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Articulo de referencia

Célula madre cancerosa

Figura 1: Terapias oncológicas convencionales y específicas con células madre. Las células madre cancerosas ( CMC ) son células cancerosas (que se encuentran dentro de tumores o...

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Figura 1: Terapias oncológicas convencionales y específicas con células madre.

Las células madre cancerosas ( CMC ) son células cancerosas (que se encuentran dentro de tumores o cánceres hematológicos ) que poseen características asociadas con las células madre normales , específicamente la capacidad de dar origen a todos los tipos de células que se encuentran en una muestra de cáncer en particular. Por lo tanto, las CMC son tumorigénicas (formadoras de tumores), quizás en contraste con otras células cancerosas no tumorigénicas. [ 1 ] Las CMC pueden generar tumores a través de los procesos de células madre de autorrenovación y diferenciación en múltiples tipos de células. Se hipotetiza que dichas células persisten en los tumores como una población distinta y causan recaída y metástasis al dar origen a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las CMC ofrece la esperanza de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para aquellos con enfermedad metastásica .

Los tratamientos oncológicos actuales se han desarrollado principalmente a partir de modelos animales , donde se consideraron eficaces las terapias capaces de reducir el tamaño del tumor. Sin embargo, los animales no constituyen un modelo completo de la enfermedad humana. En particular, en ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, resulta difícil estudiar la recidiva tumoral.

En las fases iniciales de los ensayos clínicos, la eficacia de los tratamientos contra el cáncer se suele medir mediante la fracción de ablación de la masa tumoral ( fracción de muerte celular ). Dado que las células madre cancerosas (CSC) constituyen una pequeña proporción del tumor, esto no necesariamente selecciona fármacos que actúen específicamente sobre ellas. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales eliminan las células diferenciadas o en proceso de diferenciación, que forman la mayor parte del tumor pero no generan nuevas células. Una población de CSC, que le dieron origen, podría permanecer intacta y provocar una recaída.

Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a finales de la década de 1990. Desde principios de la década de 2000, han sido objeto de intensa investigación oncológica . [ 2 ] El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke e Irving Weissman . [ 3 ]

Modelos de propagación tumoral

En diferentes subtipos tumorales , las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades proliferativas y de diferenciación . [ 4 ] Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para explicar la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad regenerativa del tumor: la célula madre cancerosa (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas sostienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. [ 1 ] Es importante destacar que se observa que, mientras que en el epitelio esofágico humano sano la carga proliferativa es satisfecha por un epitelio basal que se divide estocásticamente, tras su transición al epitelio precanceroso del esófago de Barrett , aparece un pequeño compartimento de células madre especializado que apoya la proliferación del epitelio, mientras que, concomitantemente, desaparece la evidencia de un compartimento que se divide estocásticamente y que contribuye al mantenimiento del tejido. Por lo tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos de células madre dedicados mantienen y aumentan el tamaño del compartimento transformado [ 5 ].

Figura 2: Jerarquía celular normal que comprende células madre en la cúspide, las cuales generan células progenitoras comunes y más restringidas y, en última instancia, los tipos de células maduras que constituyen tejidos particulares.
Figura 3. En el modelo de células madre cancerosas (CSC), solo las CSC tienen la capacidad de generar un tumor, basándose en sus propiedades de autorrenovación y potencial proliferativo.

El modelo de células madre cancerosas

El modelo de células madre cancerosas, también conocido como modelo jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (las CSC se encuentran en la cúspide [ 6 ] (Fig. 3)). Dentro de la población cancerosa de los tumores, existen células madre cancerosas (CSC) que son células tumorigénicas y biológicamente distintas de otras subpoblaciones [ 7 ]. Estas células poseen dos características definitorias: su capacidad de autorrenovación a largo plazo y su capacidad de diferenciarse en progenie no tumorigénica, pero que aún contribuye al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que solo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que existen características específicas (intrínsecas) que pueden identificarse y luego ser objetivo para destruir un tumor a largo plazo sin necesidad de combatir todo el tumor [ 8 ] .

