Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Rap1

member of RAS oncogene family]]"},"caption":{"wt":""},"image":{"wt":""},"width":{"wt":""},"HGNCid":{"wt":"9855"},"Symbol":{"wt":"[[RAP1A]]"},"AltSymbols":{"wt":""},"EntrezGene":...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Rap1 (Ras-proximate-1 o proteína 1 relacionada con Ras) es una pequeña GTPasa , una pequeña proteína citosólica que actúa como interruptor celular y es vital para una transducción de señales eficaz . [ 1 ] Existen dos isoformas de la proteína Rap1, cada una codificada por un gen distinto: RAP1A y RAP1B . Rap1 pertenece a la familia de proteínas relacionadas con Ras .

Las GTPasas están inactivas cuando se encuentran unidas a GDP y se activan al unirse a GTP. Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) y los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) regulan las GTPasas pequeñas: las GAP promueven la forma unida a GDP (inactiva) y los GEF promueven la forma unida a GTP (activa). Al unirse a GTP, las GTPasas pequeñas regulan una gran variedad de procesos celulares. Estas proteínas se dividen en familias según su estructura, siendo la superfamilia Ras la más estudiada , a la que pertenece Rap1. Mientras que Ras es conocida por su papel en la proliferación y supervivencia celular , Rap1 participa principalmente en la adhesión celular y la formación de uniones celulares . Ras y Rap están reguladas por diferentes conjuntos de factores de intercambio de nucleótidos de guanina y proteínas activadoras de GTPasa , lo que proporciona un nivel de especificidad. [ 2 ]

Efectores

RAPL

La identificación de las proteínas efectoras de Rap1 ha proporcionado información importante sobre los mecanismos mediante los cuales Rap1 regula la señalización del receptor de células T (TCR) a las integrinas. Se utilizó una construcción de Rap1 constitutivamente activa, Rap1G12V, como cebo en un ensayo de doble híbrido en levadura para identificar a RAPL como una proteína de unión a Rap1. [ 3 ]

La sobreexpresión de RAPL aumenta la agrupación y adhesión de LFA-1, y los linfocitos y células dendríticas deficientes en RAPL exhiben adhesión y migración alteradas. [ 4 ] RAPL también es una proteína asociada a integrinas, ya que RAPL se polariza hacia la sinapsis inmunológica después de la estimulación antigénica de las células T , colocaliza con LFA-1 después de la estimulación del TCR o quimiocinas, y co-inmunoprecipita con LFA-1 de manera dependiente de Rap1 (108). Esta interacción entre RAPL y LFA-1 depende de los residuos de lisina en las posiciones 1097 y 1099 en la región yuxtamembrana del dominio citoplasmático de la subunidad αL. Esta es una región funcionalmente significativa del dominio citoplasmático αL, ya que la deleción del motivo GFFKR adyacente resulta en una integrina LFA-1 constitutivamente activa (124, 125). Si bien las lisinas 1097 y 1099 son cruciales para la activación de LFA-1 dependiente de Rap1, el dominio citoplasmático de la subunidad β2 parece ser prescindible para la activación de LFA-1 por Rap1 (126). La mutación de estos residuos de lisina a alanina afecta la capacidad de LFA-1 para redistribuirse al borde de avance inducido por la activación de Rap1 o la sobreexpresión de RAPL. Dado que RAPL se localiza correctamente en el borde de avance en células que expresan este LFA-1 mutante, este hallazgo sugiere que RAPL puede desempeñar un papel crítico en la localización de LFA-1 en regiones discretas de la membrana plasmática . En las células T, el adaptador de células inmunitarias SKAP1 acopla el TCR a la formación de un complejo entre Rap1 y RapL para la adhesión de las células T. [ 5 ]

Mst1

La serina-treonina quinasa Mst1 , miembro de una familia de quinasas homólogas a la quinasa Ste20 en levaduras, [ 6 ] ha sido identificada recientemente como un efector de RAPL. [ 7 ] La ​​activación de Mst1 mediada por TCR depende de RAPL, y la adhesión mediada por TCR a ICAM-1 y la formación de conjugados dependientes de antígeno se ven afectadas tras la reducción de la expresión de Mst1 mediante ARN de interferencia. Aunque se ha demostrado que Rap1 y RAPL regulan tanto la afinidad como la agrupación de LFA-1, la sobreexpresión de Mst1 solo aumenta la agrupación de LFA-1. Este hallazgo sugiere que la agrupación de LFA-1 es fundamental para la señalización del TCR a las integrinas mediada por Rap1. También implica la existencia de mecanismos independientes de Mst1 mediante los cuales Rap1 regula la afinidad de LFA-1.

PKD

Una característica destacada de Rap1 y las proteínas de señalización asociadas a Rap1 , PKD , RAPL y Mst1, es su localización en membranas donde se encuentran las integrinas. Esto proporciona un mecanismo mediante el cual Rap1 puede actuar directamente sobre las integrinas y modular su afinidad y/o agrupamiento. También se ha propuesto que PKD, RAPL y Mst1 desempeñan un papel en el movimiento de los receptores hacia la membrana plasmática. La regulación del transporte vesicular dependiente de PKD requiere la actividad de la quinasa PKD, mientras que la regulación de la señalización del TCR a las integrinas, también dependiente de PKD, no parece requerir dicha actividad. Por lo tanto, PKD podría desempeñar un papel distinto en la regulación de las integrinas dependiente de Rap1. Por ejemplo, la asociación de Rap1 con C3G, dependiente de PKD, sugiere que PKD podría ser fundamental para la localización de Rap1 no solo con las integrinas, sino también con las GEF de Rap1. Por lo tanto, la interacción entre PKD y Rap1 podría ser fundamental para la posterior activación de Rap1 y el desencadenamiento de efectores posteriores como RAPL y Mst1.

