Además, las proteínas Ras no solo están involucradas en la tumorigénesis sino también en muchos trastornos del desarrollo. [25] Por ejemplo, las proteínas relacionadas con Ras parecen estar sobreexpresadas en carcinomas humanos de la cavidad oral, esófago, estómago, piel y mama, así como en linfomas. [26] [27] [28] [29] Más recientemente, los miembros de la familia Ras como R-RAS, R-RAS2 y también R-RAS3 también se han implicado como factores principales en el desencadenamiento de la transformación neuronal, siendo R-RAS2 el elemento más significativo. [30]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen MRAS , identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto de incidencia como de recurrencia, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [31]

Interacciones

Se ha demostrado que MRAS interactúa con RASSF5 [32] y RALGDS . [5] [33]

Referencias

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Lectura adicional

  • Matsumoto K, Asano T, Endo T (noviembre de 1997). "La nueva GTPasa pequeña M-Ras participa en la reorganización del citoesqueleto de actina". Oncogene . 15 (20): 2409– 17. doi :10.1038/sj.onc.1201416. PMID  9395237. S2CID  12357144.
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  • Ehrhardt GR, Leslie KB, Lee F, Wieler JS, Schrader JW (octubre de 1999). "M-Ras, un homólogo de 29 kD ampliamente expresado de p21 Ras: la expresión de un mutante constitutivamente activo da como resultado un crecimiento independiente del factor de una línea celular dependiente de interleucina-3". Blood . 94 (7): 2433– 44. doi :10.1182/blood.V94.7.2433.419k31_2433_2444. PMID  10498616. S2CID  40024826.
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  • Rebhun JF, Castro AF, Quilliam LA (noviembre de 2000). "Identificación de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) para la GTPasa Rap1. Regulación de MR-GEF por interacción M-Ras-GTP". The Journal of Biological Chemistry . 275 (45): 34901– 8. doi : 10.1074/jbc.M005327200 . PMID  10934204.
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  • Ortiz-Vega S, Khokhlatchev A, Nedwidek M, Zhang XF, Dammann R, Pfeifer GP, Avruch J (febrero de 2002). "El supuesto supresor tumoral RASSF1A homodimeriza y heterodimeriza con la proteína de unión a Ras-GTP Nore1". Oncogene . 21 (9): 1381– 90. doi :10.1038/sj.onc.1205192. PMID  11857081. S2CID  240243.
  • Kimmelman AC, Nuñez Rodriguez N, Chan AM (agosto de 2002). "R-Ras3/M-Ras induce la diferenciación neuronal de células PC12 a través de la activación específica de tipo celular de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógeno". Biología molecular y celular . 22 (16): 5946– 61. doi :10.1128/MCB.22.16.5946-5961.2002. PMC  133986 . PMID  12138204.
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  • Yoshikawa Y, Satoh T, Tamura T, Wei P, Bilasy SE, Edamatsu H, Aiba A, Katagiri K, Kinashi T, Nakao K, Kataoka T (agosto de 2007). "La vía M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 media la regulación dependiente del factor de necrosis tumoral alfa de la activación de integrinas en los esplenocitos". Biología Molecular de la Célula . 18 (8): 2949– 59. doi :10.1091/mbc.E07-03-0250. PMC  1949361 . PMID  17538012.
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