Modelo estocástico

Para que una célula se vuelva cancerosa, debe sufrir un número significativo de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo, dando lugar a un cáncer. Esencialmente, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorigénicas, lo que hace que todas las células tumorales sean equipotentes con la capacidad de autorrenovarse o diferenciarse, lo que conduce a la heterogeneidad tumoral, mientras que otras pueden diferenciarse en células no CSC [ 7 ] [ 9 ] El potencial de la célula puede verse influenciado por factores genéticos o epigenéticos impredecibles , lo que da lugar a células fenotípicamente diversas tanto en las células tumorigénicas como en las no tumorigénicas que componen el tumor. Según el "modelo estocástico" (o "modelo de evolución clonal"), cada célula cancerosa en un tumor podría adquirir la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en los numerosos y heterogéneos linajes de células cancerosas que conforman un tumor [ 10 ]

Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y aumentar la resistencia y la aptitud de las células, lo que les permite superar a otras células tumorales, un modelo conocido como evolución somática . [ 7 ] El modelo de evolución clonal, presente tanto en el modelo de CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con ventaja de crecimiento proliferan más que las demás. Las células de la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral. [ 11 ] (Fig. 4).

Figura 4: En el modelo de evolución clonal, todas las células indiferenciadas tienen una posibilidad similar de transformarse en una célula tumoral.

[ 12 ] Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que las CSC experimentan evolución clonal. Por lo tanto, pueden surgir CSC secundarias más dominantes si una mutación confiere propiedades más agresivas [ 13 ] (Fig. 5).

Vinculando los modelos CSC y estocásticos

Un estudio de 2014 argumenta que la brecha entre estos dos modelos controvertidos puede salvarse proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos de los modelos "Dreamy" y BULL CSC. [ 9 ] Examinaron la plasticidad de las células madre cancerosas en la que las células madre cancerosas pueden transicionar entre células no cancerosas (Non-CSC) y CSC mediante translocación in situ , lo que apoya un modelo más estocástico. [ 9 ] [ 14 ] Pero la existencia de poblaciones biológicamente distintas de no-CSC y CSC apoya un modelo más centrado en las CSC, proponiendo que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral. [ 9 ]

Figura 5 : Ambos modelos tumorales pueden influir en el mantenimiento del tumor. Inicialmente, el crecimiento tumoral está asegurado por una CSC específica (CSC1). Con la progresión del tumor, puede surgir otra CSC (CSC2) debido a la selección clonal . El desarrollo de una nueva CSC más agresiva puede ser consecuencia de la adquisición de una mutación adicional o una modificación epigenética .

El modelo inmunológico de células madre cancerosas

Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorigénesis y la heterogeneidad. Por lo tanto, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, [ 15 ] pero algunos investigadores encontraron que una gran proporción de células tumorales pueden iniciar tumores si se trasplantan a ratones gravemente inmunocomprometidos, [ 16 ] y por lo tanto cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre [ 17 ] como las CSC [ 18 ] poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la inmunovigilancia. Por lo tanto, solo las CSC pueden ser capaces de sembrar tumores en pacientes con inmunovigilancia funcional, y el privilegio inmunitario puede ser un criterio clave para identificar las CSC. [ 19 ] Además, el modelo sugiere que las CSC pueden depender inicialmente de nichos de células madre, y las CSC pueden funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin restricciones por el sistema inmunitario . Los tumores clínicamente manifiestos pueden crecer si: A) las CSC pierden su dependencia de los factores del nicho (tumores menos diferenciados), B) su descendencia de células tumorales normales altamente proliferativas, pero inicialmente inmunogénicas, desarrolla mecanismos para evadir la inmunovigilancia o C) el sistema inmunitario puede perder su capacidad supresora de tumores, por ejemplo, debido al envejecimiento. [ 19 ]

Debate

La existencia de CSC está en debate, ya que muchos estudios no han encontrado células con sus características específicas. [ 15 ] Las células cancerosas deben ser capaces de proliferar y autorrenovarse continuamente para conservar las numerosas mutaciones necesarias para la carcinogénesis y mantener el crecimiento de un tumor, puesto que las células diferenciadas (limitadas por el límite de Hayflick [ 20 ] ) no pueden dividirse indefinidamente. Desde el punto de vista terapéutico, si la mayoría de las células tumorales poseen propiedades de células madre, dirigirse directamente al tamaño del tumor es una estrategia válida. Si las CSC son una pequeña minoría, dirigirse a ellas puede ser más eficaz. Otro debate gira en torno al origen de las CSC: si provienen de la desregulación de células madre normales o de una población más especializada que adquirió la capacidad de autorrenovarse (lo cual está relacionado con la plasticidad de las células madre ). Este debate se complica por el descubrimiento de que muchas células cancerosas demuestran plasticidad fenotípica ante un desafío terapéutico, alterando sus transcriptomas a un estado más similar al de las células madre para escapar de la destrucción. [ 21 ] Según una teoría, la recurrencia del cáncer se debe al cambio fenotípico de las poblaciones de células malignas cuando se exponen a la quimioterapia, la cual permite la supervivencia de las células con un ritmo de proliferación más lento (células latentes o quiescentes), mientras que elimina las que proliferan más rápidamente. Las células latentes pueden dar lugar a clones que permanecen con un ciclo celular lento durante largos períodos, hasta que se exponen a condiciones (por ejemplo, inflamación) que desencadenan la aparición de tumores agresivos con un ciclo celular rápido. La plasticidad fenotípica se explica, al menos en parte, por el hecho de que los clones de células cancerosas con características de células madre tienen una cromatina expuesta de tal manera que les permite expresar genes clave con dinámicas diferentes (cinética y magnitud) que el resto del tumor, y también con dinámicas diferentes en comparación con las células no tumorales. [ 22 ]

