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Célula madre adulta

Las células madre adultas son células indiferenciadas que se encuentran en todo el cuerpo tras el desarrollo y que se multiplican por división celular para reemplazar las célula...

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Las células madre adultas son células indiferenciadas que se encuentran en todo el cuerpo tras el desarrollo y que se multiplican por división celular para reemplazar las células que mueren y regenerar los tejidos dañados . También se las conoce como células madre somáticas (del griego σωματικóς, que significa «del cuerpo »). A diferencia de las células madre embrionarias , se pueden encontrar en animales jóvenes y adultos, incluidos los humanos.

El interés científico en las células madre adultas se centra en dos características principales. La primera es su capacidad de dividirse o autorrenovarse indefinidamente, y la segunda su capacidad de generar todos los tipos de células del órgano del que se originan, regenerando potencialmente el órgano completo a partir de unas pocas células. [ 1 ] A diferencia de las células madre embrionarias, el uso de células madre adultas humanas en investigación y terapia no se considera controvertido , ya que se derivan de muestras de tejido adulto en lugar de embriones humanos destinados a la investigación científica. Las funciones principales de las células madre adultas son reemplazar las células que corren el riesgo de morir como resultado de una enfermedad o lesión y mantener un estado de homeostasis dentro de la célula. [ 2 ] Hay tres métodos principales para determinar si la célula madre adulta es capaz de convertirse en una célula especializada. [ 2 ] La célula madre adulta puede ser marcada in vivo y rastreada, puede ser aislada y luego trasplantada de nuevo al organismo, y puede ser aislada in vivo y manipulada con hormonas de crecimiento. [ 2 ] Se han estudiado principalmente en humanos y organismos modelo , como ratones , ratas y planarias .

División y diferenciación de células madre : A – células madre; B – célula progenitora; C – célula diferenciada; 1 – división simétrica de células madre; 2 – división asimétrica de células madre; 3 – división de células progenitoras; 4 – diferenciación terminal

Estructura

Definición de propiedades

Una célula madre posee dos propiedades:

  • La autorrenovación es la capacidad de pasar por numerosos ciclos de división celular manteniendo su estado indiferenciado. Las células madre pueden replicarse varias veces y dar lugar a la formación de dos células madre, una más diferenciada que la otra, o dos células diferenciadas. [ 3 ]
  • La multipotencia o potencial multidiferenciador es la capacidad de generarprogeniede variostipos celulares(por ejemplo,células glialesyneuronas), en contraposición ala unipotencia, que es el término para las células que se limitan a producir un solo tipo celular. Sin embargo, algunos investigadores no consideran la multipotencia esencial y creen quepueden existir células madre autorrenovablesunipotentes . [ 4 ] Estas propiedades pueden ilustrarse con relativa facilidad in vitro , utilizando métodos comolos ensayos clonogénicos, donde se caracteriza la progenie de una sola célula. Sin embargo, se sabe quede cultivo celularin vitro pueden alterar el comportamiento de las células, lo que dificulta demostrar que unasubpoblaciónde células posee propiedades de células madrein vivo, y por ello existe un considerable debate sobre si algunas poblaciones de células madre propuestas en el adulto son realmente células madre.

Propiedades

división celular

Para asegurar su autorrenovación, las células madre experimentan dos tipos de división celular (véase el diagrama de división y diferenciación de células madre ). La división simétrica da lugar a dos células madre hijas idénticas, mientras que la división asimétrica produce una célula madre y una célula progenitora con un potencial de autorrenovación limitado. Las células progenitoras pueden pasar por varias rondas de división celular antes de diferenciarse finalmente en una célula madura. Se cree que la distinción molecular entre las divisiones simétricas y asimétricas reside en la segregación diferencial de las proteínas de la membrana celular (como los receptores ) y sus proteínas asociadas entre las células hijas. [ 5 ]

En condiciones normales, las células madre tisulares se dividen lenta e infrecuentemente. Exhiben signos de quiescencia o detención reversible del crecimiento. [ 6 ] El nicho en el que se encuentra la célula madre juega un papel importante en el mantenimiento de la quiescencia. [ 6 ] Los nichos alterados hacen que la célula madre comience a dividirse activamente de nuevo para reemplazar las células perdidas o dañadas hasta que el nicho se restablezca. En las células madre hematopoyéticas , la vía MAPK/ERK y la vía PI3K/AKT/mTOR regulan esta transición. [ 7 ] La capacidad de regular el ciclo celular en respuesta a señales externas ayuda a prevenir el agotamiento de las células madre o la pérdida gradual de células madre debido a un equilibrio alterado entre los estados latente y activo. Las divisiones celulares infrecuentes también ayudan a reducir el riesgo de adquirir mutaciones de ADN que se transmitirían a las células hijas.