RIAM

Un efector adicional de Rap1 proporciona un vínculo entre Rap1 y el citoesqueleto de actina. RIAM (molécula adaptadora que interactúa con Rap1-GTP) es una proteína adaptadora de amplia expresión que contiene un dominio similar a RA (asociación con Ras), un dominio PH y varias secuencias ricas en prolina. Al igual que RAPL, RIAM interactúa preferentemente con Rap1 activo, y la sobreexpresión de RIAM aumenta la adhesión mediada por integrinas. Además, la inhibición de RIAM reduce la adhesión inducida por Rap1 activo e inhibe la localización de Rap1 activo en la membrana plasmática. La capacidad de RIAM para asociarse con profilina, proteínas Ena/VASP y talina sugiere que RIAM promueve la activación de integrinas dependiente de Rap1 a través de efectos sobre el citoesqueleto de actina, en particular la interacción de talina con las colas citoplasmáticas de las integrinas. Dado el papel conocido de la talina en la regulación de la afinidad de las integrinas, RIAM podría proporcionar un mecanismo independiente de Mst1 mediante el cual Rap1 regula dicha afinidad.

Ligandos

Activadores
  • CalDAG-GEFI: activador de proteína endógena de Rap1 [ 8 ]
inhibidores

Referencias

  1. ↑ Burbach BJ, Medeiros RB, Mueller KL, Y. Shimizu (agosto de 2007). "Señalización del receptor de células T a las integrinas". Immunol . Rev. 218 : 65–81 . doi : 10.1111 /j.1600-065X.2007.00527.x . PMID 17624944. S2CID 32675702 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. ^ Raaijmakers JH, Bos JL (abril de 2009). "Especificidad en la señalización Ras y Rap" . J. Biol. química . 284 (17): 10995– 9. doi : 10.1074/jbc.R800061200 . PMC 2670103 . PMID 19091745 .  
  3. ↑ Katagiri K, Maeda A, Shimonaka M, Kinashi T (agosto de 2003). "RAPL, una molécula que se une a Rap1 y media la adhesión inducida por Rap1 a través de la regulación espacial de LFA-1". Nat . Immunol . 4 (8): 741–8 . doi : 10.1038/ni950 . PMID 12845325. S2CID 10588415 .  
  4. ^ Katagiri K, Ohnishi N, Kabashima K, Iyoda T, Takeda N, Shinkai Y, Inaba K, Kinashi T (octubre de 2004). "Funciones cruciales de la molécula efectora Rap1 RAPL en el tráfico de linfocitos y células dendríticas". Nat. Inmunol . 5 (10): 1045– 51. doi : 10.1038/ni1111 . PMID 15361866 . S2CID 32013660 .  
  5. ↑ Raab M, Wang H, Lu Y, Smith X, Wu Z, Strebhardt K, Ladbury JE, Rudd CE (marzo de 2010). "La vía del receptor de células T 'de adentro hacia afuera' a través del módulo de señalización SKAP1-RapL regula la motilidad y las interacciones de las células T en los ganglios linfáticos" . Immunity . 32 (4): 541– 56. doi : 10.1016/j.immuni.2010.03.007 . PMC 3812847. PMID 20346707 .  
  6. ↑ Creasy CL, Chernoff J (diciembre de 1995). "Clonación y caracterización de un miembro de la subfamilia MST de quinasas tipo Ste20". Gene . 167 ( 1–2 ): 303–6 . doi : 10.1016/0378-1119(95)00653-2 . PMID 8566796 . 
  7. ↑ Katagiri K, Imamura M, Kinashi T (septiembre de 2006). "La regulación espaciotemporal de la quinasa Mst1 por la proteína de unión RAPL es fundamental para la polaridad y adhesión de los linfocitos". Nat . Immunol . 7 (9): 919–28 . doi : 10.1038/ni1374 . PMID 16892067. S2CID 12337748 .  
  8. ↑ Stefanini L, Bergmeier W. Señalización de RAP1-GTPasa y función plaquetaria. J Mol Med (Berl) . 2016 enero;94(1):13-9. doi : 10.1007/s00109-015-1346-3 PMID 26423530 
  9. ^ Lin HY, Lu W, He Y, Fu Y, Kaneko K, Huang P, De la Puente-Gomez AB, Wang C, Yang Y, Li F, Xu Y, Fukuda M. La metformina en dosis bajas requiere Rap1 cerebral para su acción antidiabética. Ciencia avanzada . 11(31):eadu3700 de agosto de 2025. doi : 10.1126/sciadv.adu3700 PMID 40737402 
  10. ^ Stefanini L, Paul DS, Robledo RF, Chan ER, Getz TM, Campbell RA, Kechele DO, Casari C, Piatt R, Caron KM, Mackman N, Weyrich AS, Parrott MC, Boulaftali Y, Adams MD, Peters LL, Bergmeier W. RASA3 es un inhibidor crítico de la activación plaquetaria dependiente de RAP1. J Clin invertir . Abril de 2015;125(4):1419-32. doi : 10.1172/JCI77993 PMID 25705885 
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rap1&oldid=1324351179 "