Evidencia

La primera evidencia concluyente de CSC llegó en 1997. Bonnet y Dick aislaron una subpoblación de células leucémicas que expresaban el marcador de superficie CD34 , pero no CD38 . [ 23 ] Los autores establecieron que la subpoblación CD34 + /CD38− es capaz de iniciar tumores en ratones NOD/ SCID que eran histológicamente similares al donante. La primera evidencia de una célula madre cancerosa de tumor sólido llegó en 2002 con el descubrimiento de una célula clonogénica formadora de esferas aislada y caracterizada de gliomas cerebrales humanos adultos . Los tumores gliales corticales humanos contienen células similares a células madre neurales que expresan marcadores astrogliales y neuronales in vitro . [ 24 ] Se demostró que las células madre cancerosas aisladas de gliomas humanos adultos inducen tumores que se asemejan al tumor original cuando se injertan en modelos de ratones desnudos intracraneales. [ 25 ]

En los experimentos de investigación del cáncer , a veces se inyectan células tumorales en un animal de experimentación para establecer un tumor. Posteriormente, se realiza un seguimiento de la progresión de la enfermedad y se pueden probar nuevos fármacos para evaluar su eficacia. La formación de tumores requiere la introducción de miles o decenas de miles de células. Clásicamente, esto se explicaba por una metodología deficiente (es decir, las células tumorales pierden su viabilidad durante la transferencia) o por la importancia crítica del microambiente, el entorno bioquímico particular de las células inyectadas. Los defensores del paradigma de las CSC argumentan que solo una pequeña fracción de las células inyectadas, las CSC, tienen el potencial de generar un tumor. En la leucemia mieloide aguda humana , la frecuencia de estas células es inferior a 1 de cada 10 000. [ 23 ]

La histología aporta más evidencia . Muchos tumores son heterogéneos y contienen múltiples tipos celulares propios del órgano huésped. La heterogeneidad tumoral suele conservarse en las metástasis tumorales . Esto sugiere que la célula que los produjo tenía la capacidad de generar múltiples tipos celulares, una característica clásica de las células madre . [ 23 ]

La existencia de células madre leucémicas impulsó la investigación de otros tipos de cáncer. Recientemente se han identificado células madre cancerosas en varios tumores sólidos, entre ellos:

Modelos mecanicistas y matemáticos

Una vez formuladas las hipótesis sobre las vías que conducen al cáncer, es posible desarrollar modelos matemáticos predictivos, [ 43 ] por ejemplo, basados ​​en el método de compartimentos celulares . Por ejemplo, el crecimiento de células anormales puede representarse con probabilidades de mutación específicas. Dicho modelo predijo que la agresión repetida a las células maduras aumenta la formación de progenie anormal y el riesgo de cáncer. [ 44 ] La eficacia clínica de estos modelos [ 45 ] aún no se ha establecido.

Origen

Figura 6: Organización jerárquica de un tumor según el modelo CSC.

El origen de las células madre cancerosas es un área de investigación activa. La respuesta puede depender del tipo y fenotipo del tumor . Hasta el momento, la hipótesis de que los tumores se originan a partir de una única "célula de origen" no se ha demostrado utilizando el modelo de células madre cancerosas. Esto se debe a que las células madre cancerosas no están presentes en los tumores en etapa terminal.

Las hipótesis sobre el origen incluyen mutaciones en células madre o progenitoras en desarrollo, mutaciones en células madre o progenitoras adultas y células mutantes diferenciadas que adquieren características de células madre. Estas teorías suelen centrarse en la "célula de origen" del tumor.