Plasticidad

Descubrimientos recientes sugieren que las células madre adultas podrían tener la capacidad de diferenciarse en tipos celulares de distintas capas germinales. Por ejemplo, las células madre neurales del cerebro, derivadas del ectodermo, pueden diferenciarse en ectodermo, mesodermo y endodermo . [ 8 ] Las células madre de la médula ósea, derivadas del mesodermo, pueden diferenciarse en hígado, pulmón, tracto gastrointestinal y piel, derivados del endodermo y el mesodermo. [ 9 ] Este fenómeno se conoce como transdiferenciación o plasticidad de las células madre . Puede inducirse modificando el medio de cultivo in vitro o trasplantándolas a un órgano distinto del que se aisló originalmente. Aún no existe consenso entre los biólogos sobre la prevalencia y la relevancia fisiológica y terapéutica de la plasticidad de las células madre. Hallazgos más recientes sugieren que las células madre pluripotentes podrían residir en la sangre y los tejidos adultos en estado latente. [ 10 ] Estas células se denominan "células madre similares a blastómeros" (BLSC) [ 11 ] y células madre "muy pequeñas similares a embrionarias" (VSEL), y muestran pluripotencia in vitro . [ 10 ] Dado que las células BLSC y VSEL están presentes en prácticamente todos los tejidos adultos, incluidos los pulmones, el cerebro, los riñones, los músculos y el páncreas, [ 12 ] la copurificación de células BLSC y VSEL con otras poblaciones de células madre adultas puede explicar la aparente pluripotencia de las poblaciones de células madre adultas. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que tanto las células VSEL humanas como las murinas carecen de características de células madre y no son pluripotentes. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Envejecimiento

La función de las células madre se deteriora con la edad, lo que contribuye al deterioro progresivo del mantenimiento y la reparación de los tejidos. [ 17 ] Una causa importante del aumento de la disfunción de las células madre es la acumulación de daño en el ADN, dependiente de la edad, tanto en las células madre como en las células que componen su entorno. [ 17 ] (Véase también la teoría del daño en el ADN del envejecimiento ).

Sin embargo, las células madre adultas pueden ser revertidas artificialmente a un estado en el que se comportan como células madre embrionarias (incluidos los mecanismos de reparación del ADN asociados). Esto se hizo con ratones ya en 2006 [ 18 ] con perspectivas de ralentizar sustancialmente el envejecimiento humano. [ 19 ] Dichas células son una de las diversas clases de células madre inducidas .

Función

Vías de señalización

La investigación sobre células madre adultas se ha centrado en descubrir los mecanismos moleculares generales que controlan su autorrenovación y diferenciación.

La vía Notch ha sido conocida por los biólogos del desarrollo durante décadas. Su papel en el control de la proliferación de células madre se ha demostrado ahora para varios tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas , neuronales y mamarias [ 20 ] .
Estas vías de desarrollo también están fuertemente implicadas como reguladoras de células madre. [ 21 ]
La familia de citocinas TGFβ regula la pluripotencia de las células madre normales y cancerosas . [ 22 ]

Tipos

Células madre hematopoyéticas

Las células madre hematopoyéticas (CMH) son células madre que pueden diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas. [ 23 ] Este proceso se denomina hematopoyesis. [ 24 ] Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la médula ósea y en la sangre del cordón umbilical . [ 25 ] Las CMH generalmente se encuentran inactivas en adultos debido a su naturaleza. [ 26 ]

