Señalización de calcio

Ciertas señales pueden desencadenar un aumento repentino en los niveles de Ca²⁺ citoplasmático ^hasta 500–1000 nM mediante la apertura de canales en el RE o la membrana plasmática . La vía de señalización más común que aumenta la concentración de calcio citoplasmático es la vía de la fosfolipasa C (PLC) .

1. Muchos receptores de la superficie celular , incluidos los receptores acoplados a proteínas G y las tirosina quinasas receptoras , activan la enzima PLC.
2. La PLC utiliza la hidrólisis del fosfolípido de membrana PIP ₂ para formar IP ₃ y diacilglicerol (DAG), dos mensajeros secundarios clásicos.
3. El DAG se adhiere a la membrana plasmática y recluta a la proteína quinasa C (PKC).
4. Mientras tanto, el IP3 _se difunde al RE y se une al receptor de IP3 .
5. El receptor IP _{3 actúa como un canal de Ca} ²⁺ y libera Ca ²⁺ del RE.
6. El Ca ²⁺ se une a la PKC y otras proteínas y las activa. ^{[ 5 ]}

El agotamiento de Ca ²⁺ del RE conducirá a la entrada de Ca ²⁺ desde fuera de la célula por activación de los "Canales Operados por Almacenamiento" ( SOC ). ^{[ 6 ]} Este flujo de Ca ²⁺ se denomina corriente de Ca ²⁺ activada por liberación de Ca ²⁺ ( ICRAC ). Los mecanismos a través de los cuales ocurre ICRAC todavía están en investigación. Aunque Orai1 y STIM1 han sido vinculados por varios estudios, para un modelo propuesto de flujo de calcio operado por almacenamiento. Estudios recientes han citado la fosfolipasa A2 beta, ^{[ 7 ]} el fosfato de dinucleótido de adenina y ácido nicotínico (NAADP), ^{[ 8 ]} y la proteína STIM 1 ^{[ 9 ]} como posibles mediadores de ICRAC.

Las contracciones de las fibras musculares esqueléticas se producen por estimulación eléctrica. Este proceso se debe a la despolarización de las uniones tubulares transversales . Una vez despolarizado, el retículo sarcoplásmico (RS) libera Ca²⁺ ^en el mioplasma, donde se une a diversos tampones sensibles al calcio. El Ca²⁺ ^en el mioplasma se difunde hacia los sitios reguladores de Ca²⁺ ^en los filamentos delgados . Esto da lugar a la contracción muscular. ^{[ 16 ]}

Las contracciones de las fibras musculares lisas dependen de cómo se produce la entrada de Ca²⁺ ^{. Cuando} se produce esta entrada, se forman puentes cruzados entre la miosina y la actina, lo que provoca la contracción de las fibras musculares. Las entradas pueden producirse por difusión extracelular de Ca²⁺ ^a través de canales iónicos. Esto puede dar lugar a tres resultados diferentes. El primero es un aumento uniforme de la concentración de Ca²⁺ ^en toda la célula, responsable del aumento del diámetro vascular. El segundo es un cambio rápido y dependiente del tiempo en el potencial de membrana, que produce un aumento muy rápido y uniforme de Ca²⁺ ^. Esto puede provocar la liberación espontánea de neurotransmisores a través de los canales nerviosos simpáticos o parasimpáticos . El último resultado potencial es una liberación subplasmática de Ca²⁺ específica y localizada ^. Este tipo de liberación aumenta la activación de la proteína quinasa y se observa en el músculo cardíaco , donde provoca el acoplamiento excitación-concentración. El Ca²⁺ ^también puede provenir de depósitos internos presentes en el retículo sarcoplásmico (RS). Esta liberación puede ser causada por los receptores de riaodina (RYR) o IP3 _. La liberación de Ca2 ⁺ mediada por RYR es espontánea y localizada. Esto se ha observado en diversos tejidos musculares lisos, incluyendo arterias , vena porta , vejiga urinaria , uréteres , vías respiratorias y tracto gastrointestinal . La liberación de Ca2 ^{+ mediada} _{por IP3} se produce por la activación del receptor IP3 _en el retículo sarcoplásmico (RS). Estos influjos suelen ser espontáneos y localizados, como se observa en el colon y la vena porta, pero pueden generar una onda global de Ca2 ^+, como se observa en muchos tejidos vasculares. ^{[ 17 ]}

En las neuronas , los aumentos simultáneos de ^Ca²⁺ citosólico y mitocondrial son importantes para sincronizar la actividad eléctrica de una neurona con su metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de calcio de la matriz mitocondrial deben mantenerse alrededor de 10-30 μM para activar la isocitrato deshidrogenasa , que es una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

El retículo endoplasmático (RE), en las neuronas, puede funcionar en una red que integra numerosas señales extracelulares e intracelulares en un sistema de membrana binaria con la membrana plasmática. Esta asociación con la membrana plasmática crea la percepción relativamente nueva del RE y el tema de "una neurona dentro de una neurona". ^{[ 20 ]} Las características estructurales del RE, incluida su capacidad para actuar como un reservorio de Ca ²⁺ y utilizar proteínas específicas liberadoras de Ca ²⁺ , sirven para crear un sistema que puede liberar ondas regenerativas de Ca ^{2+ que equilibran los niveles de Ca 2+} citosólico . Estas redes pueden comunicarse tanto local como globalmente en la célula. Las señales de Ca ²⁺ se integran a través de flujos extracelulares e intracelulares, y se ha implicado que desempeñan funciones en la plasticidad sináptica , la memoria, la liberación de neurotransmisores , la excitabilidad neuronal y los cambios a largo plazo en el nivel de transcripción génica . La señalización de Ca ²⁺ también está relacionada con el estrés del RE. Junto con la respuesta a proteínas mal plegadas, las vías de señalización inadecuadas pueden causar degradación asociada al RE ( ERAD ) y autofagia . ^{[ 21 ]}