Hipótesis

Mutación de células madre

La hipótesis de la "mutación en poblaciones de nichos de células madre durante el desarrollo" postula que estas poblaciones de células madre en desarrollo mutan y luego se reproducen, de modo que la mutación se transmite a muchos descendientes. Estas células hijas tienen muchas más probabilidades de convertirse en tumores y su número aumenta la probabilidad de una mutación cancerígena. [ 46 ]

Células madre adultas

Otra teoría asocia las células madre adultas (ASC) con la formación de tumores. Esto se asocia con mayor frecuencia a tejidos con una alta tasa de recambio celular (como la piel o el intestino ). En estos tejidos, las ASC son candidatas debido a sus frecuentes divisiones celulares (en comparación con la mayoría de las ASC) junto con su larga vida útil. Esta combinación crea las circunstancias ideales para la acumulación de mutaciones: la acumulación de mutaciones es el factor principal que impulsa el inicio del cáncer . La evidencia muestra que la asociación representa un fenómeno real, aunque se han vinculado cánceres específicos a una causa específica. [ 47 ] [ 48 ]

Desdiferenciación

La desdiferenciación de células mutadas puede generar características similares a las de las células madre, lo que sugiere que cualquier célula podría convertirse en una célula madre cancerosa. En otras palabras, una célula completamente diferenciada sufre mutaciones o señales extracelulares que la llevan de vuelta a un estado similar al de una célula madre. Este concepto se ha demostrado recientemente en modelos de cáncer de próstata , donde las células sometidas a terapia de privación de andrógenos parecen alterar transitoriamente su transcriptoma al de una célula madre de la cresta neural , con las propiedades invasivas y multipotentes de esta clase de células madre. [ 49 ]

Jerarquía

El concepto de jerarquía tumoral postula que un tumor es una población heterogénea de células mutantes, todas con mutaciones comunes, pero que varían en su fenotipo específico . Un tumor alberga varios tipos de células madre: una óptima para el entorno específico y otras menos exitosas. Estas líneas secundarias pueden tener mayor éxito en otros entornos, lo que permite al tumor adaptarse, incluso a la intervención terapéutica. De ser correcto, este concepto influye en los regímenes de tratamiento específicos para las células madre cancerosas. [ 50 ] Dicha jerarquía complicaría los intentos de determinar el origen.

Identificación

Las CSC, ahora presentes en la mayoría de los tumores humanos, se identifican y enriquecen comúnmente mediante estrategias para identificar células madre normales que son similares en diferentes estudios. [ 51 ] Estos procedimientos incluyen la clasificación celular activada por fluorescencia (FACS), con anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular y enfoques funcionales como el ensayo de población lateral o el ensayo Aldefluor. [ 52 ] El resultado enriquecido con CSC se implanta, en diversas dosis, en ratones inmunodeficientes para evaluar su capacidad de desarrollo tumoral. Este ensayo in vivo se denomina ensayo de dilución limitante. Los subconjuntos de células tumorales que pueden iniciar el desarrollo tumoral a bajas concentraciones celulares se someten a pruebas adicionales para determinar su capacidad de autorrenovación en estudios tumorales seriados. [ 53 ]

Las CSC también pueden identificarse por el eflujo de colorantes Hoechst incorporados a través de la resistencia a múltiples fármacos (MDR) y los transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . [ 52 ]

Otro enfoque son los ensayos de formación de esferas. Muchas células madre normales , como las hematopoyéticas o las células madre de los tejidos , en condiciones de cultivo especiales, forman esferas tridimensionales que pueden diferenciarse. Al igual que las células madre normales, las CSC aisladas de tumores cerebrales o de próstata también tienen la capacidad de formar esferas independientes del anclaje. [ 54 ]

En los últimos años se ha observado un auge de los enfoques genéticos para identificar células madre cancerosas en roedores de experimentación. En estos estudios, tras la inducción del cáncer (generalmente mediante la aplicación de mutágenos), se activa un casete genético que da lugar a la expresión de un marcador fácilmente identificable, como la proteína verde fluorescente (GFP). Esto supera las limitaciones de los enfoques tradicionales (por ejemplo, la técnica clásica de marcaje con bromodesoxiuridina (BrdU) se ha utilizado para identificar células de ciclo lento en animales), ya que los enfoques genéticos son independientes del ciclo celular y pueden utilizarse para el marcaje in vivo mediante pulso-caza con el fin de identificar células quiescentes o de ciclo lento. [ 55 ] Esta estrategia, por ejemplo, fue fundamental para identificar el denominado compartimento Lgr5+ como un compartimento de células madre cancerosas en el cáncer de hígado y demostrar su potencial como objetivo terapéutico viable. [ 56 ]