Células madre mamarias

Las células madre mamarias constituyen la fuente de células para el crecimiento de la glándula mamaria durante la pubertad y la gestación , y desempeñan un papel importante en la carcinogénesis de la mama. [ 27 ] Se han aislado células madre mamarias de tejido humano y de ratón, así como de líneas celulares derivadas de la glándula mamaria. Estas células individuales pueden dar origen tanto a los tipos celulares luminales como mioepiteliales de la glándula y se ha demostrado que tienen la capacidad de regenerar el órgano completo en ratones. [ 27 ]

Células madre intestinales

Las células madre intestinales se dividen continuamente a lo largo de la vida y utilizan un programa genético complejo para producir las células que recubren la superficie del intestino delgado y grueso. [ 28 ] Las células madre intestinales residen cerca de la base del nicho de células madre, llamado criptas de Lieberkühn . Es probable que las células madre intestinales sean el origen de la mayoría de los cánceres de intestino delgado y colon. [ 29 ]

Células madre mesenquimales

Las células madre mesenquimales (CMM) son de origen estromal y pueden diferenciarse en una variedad de tejidos. Las CMM se han aislado de la placenta , el tejido adiposo , el pulmón , la médula ósea y la sangre, la gelatina de Wharton del cordón umbilical , [ 30 ] y los dientes (nicho perivascular de la pulpa dental y el ligamento periodontal ). [ 31 ] Las CMM son atractivas para la terapia clínica debido a su capacidad de diferenciarse, proporcionar soporte trófico y modular la respuesta inmune innata . [ 30 ] Estas células se diferencian en varios tipos celulares como osteoblastos , condroblastos , adipocitos , células neuroectodérmicas y hepatocitos . [ 32 ] Las CMM también secretan mediadores bioactivos que favorecen el crecimiento celular local. También se observan efectos antiinflamatorios en el microambiente local, que promueven la curación de los tejidos. La respuesta inflamatoria puede ser modulada por células regenerativas derivadas del tejido adiposo (ADRC), incluyendo células madre mesenquimales y linfocitos T reguladores . Las células madre mesenquimales alteran así el resultado de la respuesta inmune al modificar la secreción de citocinas de subconjuntos de células dendríticas y linfocitos T. Esto produce un cambio de un entorno proinflamatorio a un entorno celular antiinflamatorio o tolerante. [ 33 ] [ 34 ]

Células madre endoteliales

Las células madre endoteliales son uno de los tres tipos de células madre multipotentes que se encuentran en la médula ósea. Constituyen un grupo poco común y controvertido, con la capacidad de diferenciarse en células endoteliales, las células que recubren los vasos sanguíneos y linfáticos . Las células madre endoteliales son un componente importante de la red vascular, e incluso influyen en el movimiento de los glóbulos blancos.

Células madre neurales

La existencia de células madre en el cerebro adulto se ha postulado tras el descubrimiento de que el proceso de neurogénesis , el nacimiento de nuevas neuronas , continúa hasta la edad adulta en ratas. [ 35 ] La presencia de células madre en el cerebro de primates maduros se informó por primera vez en 1967. [ 36 ] Desde entonces se ha demostrado que se generan nuevas neuronas en ratones adultos, aves cantoras y primates, incluidos los humanos. Normalmente, la neurogénesis adulta se restringe a dos áreas del cerebro: la zona subventricular , que recubre los ventrículos laterales , y el giro dentado de la formación hipocampal . [ 37 ] Aunque la generación de nuevas neuronas en el hipocampo está bien establecida, la presencia de verdaderas células madre autorrenovables allí ha sido objeto de debate. [ 38 ] En ciertas circunstancias, como después de un daño tisular en la isquemia , la neurogénesis puede inducirse en otras regiones del cerebro, incluida la neocorteza .

Las células madre neurales se cultivan comúnmente in vitro como las llamadas neuroesferas : agregados celulares heterogéneos flotantes que contienen una gran proporción de células madre. [ 39 ] Pueden propagarse durante períodos prolongados y diferenciarse tanto en células neuronales como gliales , comportándose así como células madre. Sin embargo, algunos estudios recientes sugieren que este comportamiento es inducido por las condiciones de cultivo en las células progenitoras , la descendencia de la división de células madre que normalmente experimenta un número estrictamente limitado de ciclos de replicación in vivo . [ 40 ] Además, las células derivadas de neuroesferas no se comportan como células madre cuando se trasplantan de nuevo al cerebro. [ 41 ]

