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SCRIB , también conocido como Scribble , SCRIBL u homólogo de Scribbled (Drosophila) , es una proteína andamio que en humanos está codificada por el gen SCRIB . [ 5 ] [ 6 ] Fue ...

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SCRIB , también conocido como Scribble , SCRIBL u homólogo de Scribbled (Drosophila) , es una proteína andamio que en humanos está codificada por el gen SCRIB . [ 5 ] [ 6 ] Fue aislada originalmente en Drosophila melanogaster en una vía (también conocida como complejo Scribble) con DLGAP5 (Discs large) y LLGL1 (Lethal giant larvae) como supresor tumoral. [ 7 ] En humanos, SCRIB se encuentra como una proteína de membrana y está involucrada en la migración celular , la polaridad celular y la proliferación celular en células epiteliales . [ 7 ] [ 8 ] También hay evidencia sólida de que SCRIB puede desempeñar un papel en la progresión del cáncer debido a su fuerte homología con la proteína de Drosophila. [ 7 ]

Función

En Drosophila melanogaster , SCRIB participa en la función sináptica, la diferenciación de neuroblastos y la polarización epitelial. Mecánicamente, el homólogo humano es una proteína andamiaje vinculada a la diferenciación celular centrada en la regulación de la morfogénesis epitelial y neuronal. La deficiencia de SCRIB afecta muchos aspectos de la polaridad y el movimiento celular . Es probable que SCRIB también participe en el establecimiento de la polaridad apicobasal, así como en la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, debido a su relación con la proliferación celular y la exocitosis . [ 8 ]

Los productos proteicos transcritos del gen SCRIB, junto con DLGAP5 (Discs large) y LLGL1 (Lethal giant larvae), son componentes del complejo Scribble, que se localiza en la membrana basolateral. El complejo Scribble participa en la determinación de la polaridad y la proliferación celular en las células epiteliales . [ 9 ] Actualmente se desconoce el mecanismo preciso por el cual estas proteínas funcionan conjuntamente, pero se han implicado en diversas vías de señalización, el tráfico de vesículas y el citoesqueleto de miosina II-actina. [ 7 ] Se ha demostrado que el complejo Scribble promueve la identidad de la membrana basolateral al antagonizar tanto el complejo Par como el complejo Crumbs, que promueven la identidad de la membrana apical. [ 9 ] Estos genes también se han identificado como supresores tumorales en Drosophila melanogaster . Dado que estos genes están altamente conservados en humanos, existe evidencia de que desempeñan un papel en la progresión del cáncer. [ 7 ]

Estructura

El homólogo humano es una proteína LAP, que contiene 16 repeticiones ricas en leucina y cuatro dominios PDZ . [ 10 ] SCRIB pertenece a un complejo proteico que contiene betaPIX, un factor de intercambio para Rac/Cdc42, y GIT1 , una proteína activadora de GTPasa para ARF6 implicada en el reciclaje de receptores y la exocitosis. [ 11 ]

Distribución subcelular y tisular

SCRIB se encuentra en la membrana celular con mayor frecuencia como una proteína de membrana periférica . El complejo Scribble se localiza en la membrana basolateral. [ 9 ] SCRIB también se encuentra en uniones celulares como las uniones adherentes y las uniones estrechas . [ 12 ] Específicamente, se localiza en el riñón , los músculos esqueléticos , el hígado , el pulmón , la mama , el intestino , la placenta y las células epiteliales . [ 13 ]

Importancia clínica

El dominio PDZ de SCRIB se une directamente a la proteína E6 del virus del papiloma humano . [ 14 ] SCRIB es ubiquitinada por un complejo de E6 y UBE3A , y E6 induce la degradación de SCRIB. [ 14 ]

Función como supresor tumoral

Como se mencionó anteriormente, SCRIB ha sido identificado como un supresor tumoral junto con DLGAP5 (Discs large) y LLGL1 (Lethal giant larvae). [ 7 ] Específicamente, se ha demostrado que los mutantes deficientes en SCRIB promueven la actividad de numerosos oncogenes . [ 9 ] Por ejemplo, se sabe que SCRIB inhibe la formación de cáncer de mama y la depleción de SCRIB promueve el crecimiento neoplásico al interrumpir la morfogénesis e inhibir la muerte celular a través de una asociación con Myc . [ 9 ] [ 15 ] En células humanas que expresan Ras o Raf oncogénicos , se encontró que la pérdida de SCRIB resultó en la invasión de la matriz extracelular por varios tipos de células. Se cree que esto es un resultado directo de la regulación de la vía de la MAP quinasa por SCRIB. [ 16 ]

Función en la transición epitelio-mesenquimal (EMT)

Debido a su papel en la polaridad y la motilidad celular , SCRIB también se ha relacionado con la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que está vinculada a la metástasis y proliferación tumoral en muchos tipos de cáncer . La TEM participa en la progresión del cáncer al permitir que las células epiteliales estáticas se vuelvan migratorias y se adapten a nuevos entornos, colonizándolos. En los tejidos epiteliales cancerosos, SCRIB se encuentra principalmente en el citosol, a diferencia de su ubicación habitual en la membrana, lo que refuerza su implicación en la progresión tumoral y la TEM. [ 17 ]

Los mutantes con silenciamiento génico han dado como resultado la pérdida de adhesión entre las células epiteliales del riñón canino Madin-Darby. Esta pérdida de adhesión se correlacionó con una apariencia mesenquimal adquirida , un aumento de la motilidad y la pérdida de direccionalidad. Estos efectos fueron resultado directo de la interrupción de la adhesión celular mediada por E-cadherina . [ 18 ] También se observó una disminución en la migración celular y una disminución general en los marcadores de motilidad celular, así como en los mediadores de la transición epitelio-mesenquimal, en células de adenocarcinoma de pulmón pequeño que fueron deplecionadas de SCRIB. [ 17 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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