Heterogeneidad (marcadores)

La heterogeneidad de las CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas e indiferenciadas que se reabastecen con células que poseen propiedades tanto tumorales como de células madre, y que presentan heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de la misma masa tumoral. Existen dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de las CSC: la variación clonal y la teoría de las células madre cancerosas. La primera teoría postula que el papel de los factores genéticos, epigenéticos y del microambiente en el que reside la célula tumoral influye en la adquisición de rasgos tumorigénicos indiferenciados. La segunda teoría se centra más en los rasgos malignos adquiridos por las células madre, donde estas células madre indiferenciadas y altamente tumorigénicas repueblan la masa tumoral diferenciada. [ 57 ]

Se han identificado CSC en diversos tumores sólidos . Comúnmente, se utilizan marcadores específicos de células madre normales para aislar CSC de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores más utilizados para el aislamiento de CSC incluyen: CD133 (también conocido como PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , [ 58 ] CD34 , CD24 y EpCAM ( molécula de adhesión de células epiteliales , también conocida como antígeno específico epitelial, ESA ). [ 59 ] [ 58 ]

CD133 (prominina 1) es una glicoproteína con cinco dominios transmembrana que se expresa en células madre y progenitoras CD34 + , en precursores endoteliales y en células madre neurales fetales . Se ha detectado mediante su epítopo glicosilado conocido como AC133.

EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, ESA, TROP1) es una molécula de adhesión celular hemofílica independiente de Ca 2+ que se expresa en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales .

CD90 (THY1) es una glicoproteína de glicosilfosfatidilinositol anclada en la membrana plasmática e implicada en la transducción de señales . También puede mediar la adhesión entre los timocitos y el estroma tímico.

CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión con funciones pleiotrópicas en la señalización celular, la migración y la localización. Posee múltiples isoformas, entre ellas CD44H, que muestra una alta afinidad por el hialuronato , y CD44V, que presenta propiedades metastásicas.

CD24 (HSA) es una molécula de adhesión anclada a glicosilfosfatidilinositol glicosilada , que tiene una función coestimuladora en las células B y T.

CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana de tipo 1 , que transmite una señal inhibitoria a las células inmunitarias, incluidas las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos .

El receptor de leptina ( LEPR ) es un receptor de citocinas de tipo I para la hormona asociada a la grasa, la leptina , que desempeña un papel importante en la promoción de la progresión maligna. [ 42 ]

La ALDH es una familia de enzimas aldehído deshidrogenasas omnipresentes que catalizan la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos . Por ejemplo, participa en la conversión de retinol a ácido retinoico , esencial para la supervivencia. [ 60 ]

La primera neoplasia maligna sólida de la que se aislaron e identificaron las CSC fue el cáncer de mama , y ​​son las más estudiadas. Las CSC de mama se han enriquecido en subpoblaciones CD44 + CD24 −/bajas , [ 27 ] SP [ 61 ] y ALDH + . [ 62 ] [ 63 ] Las CSC de mama son aparentemente diversas fenotípicamente . La expresión de marcadores de CSC en células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían entre tumores. [ 64 ] Tanto las poblaciones celulares CD44 + CD24 − como CD44 + CD24 + son células iniciadoras de tumores; sin embargo, las CSC están más altamente enriquecidas utilizando el perfil de marcadores CD44 + CD49f hi CD133/2 hi . ​​[ 65 ]

Se han descrito células madre cancerosas (CSC) en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales con características de células madre mediante marcadores de superficie celular como CD133, [ 66 ] SSEA-1 (antígeno embrionario específico de estadio-1), [ 67 ] EGFR [ 68 ] y CD44. [ 69 ] El uso de CD133 para la identificación de células madre de tumores cerebrales puede ser problemático porque en algunos gliomas se encuentran células tumorigénicas tanto en células CD133 + como CD133 − , y algunas células tumorales cerebrales CD133 + pueden no poseer capacidad de iniciar tumores. [ 68 ]