Las células madre neurales comparten muchas propiedades con las células madre hematopoyéticas (CMH). Sorprendentemente, cuando se inyectan en la sangre, las células derivadas de neuroesferas se diferencian en varios tipos de células del sistema inmunitario . [ 42 ]

Células madre adultas olfativas

Se han obtenido con éxito células madre adultas olfativas de las células de la mucosa olfativa humana , que se encuentran en el revestimiento de la nariz y participan en el sentido del olfato. [ 43 ] En el entorno químico adecuado, estas células tienen la misma capacidad que las células madre embrionarias para diferenciarse en diversos tipos celulares. Las células madre olfativas ofrecen potencial para aplicaciones terapéuticas y, a diferencia de las células madre neurales, se pueden obtener fácilmente sin dañar al paciente. Esto significa que se pueden obtener fácilmente de cualquier persona, incluidos los pacientes mayores, quienes podrían ser los que más necesiten terapias con células madre.

Células madre de la cresta neural

Los folículos pilosos contienen dos tipos de células madre, una de las cuales parece representar un remanente de las células madre de la cresta neural embrionaria . Se han encontrado células similares en el tracto gastrointestinal , el nervio ciático , el tracto de salida cardíaco y los ganglios espinales y simpáticos . Estas células pueden generar neuronas , células de Schwann , miofibroblastos , condrocitos y melanocitos . [ 44 ] [ 45 ]

Células testiculares

Científicos de Alemania [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] y Estados Unidos [ 49 ] [50] [51] [ 52 ] obtuvieron células madre multipotentes con una supuesta equivalencia a las células madre embrionarias a partir de células progenitoras espermatogoniales encontradas en los testículos de ratones de laboratorio . Un año después, investigadores de Alemania y el Reino Unido confirmaron la misma capacidad utilizando células de los testículos humanos [53]. Las células madre extraídas se conocen como células madre de la línea germinal adulta humana (GSC) [ 54 ] .

También se han obtenido células madre multipotentes a partir de células germinales encontradas en los testículos humanos. [ 55 ]

Importancia clínica

Los tratamientos con células madre adultas se han utilizado durante muchos años para tratar con éxito la leucemia y los cánceres de hueso/sangre relacionados mediante trasplantes de médula ósea. [ 56 ] El uso de células madre adultas en investigación y terapia no se considera tan controvertido como el uso de células madre embrionarias , porque la producción de células madre adultas no requiere la destrucción de un embrión .

Las primeras aplicaciones regenerativas de células madre adultas se han centrado en la administración intravenosa de progenitores sanguíneos conocidos como células madre hematopoyéticas (CMH). Las células madre hematopoyéticas CD34+ se han aplicado clínicamente para tratar diversas enfermedades, incluyendo la lesión de la médula espinal, [ 57 ] la cirrosis hepática [ 58 ] y la enfermedad vascular periférica. [ 59 ] La investigación ha demostrado que las células madre hematopoyéticas CD34+ son relativamente más numerosas en hombres que en mujeres en edad reproductiva entre las víctimas de lesión de la médula espinal. [ 60 ] Otras aplicaciones comerciales tempranas se han centrado en las células madre mesenquimales (CMM). Para ambas líneas celulares, la inyección directa o la colocación de células en un sitio que necesita reparación puede ser el método de tratamiento preferido, ya que la administración vascular sufre un "efecto de primer paso pulmonar" donde las células inyectadas intravenosamente se secuestran en los pulmones. [ 61 ] Se han publicado informes de casos clínicos en aplicaciones ortopédicas. Wakitani ha publicado una pequeña serie de casos de nueve defectos en cinco rodillas que involucran el trasplante quirúrgico de células madre mesenquimales con cobertura de los defectos condrales tratados. [ 62 ] Centeno et al. han informado evidencia de resonancia magnética de alto campo de aumento del volumen del cartílago y del menisco en sujetos clínicos humanos individuales, así como un gran estudio de seguridad n=227. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] Muchos otros tratamientos basados ​​en células madre operan fuera de los EE. UU., y se ha informado mucha controversia con respecto a estos tratamientos, ya que algunos consideran que se necesita más regulación, dado que las clínicas tienden a exagerar las afirmaciones de éxito y a minimizar u omitir los riesgos. [ 66 ]

