receptor de leptina

El receptor de leptina , también conocido como LEP-R u OB-R , es un receptor de citocinas de tipo I , ^{[ 5 ]} una proteína que en humanos está codificada por el gen LEPR . ^[⁶^]^[⁷^] El LEP-R funciona como receptor de la hormona leptina , específica de las células adiposas . El LEP-R también ha sido designado como CD295 ( grupo de diferenciación 295). Su ubicación es la membrana celular y tiene secciones extracelulares, transmembrana e intracelulares ( regiones proteicas ).

Historia

El receptor de leptina fue descubierto en 1995 por Louis Tartaglia y sus colegas en Millennium Pharmaceuticals . ^{[ 8 ]} Este mismo equipo demostró que el receptor de leptina se expresaba mediante el gen db del ratón. ^{[ 9 ]} Además, en 1996, después de codescubrir el gen de la leptina con Jeffrey Friedman et al. en 1994 (lo que implicó una estrategia de clonación posicional /genética inversa para clonar ob y db) , Rudolph Leibel , trabajando con colaboradores también en Millennium Pharmaceuticals y su colega Streamson Chua, confirmó la clonación del receptor de leptina al demostrar que un aparente receptor de leptina clonado a partir de una biblioteca del plexo coroideo usando leptina como ligando, se mapeaba a un mapa físico que incluía db y fa . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Estructura

Al igual que otros receptores de citocinas , la proteína del receptor de leptina tiene tres regiones diferentes: i) extracelular, ii) transmembrana y iii) intracelular. La parte extracelular tiene 5 dominios funcionales: ^{[ 12 ]} i) homología del receptor de citocinas de primera generación distal de la membrana (CRH1), ii) similar a la inmunoglobulina (Ig), iii) homología del receptor de citocinas de segunda generación (CRH2) y iv) dos dominios de fibronectina tipo III (FNIII) proximales de la membrana. Los dominios CRH1 no son esenciales para la unión de la leptina, pero pueden tener funciones reguladoras. ^{[ 12 ]} El dominio Ig interactúa con la leptina y es esencial para el cambio conformacional en el receptor tras la unión del ligando. ^{[ 12 ]} CRH2 es esencial para la unión de la leptina; la eliminación de este dominio anula la unión de la leptina. ^{[ 12 ]} Los dominios FNIII son esenciales para la activación del receptor tras la unión de la leptina. ^{[ 12 ]} La estructura del complejo cuaternario de la parte extracelular completa en complejo con el ligando cognado Leptina (es decir, 2 receptores y 2 ligandos) se ha resuelto mediante microscopía electrónica ^{[ 13 ]} y SAXS. ^{[ 14 ]}

Función

La hormona leptina regula la masa del tejido adiposo mediante los efectos del hipotálamo sobre el hambre y el uso de energía. Actúa a través del receptor de leptina (LEP-R), un receptor de dominio transmembrana único perteneciente a la familia de receptores de citocinas . ^{[ 15 ]} En las neuronas hipotalámicas, la función adecuada del receptor de leptina y la consiguiente regulación del metabolismo energético y el peso corporal dependen de las interacciones del receptor con los gangliósidos en la membrana celular. ^{[ 16 ]}

Importancia clínica

Las variaciones en el receptor de leptina se han asociado con la obesidad ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} y con una mayor susceptibilidad a las infecciones por Entamoeba histolytica . ^{[ 19 ]}

Modelos animales

El ratón db/db es un modelo de obesidad , diabetes y dislipidemia en el que la actividad del receptor de leptina es deficiente debido a que los ratones son homocigotos para una mutación puntual en el gen del receptor de leptina. ^{[ 20 ]} En ratones db/db, la natación inducida ayudó a superar la obesidad mediante la regulación positiva de las proteínas desacopladoras . ^{[ 21 ]}