Se han descrito células madre cancerosas (CSC) en el cáncer de colon humano . [ 28 ] Para su identificación, se han utilizado marcadores de superficie celular como CD133, [ 28 ] CD44 [ 70 ] y ABCB5 , [ 71 ] análisis funcional que incluye análisis clonal [ 72 ] y ensayo Aldefluor. [ 73 ] El uso de CD133 como marcador positivo para las CSC de colon ha generado resultados contradictorios. El epítopo AC133, pero no la proteína CD133, se expresa específicamente en las CSC de colon y su expresión se pierde durante la diferenciación. [ 74 ] Además, las células de cáncer de colon CD44 + y el subfraccionamiento adicional de la población celular CD44 + EpCAM + con CD166 mejoran el éxito del injerto tumoral. [ 70 ]

Se han descrito múltiples CSC en la próstata , [ 75 ] pulmón y muchos otros órganos, incluidos el hígado , el páncreas , el riñón o el ovario . [ 76 ] En el cáncer de próstata , las células iniciadoras del tumor se han identificado en el subconjunto de células CD44 + [ 77 ] como poblaciones celulares CD44 + α2β1 + , [ 78 ] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [ 79 ] o ALDH + [ 80 ] . Se han descrito marcadores putativos para las CSC de pulmón , incluidos CD133 + , [ 81 ] ALDH + , [ 82 ] CD44 + [ 83 ] y la proteína oncofetal 5T4 + . [ 84 ]

Metástasis

La metástasis es la principal causa de letalidad tumoral. Sin embargo, no todas las células tumorales pueden metastatizar. [ 85 ] Este potencial depende de factores que determinan el crecimiento , la angiogénesis , la invasión y otros procesos básicos.

Transición epitelio-mesenquimal

En los tumores epiteliales, la transición epitelio-mesenquimal (TEM) se considera un evento crucial. [ 86 ] La TEM y la transición inversa de un fenotipo mesenquimal a uno epitelial ( TME ) participan en el desarrollo embrionario , que implica la alteración de la homeostasis de las células epiteliales y la adquisición de un fenotipo mesenquimal migratorio. [ 87 ] La TEM parece estar controlada por vías canónicas como WNT y el factor de crecimiento transformante β . [ 88 ]

Una característica importante de la EMT es la pérdida de E-cadherina de membrana en las uniones adherentes , donde la β-catenina puede desempeñar un papel significativo. La translocación de β-catenina desde las uniones adherentes al núcleo puede conducir a una pérdida de E-cadherina y, posteriormente, a la EMT. La β-catenina nuclear aparentemente puede activar directamente, transcripcionalmente, genes diana asociados a la EMT , como el represor del gen de la E-cadherina SLUG (también conocido como SNAI2 ). [ 89 ] Las propiedades mecánicas del microambiente tumoral , como la hipoxia , pueden contribuir a la supervivencia de las CSC y al potencial metastásico a través de la estabilización de factores inducibles por hipoxia mediante interacciones con ROS ( especies reactivas de oxígeno ). [ 90 ] [ 91 ]

Las células tumorales que experimentan una EMT pueden ser precursoras de células cancerosas metastásicas, o incluso de CSC metastásicas. [ 92 ] [ 85 ] En el borde invasivo del carcinoma pancreático , se definió un subconjunto de células CD133 + CXCR4 + (receptor para la quimiocina CXCL12 también conocida como ligando SDF1 ). Estas células exhibieron una actividad migratoria significativamente más fuerte que sus contrapartes CD133 + CXCR4 − , pero ambas mostraron una capacidad de desarrollo tumoral similar. [ 93 ] Además, la inhibición del receptor CXCR4 redujo el potencial metastásico sin alterar la capacidad tumoral. [ 94 ]

La transición epitelio-mesenquimal requiere hierro, que es captado por las células a través de CD44. Estas células mesenquimales resultantes tienen propiedades de células madre cancerosas. [ 95 ]

Patrón de expresión bifásico

En el cáncer de mama, las células CD44 + CD24− /bajas son detectables en los derrames pleurales metastásicos. [ 27 ] Por el contrario, se ha identificado un mayor número de células CD24 + en metástasis distantes en pacientes con cáncer de mama. [ 96 ] Es posible que las células CD44 + CD24− /bajas inicialmente metastaticen y en el nuevo sitio cambien su fenotipo y experimenten una diferenciación limitada. [ 97 ] La ​​hipótesis del patrón de expresión de dos fases propone dos formas de células madre cancerosas: estacionarias (SCS) y móviles (MCS). Las SCS están incrustadas en el tejido y persisten en áreas diferenciadas a lo largo de la progresión del tumor. Las MCS se localizan en la interfaz tumor-huésped. Estas células aparentemente derivan de las SCS a través de la adquisición de una EMT transitoria (Figura 7). [ 98 ]