Terapias

El potencial terapéutico de las células madre adultas es el foco de mucha investigación científica, debido a su capacidad de ser extraídas del cuerpo de la madre, que son las mujeres, durante el parto. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Al igual que las células madre embrionarias, las células madre adultas pueden diferenciarse en más de un tipo de célula, pero a diferencia de las primeras, a menudo están restringidas a ciertos tipos o "linajes". La capacidad de una célula madre diferenciada de un linaje para producir células de un linaje diferente se llama transdiferenciación . Algunos tipos de células madre adultas son más capaces de transdiferenciarse que otros, pero para muchas no hay evidencia de que tal transformación sea posible. En consecuencia, las terapias con células madre adultas requieren una fuente de células madre del linaje específico necesario, y su extracción y/o cultivo hasta alcanzar las cantidades requeridas es un desafío. [ 70 ] [ 71 ] Además, las señales del entorno inmediato (incluida la rigidez o porosidad de la estructura circundante/ matriz extracelular ) pueden alterar o mejorar el destino y la diferenciación de las células madre. [ 72 ]

Fuentes

Las células madre pluripotentes , es decir, las células que pueden dar origen a cualquier tipo de célula fetal o adulta, se pueden encontrar en varios tejidos, incluida la sangre del cordón umbilical. [ 73 ] Mediante reprogramación genética, se han derivado células madre pluripotentes equivalentes a las células madre embrionarias a partir de tejido de piel adulta humana. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] Otras células madre adultas son multipotentes , lo que significa que pueden convertirse en varios tipos limitados de células, y generalmente se las denomina por su origen tisular (como célula madre mesenquimal , célula madre derivada de tejido adiposo, célula madre endotelial , etc.). [ 78 ] [ 79 ] Gran parte de la investigación sobre células madre adultas se ha centrado en investigar su capacidad de dividirse o autorrenovarse indefinidamente, y su potencial de diferenciación. [ 80 ] En ratones, las células madre pluripotentes se pueden generar directamente a partir de cultivos de fibroblastos adultos . [ 81 ]

Investigación

Cáncer

En los últimos años, ha aumentado la aceptación del concepto de células madre adultas. Actualmente, existe la hipótesis de que las células madre residen en muchos tejidos adultos y que estos reservorios celulares únicos no solo son responsables de los procesos normales de reparación y regeneración, sino que también se consideran un objetivo principal para cambios genéticos y epigenéticos , que culminan en diversas afecciones, incluido el cáncer. [ 82 ] [ 83 ] (Véase célula madre cancerosa para más detalles).

Resistencia a múltiples fármacos

Las células madre adultas expresan transportadores de la familia de casetes de unión a ATP que bombean activamente diversas moléculas orgánicas fuera de la célula. [ 84 ] Muchos fármacos son exportados por estos transportadores, lo que confiere resistencia a múltiples fármacos a la célula. Esto complica el diseño de fármacos, por ejemplo, las terapias dirigidas a células madre neurales para el tratamiento de la depresión clínica.

Modelo de organoide pulmonar: Enfermedad pulmonar en la COVID-19

El virus que causa la COVID-19, el SARS-CoV-2 , daña extensamente los pulmones en presencia de una respuesta inmunitaria hiperactiva. Se extrajeron células madre adultas de biopsias pulmonares profundas y se utilizaron para construir un modelo pulmonar completo con epitelio de las vías respiratorias proximales y distales . Tras su desarrollo en cultivos 3D, los organoides se separaron en células individuales para formar monocapas 2D . Estos modelos pulmonares se utilizaron para estudiar el daño que causa el SARS-CoV-2 al aplicarse en el lado apical del transwell. [ 85 ]

Tratamiento del accidente cerebrovascular

Debido a su multipotencia , capacidad para liberar factores de crecimiento y habilidades inmunomoduladoras , las terapias basadas en células madre se han convertido en una herramienta viable para el tratamiento de las fases aguda y tardía del accidente cerebrovascular. Al inducir neurogénesis , angiogénesis y sinaptogénesis , así como al activar procesos restauradores endógenos mediante la generación de citocinas y factores tróficos, esta transdiferenciación puede formar células con linaje neural. [ 86 ]

Véase también

Referencias

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