Ciclopamina

La ciclopamina (11-deoxojervina) es un alcaloide esteroideo de origen natural . Es un componente teratogénico del lirio de maíz ( Veratrum californicum ), que, cuando se consume durante la gestación, ha demostrado inducir defectos congénitos, incluido el desarrollo de un solo ojo ( ciclopía ) en la descendencia. ^{[ 1 ]} La molécula recibió su nombre por este efecto, observado originalmente por ganaderos de corderos de Idaho en 1957 después de que sus rebaños parieran corderos cíclopes. Posteriormente, se tardó más de una década en identificar el lirio de maíz como el causante. ^{[ 2 ]} Trabajos posteriores sugirieron que los diferentes patrones de lluvia habían cambiado los comportamientos de pastoreo, lo que llevó a una mayor cantidad de lirio de maíz ingerida por las ovejas preñadas. ^{[ 3 ]} La ciclopamina interrumpe la vía de señalización Sonic Hedgehog , fundamental en el desarrollo temprano, causando finalmente defectos congénitos.

En 1957, ganaderos de ovejas de Idaho contactaron al Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) después de que sus ovejas parieran corderos con una malformación ocular fatal. Tras recolectar flora local y alimentar a ratones con ella, los científicos del USDA se esforzaron por recrear la ciclopía . Después de una década de ensayo y error, encontraron lirios silvestres y aconsejaron a los ganaderos que los evitaran. La ciclopamina fue descubierta como uno de los tres alcaloides esteroideos aislados de Veratrum californicum y recibió su nombre por sus efectos en embriones de oveja. Cuatro décadas después, un equipo dirigido por el profesor Phillip Beachy relacionó el efecto de la ciclopamina con el gen Sonic Hedgehog. La ciclopía se indujo silenciando el gen Sonic Hedgehog, lo que sugiere que la ciclopamina actuó mediante un mecanismo similar. ^{[ 2 ]}

La ciclopamina consta de seis anillos, incluyendo una estructura principal de C- nor -D-homosteroide unida a un sistema de octahidrofuro[3,2- b ]piridina a través de un centro espiro. La molécula contiene diez centros quirales, seis de ellos en las uniones de los anillos.

Se descubrió que las especies de Veratrum contienen cinco familias relacionadas de alcaloides: (1) alcaloides de solanidina , (2) alcaloides de verazina, (3) alcaloides de veratramina , (4) alcaloides de jervina y (5) los alcaloides de cevanina, cada uno de los cuales tiene el colesterol como precursor común.

En su biosíntesis propuesta, la ciclopamina tiene un precursor de solanidina. Esto se determinó mediante estudios iniciales que aislaron alcaloides de Veratrum californium y los introdujeron en embriones de oveja.

Considerando su formación in vivo , el tratamiento de ciclopamina con ácido clorhídrico diluido (0,5%) a 38 °C conduce a la formación de veratramina ^{[ 4 ]} , condiciones similares a las del ácido gástrico. ^{[ 5 ]} La veratramina es altamente tóxica, actuando a través de la excitación del sistema nervioso central causando convulsiones, de manera similar a la serotonina . ^{[ 6 ]} Se propone que el mecanismo para la formación de veratramina a partir de ciclopamina tiene lugar a través de la ruptura del enlace carbono-oxígeno espirocíclico en el anillo de THF, que a través de eliminación conduce a la formación de un doble enlace. Proporcionado por la fuerte fuerza impulsora proporcionada por la aromatización, finalmente se forma un anillo de benceno.

Estudios posteriores también demostraron que la jervina podía degradarse a ciclopamina mediante una reducción de Wolff-Kishner , lo que sirvió como evidencia de la estructura de la ciclopamina. ^{[ 6 ]}

La ciclopamina afecta al desarrollo embrionario al interrumpir la vía de señalización Sonic Hedgehog (Shh).

En un desarrollo saludable, el gen Shh codifica la proteína Shh. Esta proteína tiene una alta afinidad por el receptor celular Patched . Al unirse, SHH forma un complejo inhibidor con Patched. Al inhibirse la proteína Patched, otra proteína de la membrana celular conocida como Smoothened puede desencadenar cascadas de eventos que influyen en el desarrollo.

La ciclopamina tiene una alta afinidad por Smoothened y, al unirse, inhibe la señal. Aunque Shh aún se une a Patched, Smoothened no puede enviar señales en presencia de ciclopamina y, por lo tanto, la vía se interrumpe. ^{[ 2 ]}

La ciclopamina causa la forma más avanzada de holoprosencefalia . Al bloquear la señalización de Shh, el cerebro embrionario deja de dividirse en lóbulos (se vuelve alobar). Por lo tanto, solo se desarrolla una vía óptica, de ahí el ojo cíclope (singular). Además, esta enfermedad es mortal y actualmente no tiene cura. ^{[ 7 ]}

Es posible imaginar que la mitad del cerebro sano no se divide, sino que crece y se asemeja al cerebro alobar. Esto ocurre en casos de intoxicación por ciclopamina. Esta malformación siempre es fatal, y cabe destacar que existen casos menos graves de holoprosencefalia que no siempre son mortales. Sin embargo, la intoxicación embrionaria por ciclopamina causa los casos más extremos y, por lo tanto, fatales. ^{[ 3 ]}

Actualmente se está investigando la ciclopamina como agente de tratamiento en el carcinoma basocelular , el meduloblastoma y el rabdomiosarcoma (tumores que suelen resultar de una actividad excesiva de Shh), ^{[ 8 ]} el glioblastoma y como agente de tratamiento para el mieloma múltiple . Estudios de cánceres epiteliales han demostrado que las células tumorales secretan el ligando Shh para señalizar la producción de factores de crecimiento adyacentes por las células estromales, lo que conduce a la angiogénesis , la proliferación de células tumorales y la supervivencia de las células tumorales. ^{[ 3 ] [ 6 ]}

Teniendo esto en cuenta, se puede imaginar la ciclopamina como una forma de atenuar el mecanismo del cáncer. Sin embargo, si bien se ha demostrado que la ciclopamina inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjertos de ratón, nunca alcanzó potencial terapéutico, ya que causó muchos efectos secundarios, incluyendo pérdida de peso, deshidratación y muerte en modelos de ratón. ^{[ 6 ] [ 3 ]}

Dos análogos funcionales de la ciclopamina han sido aprobados por la FDA: vismodegib en 2012 y sonidegib en 2015. Vismodegib fue el primer fármaco de la vía Shh aprobado para el tratamiento del cáncer. ^{[ 9 ]}

Vismodegib se diseñó para tener en cuenta los enlaces de hidrógeno con el receptor Smoothened y para superar los problemas de solubilidad de la ciclopamina (mediante la inclusión del átomo de cloro). Los enlaces de hidrógeno se forman en dos sitios: como donador en un residuo de tirosina y como aceptor en un residuo de arginina. Si bien el grupo aceptor de enlaces de hidrógeno tiene mayor impacto, la presencia de ambos resulta en una unión más fuerte. ^{[ 9 ]}

• Saridegib (también conocido como IPI-926), un análogo semisintético de la ciclopamina
• Vismodegib , un inhibidor artificial de la señalización Hh
• Sonidegib , un inhibidor artificial de la señalización Hh
• Alcaloide esteroideo , la familia de moléculas a la que pertenece la ciclopamina