Figura 7: El concepto de células madre cancerosas migratorias (CMM). Las células madre cancerosas estacionarias se encuentran incrustadas en los carcinomas tempranos y son detectables en la zona central diferenciada del tumor. El paso crucial hacia la malignidad es la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (TEM) en las células madre cancerosas estacionarias (CMC), que se convierten en células madre cancerosas móviles o migratorias. Las células madre se dividen asimétricamente. Una célula hija comienza a proliferar y diferenciarse. La CMM restante migra una corta distancia antes de sufrir una nueva división asimétrica, o bien se disemina a través de vasos sanguíneos o linfáticos, produciendo una metástasis.

Trascendencia

Las células madre cancerosas tienen implicaciones para la terapia contra el cáncer, incluyendo la identificación de la enfermedad, la selección de dianas farmacológicas, la prevención de la metástasis y las estrategias de intervención.

Tratamiento

Las CSC son inherentemente más resistentes a los agentes quimioterapéuticos . Hay 5 factores principales que contribuyen a esto: [ 99 ]

1. Su nicho ecológico los protege del contacto con altas concentraciones de fármacos anticancerígenos.
2. Expresan diversas proteínas transmembrana, como MDR1 y BCRP , que bombean fármacos fuera del citoplasma.
3. Se dividen lentamente, como suelen hacerlo las células madre adultas , y por lo tanto no mueren a causa de los agentes quimioterapéuticos que atacan a las células que se replican rápidamente dañando el ADN o inhibiendo la mitosis.
4. Regulan positivamente las proteínas de reparación del daño del ADN.
5. Se caracterizan por una sobreactivación de las vías de señalización antiapoptóticas.

Tras el tratamiento de quimioterapia, las células madre cancerosas supervivientes pueden repoblar el tumor y provocar una recaída. Para prevenir esto, es necesario un tratamiento adicional dirigido a eliminar tanto las células madre cancerosas como las células somáticas cancerosas.

Objetivo

La focalización selectiva de las CSC podría permitir el tratamiento de tumores agresivos e irresecables, así como prevenir la metástasis y la recaída. La hipótesis sugiere que, tras la eliminación de las CSC, el cáncer podría remitir debido a la diferenciación y/o la muerte celular. Se desconoce la fracción de células tumorales que son CSC y, por lo tanto, deben eliminarse. [ 100 ]

Los estudios buscaron marcadores específicos [ 27 ] y firmas tumorales proteómicas y genómicas que distinguen a las CSC de otras. [ 101 ] En 2009, los científicos identificaron el compuesto salinomicina , que reduce selectivamente la proporción de CSC de mama en ratones en más de 100 veces en relación con el paclitaxel , un agente quimioterapéutico de uso común. [ 102 ] Posteriormente, en 2017, se demostró que la salinomicina mata las células madre cancerosas secuestrando hierro en los lisosomas y matando las células explotando su vulnerabilidad a la ferroptosis. [ 103 ] [ 104 ] Algunos tipos de células cancerosas pueden sobrevivir al tratamiento con salinomicina a través de la autofagia , [ 105 ] mediante la cual las células utilizan orgánulos ácidos como los lisosomas para degradar y reciclar ciertos tipos de proteínas. El uso de inhibidores de la autofagia puede matar las células madre cancerosas que sobreviven por autofagia. [ 106 ]

El receptor de superficie celular interleucina-3 receptor alfa (CD123) se sobreexpresa en las células madre leucémicas (CML) CD34+CD38- en la leucemia mieloide aguda (LMA), pero no en las células normales de la médula ósea CD34+CD38- . [ 107 ] El tratamiento de ratones NOD/SCID con LMA trasplantados con un anticuerpo monoclonal específico para CD123 afectó la migración de las CML a la médula ósea y redujo la repoblación celular general de la LMA, incluida la proporción de CML en los ratones receptores secundarios. [ 108 ]

Un estudio de 2015 empaquetó nanopartículas con miR-34a y bicarbonato de amonio y las administró a células madre de cáncer de próstata en un modelo de ratón. Luego irradiaron el área con luz láser infrarroja cercana . Esto provocó que las nanopartículas se hincharan tres veces o más, rompiendo los endosomas y dispersando el ARN en la célula. El miR-34a puede reducir los niveles de CD44. [ 109 ] [ 110 ]