Una vía clave de señalización de Ca²⁺ ^en las neuronas implica la liberación de neurotransmisores. Cuando un potencial de acción llega al final de una neurona, se abren los canales de calcio dependientes de voltaje . Esto permite que el Ca²⁺ ^entre localmente en la neurona e interactúe con la sinaptotagmina y otras proteínas SNARE . Estas proteínas detectan los picos en los niveles de Ca²⁺ ^y desencadenan la liberación de vesículas sinápticas que depositan neurotransmisores en la sinapsis .

Los astrocitos tienen una relación directa con las neuronas a través de la liberación de gliotransmisores . Estos transmisores permiten la comunicación entre neuronas y se activan por el aumento de los niveles de calcio alrededor de los astrocitos desde sus depósitos internos. Este aumento de calcio también puede ser causado por otros neurotransmisores. Algunos ejemplos de gliotransmisores son el ATP y el glutamato. ^{[ 22 ]} La activación de estas neuronas produce un aumento de diez veces en la concentración de calcio en el citosol, de 100 nanomolar a 1 micromolar. ^{[ 23 ]}

^{Se ha observado la entrada de} Ca²⁺ durante la fecundación en muchas especies como desencadenante del desarrollo del ovocito . Estas entradas pueden ocurrir como un único aumento de concentración, como se observa en peces y equinodermos , o pueden ocurrir con concentraciones oscilantes, como se observa en mamíferos . Los desencadenantes de estas entradas de Ca²⁺ ^pueden ser diferentes. Se ha observado que la entrada ocurre a través de conductos de Ca²⁺ de la membrana ^y depósitos de Ca²⁺ en el ^{espermatozoide} . También se ha observado que el espermatozoide se une a receptores de membrana que conducen a una liberación de Ca²⁺ ^del RE. Asimismo, se ha observado que el espermatozoide libera un factor soluble que es específico de esa especie. Esto impide que ocurra la fecundación entre especies. Estos factores solubles conducen a la activación de IP₃, _lo que causa una liberación de Ca²⁺ ^del RE a través de receptores de IP₃ _. [ ^{24 ] También} se ha observado que algunos sistemas modelo combinan estos métodos, como se observa en mamíferos. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Una vez que el Ca ²⁺ se libera del RE, el óvulo comienza el proceso de formación de un pronúcleo fusionado y el reinicio del ciclo celular mitótico. ^{[ 27 ]} La liberación de Ca ²⁺ también es responsable de la activación de la NAD ⁺ quinasa que conduce a la biosíntesis de la membrana y la exocitosis de los gránulos corticales del ovocito que conduce a la formación de la capa hialina que permite el bloqueo lento de la polispermia .

El Ca2 ⁺ juega un papel significativo en la proliferación celular en células de mamíferos. ^{[ 28 ]} El mecanismo completo sobre cómo el Ca2 ⁺ regula la progresión del ciclo celular aún no está completamente establecido. Sin embargo, la investigación respalda el hecho de que la CaM es necesaria para la progresión del ciclo celular, especialmente en la fase G2 a M. ^{[ 28 ]} Cuando el Ca2 ⁺ entra en la célula a través de los SOC , se une a la CaM. ^{[ 6 ]} La CaM activa la proteína quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII), que activa la Cdc25 , una fosfatasa que elimina los grupos fosfato inhibidores de la quinasa 1 dependiente de ciclina (Cdk1). ^{[ 29 ]} Esto da como resultado la activación de la Cdk1, desencadenando la transición a la fase de mitosis del ciclo celular. ^{[ 29 ]} El ensamblaje del huso y la ruptura nuclear ocurren debido al complejo Cdk1- ciclina B. ^{[ 30 ]}

La neuroplasticidad , la capacidad del cerebro para cambiar, crear y reorganizar las sinapsis neuronales en respuesta a diferentes estímulos y experiencias, está impulsada por el Ca²⁺ ^. [ ^{31 ] La} neuroplasticidad es clave para la memoria , el aprendizaje y la adaptación. ^{[ 31 ]}

El aumento del nivel intracelular de Ca ²⁺ puede ser un desencadenante de la apoptosis al activar varias moléculas que liberan citocromo c y otras señales de muerte. ^{[ 50 ]} Una de estas vías ocurre cuando el exceso de Ca ²⁺ en el citoplasma es captado por la matriz mitocondrial. Los altos niveles de Ca ²⁺ en la matriz hacen que se abran los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). ^{[ 51 ]} Esto causa una gran afluencia de solutos y agua en la membrana mitocondrial, lo que hace que se expanda y se rompa. ^{[ 52 ]} Esta ruptura de la membrana libera citocromo c , una molécula en las mitocondrias que desencadena la apoptosis. ^{[ 53 ]} En el citoplasma, el citocromo c se une al factor activador de la proteasa apoptótica-1 ( APAF-1 ), desencadenando la oligomerización en un apoptosoma . ^{[ 54 ] [ 55 ]} Esto da como resultado el reclutamiento de procaspace-9, que activa casspace-3 , la caspasa primaria que inicia la apoptosis al desencadenar proteínas que conducen a la destrucción celular.

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