Molécula de adhesión de células epiteliales

Se descubrió inicialmente que EpCAM desempeña un papel en la adhesión celular homotípica. ^{[ 5 ]} Esto significa que la EpCAM en la superficie de una célula se une a la EpCAM de una célula vecina, manteniendo así las células unidas. Las adhesiones mediadas por EpCAM son relativamente débiles, en comparación con otras moléculas de adhesión, como las cadherinas clásicas.

EpICD es necesario para que EpCAM medie la adhesión intercelular; EpCAM media la adhesión intercelular y se asocia con el citoesqueleto de actina a través de EpICD. ^{[ 16 ]}

EpCAM tiene un impacto negativo en las adhesiones mediadas por cadherinas. La sobreexpresión de EpCAM no altera el nivel celular total de cadherinas, sino que disminuye la asociación del complejo cadherina/ catenina en el citoesqueleto . A medida que aumenta la expresión de EpCAM, la cantidad total de α-catenina disminuye, mientras que los niveles celulares de β-catenina permanecen constantes. ^{[ 17 ]}

Se ha cuestionado la actividad adhesiva homotípica, ya que diversos experimentos bioquímicos in vivo e in vitro no han detectado interacciones trans. ^{[ 18 ]} La actividad proadhesiva de EpCAM podría explicarse mediante modelos alternativos, ^{[ 19 ]} basados ​​en su capacidad para regular la señalización de PKC y la actividad de la miosina. ^{[ 20 ]}

Recientemente, se ha descubierto que EpCAM contribuye al mantenimiento de las uniones estrechas. ^{[ 21 ]}

La proliferación activa en varios tejidos epiteliales se asocia con una mayor expresión de EpCAM o con una expresión de novo . Esto es especialmente evidente en tejidos que normalmente no presentan niveles de expresión de EpCAM o los presentan en niveles bajos, como el epitelio escamoso. El nivel de expresión de EpCAM se correlaciona con la actividad proliferativa de las células intestinales y se correlaciona inversamente con su diferenciación. ^{[ 8 ]}

EpCAM puede ser escindida, lo que le confiere potencial oncogénico . Tras la escisión, el dominio extracelular (EpEX) se libera en el área que rodea la célula, y el dominio intracelular (EpICD) se libera en el citoplasma. EpICD forma un complejo con las proteínas FHL2, β-catenina y Lef dentro del núcleo. Este complejo se une al ADN y promueve la transcripción de varios genes. Entre los genes diana de la sobreexpresión se incluyen MYC , FABP5 y las ciclinas A y E. ^{[ 6 ]} Esto tiene el efecto de promover el crecimiento tumoral. Además, la EpEX escindida puede estimular la escisión de moléculas adicionales de EpCAM, lo que resulta en un bucle de retroalimentación positiva . ^{[ 14 ]} La cantidad de β-catenina en el núcleo puede modular el nivel de expresión de EpCAM. ^{[ 22 ]}

EpCAM también puede desempeñar un papel en la transición epitelio-mesenquimal (EMT) en tumores, aunque sus efectos exactos no se comprenden del todo. Su capacidad para suprimir la E-cadherina sugiere que EpCAM promovería la EMT y la metástasis tumoral, pero sus propiedades de adhesión celular homotípica pueden contrarrestar su capacidad para suprimir la E-cadherina. ^{[ 23 ]} Los resultados de diferentes estudios suelen ser contradictorios. En un estudio, por ejemplo, el silenciamiento de EpCAM con ARN de interferencia corto (siRNA) condujo a una reducción de la proliferación, migración e invasión de células de cáncer de mama in vitro ^{[ 7 ]} lo que apoya el papel de EpCAM en la promoción de la EMT. En otro estudio, se encontró que las células que experimentaban EMT regulaban negativamente EpCAM. ^{[ 24 ]} En un estudio, los tumores epiteliales a menudo eran fuertemente positivos para EpCAM, pero los tumores mesenquimales mostraron solo positividad ocasional y débil. ^{[ 15 ]} Se ha sugerido que la expresión de EpCAM se regula negativamente durante la EMT, pero luego se regula positivamente una vez que la metástasis llega a su futuro sitio tumoral. ^{[ 25 ]}

It has been speculated that since EpCAM in normal epithelia is expressed mostly on the basolateral membrane, it would be much less accessible to antibodies than EpCAM in cancer tissue, where it is homogeneously distributed on the cancer cell surface. In addition to being overexpressed in many carcinomas, EpCAM is expressed in cancer stem cells, making EpCAM an attractive target for immunotherapy. However, the heterogeneous expression of EpCAM in carcinomas and the fact that EpCAM is not tumor-specific (i.e., it is found in normal epithelium) raise concerns that immunotherapy directed towards EpCAM could have severe side effects.^[13] As the role of EpCAM in cancer cell signaling is better understood, EpCAM signaling rather than EpCAM itself may be a target for therapeutic intervention.^[14]

Edrecolomab, catumaxomab, nofetumomab and other monoclonal antibodies are designed to bind to it.^[10][26]

EpCAM is often overexpressed in certain carcinomas, including in breast cancer, colon cancer and basal cell carcinoma of the skin.^[28] The diagnosis of such conditions can therefore be assisted by immunohistochemistry using BerEp4, which is an antibody to EpCAM.^[28]

A problem in EpCAM can indirectly cause Lynch syndrome,^[29] a genetic disorder that leads to increased risk of cancer. Deletion of a portion of the 3' end of the EpCAM gene causes epigenetic inactivation of the MSH2 gene by hypermethylating the promoter region of the MSH2 gene.

Mutations in EpCAM have also been associated with congenital tufting enteropathy^[30] which causes intractable diarrhea in newborn children.