En 2017 se demostró que las células madre cancerosas tienen más hierro y que esto constituye su talón de Aquiles. Dirigirse al hierro, en particular secuestrándolo en los lisosomas, puede eliminar selectivamente esta población celular. [ 111 ]

Un estudio de 2018 identificó inhibidores de la familia de enzimas ALDH1A y demostró que podían eliminar selectivamente las presuntas células madre cancerosas en varias líneas celulares de cáncer de ovario. [ 112 ]

Un nuevo inhibidor de molécula pequeña, denominado compuesto 974, se dirige específicamente a las células madre cancerosas e inhibe sus vías y genes. Este inhibidor también redujo la frecuencia de células madre cancerosas en ratones. Este estudio de 2022 también identificó una nueva relación entre ALDH1A1 y la senescencia. El bloqueo de la senescencia mediante el compuesto 974 inhibió la pluripotencia de las células madre cancerosas en células de cáncer de ovario. [ 58 ]

También se ha descubierto que las CSC tienen la capacidad de exacerbar la resistencia a los fármacos mediante la sobreexpresión de proteínas transportadoras ABC que pueden bombear compuestos hidrofóbicos. [ 113 ]

Senderos

El diseño de nuevos fármacos dirigidos a las células madre cancerosas (CSC) requiere comprender los mecanismos celulares que regulan la proliferación celular. Los primeros avances en este campo se lograron con células madre hematopoyéticas (CMH) y sus contrapartes transformadas en la leucemia , la enfermedad cuyo origen de las CSC se conoce mejor. Las células madre de muchos órganos comparten las mismas vías celulares que las CMH derivadas de la leucemia.

Una célula madre normal puede transformarse en una célula madre cancerosa mediante la desregulación de las vías de proliferación y diferenciación que la controlan o mediante la inducción de la actividad de oncoproteínas .

IMC-1

El represor transcripcional del grupo Polycomb , Bmi-1, fue descubierto como un oncogén común activado en linfomas [ 114 ] y posteriormente se demostró que regula las células madre hematopoyéticas (CMH) [ 115 ] . El papel de Bmi-1 se ha ilustrado en células madre neurales [ 116 ] . La vía parece estar activa en las células madre cancerosas (CMC) de tumores cerebrales pediátricos [ 117 ] .

Muesca

La vía Notch desempeña un papel en el control de la proliferación de células madre para varios tipos celulares, incluidas las células madre hematopoyéticas, neuronales y mamarias [ 118 ] . Se ha propuesto que los componentes de esta vía actúan como oncogenes en tumores mamarios [ 119 ] y otros tumores.

Una rama de la vía de señalización Notch que involucra al factor de transcripción Hes3 regula una serie de células cultivadas con características de CSC obtenidas de pacientes con glioblastoma. [ 120 ]

Sonic el erizo y Wnt

Estas vías de desarrollo son reguladores de SC. [ 121 ] [ 122 ] Tanto la vía Sonic hedgehog (SHH) como la vía Wnt suelen estar hiperactivadas en tumores y son necesarias para mantener el crecimiento tumoral. Sin embargo, los factores de transcripción Gli, regulados por SHH, reciben su nombre de los gliomas , donde se expresan en altos niveles. Existe cierto grado de interacción entre ambas vías y suelen activarse simultáneamente. [ 123 ] Por el contrario, en el cáncer de colon, la señalización hedgehog parece antagonizar la vía Wnt. [ 124 ]

Hay bloqueadores de Sonic hedgehog disponibles, como la ciclopamina . Una ciclopamina soluble en agua puede ser más eficaz en el tratamiento del cáncer. DMAPT, un derivado soluble en agua del partenólido , induce estrés oxidativo e inhibe la señalización de NF-κB [ 125 ] para la LMA (leucemia) y posiblemente el mieloma y el cáncer de próstata. La telomerasa es un tema de estudio en la fisiología de las CSC. [ 126 ] Recientemente se iniciaron ensayos con GRN163L ( Imetelstat ) para atacar las células madre del mieloma.

La señalización Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores posteriores que se activan permanentemente incluso cuando el receptor normal no ha recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y, en combinación, estas moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y redujo el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Previno la replicación y redujo su capacidad de migración, todo ello sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue producto del " diseño racional de fármacos ", que incluyó las tecnologías AlphaScreens y ELISA . [ 127 ]

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