Potenciación temprana a largo plazo

La potenciación temprana a largo plazo (E-LTP) es la primera fase de la potenciación a largo plazo (LTP), una forma bien estudiada de plasticidad sináptica , y consiste en un aumento en la fuerza sináptica. ^[1] La LTP podría producirse por estimulación repetitiva de las terminales presinápticas, y se cree que desempeña un papel en la función de la memoria en el hipocampo, la amígdala y otras estructuras cerebrales corticales en los mamíferos. ^{[2] [3]}

La potenciación a largo plazo se produce cuando la transmisión sináptica se vuelve más eficaz como resultado de una actividad reciente. Los cambios neuronales pueden ser temporales y desaparecer después de algunas horas (LTP temprana) o mucho más estables y duraderos (LTP tardía).

Se ha propuesto que la potenciación a largo plazo se compone de al menos dos fases diferentes: ^[4] E-LTP independiente de la síntesis de proteínas (LTP temprana) y L-LTP dependiente de la síntesis de proteínas (LTP tardía). Se necesita un solo tren de estímulos de alta frecuencia para desencadenar E-LTP que comienza justo después de la estimulación, dura unas pocas horas o menos y depende principalmente de la actividad de la quinasa a corto plazo . Por el contrario, se necesitan protocolos de estimulación más fuertes para reclutar L-LTP que comienza después de unas pocas horas, dura al menos ocho horas y depende de la activación de la transcripción de genes de novo. Estas diferentes características sugieren una relación entre E-LTP y la fase de memoria a corto plazo , así como entre L-LTP y la fase de memoria a largo plazo . ^[1]

Una comparación ^[5] entre la LTP inducida por dos trenes espaciados de estímulos y la LTP inducida por cuatro trenes en ratones de tipo salvaje mostró que la LTP inducida por dos trenes decae más rápido que la inducida por un tren y más lento que la inducida por cuatro trenes. Además, la LTP inducida por dos trenes solo se ve parcialmente afectada por la inhibición de la proteína quinasa A (PKA) y no por la inhibición de la síntesis de proteínas. Estos hallazgos ^[5] sugirieron que existe una fase dependiente de PKA de la LTP intermedia a la E-LTP y la L-LTP, que se denominó LTP intermedia (I-LTP).

En los ratones transgénicos, por otro lado, la LTP inducida por dos trenes decayó más rápido que en los ratones de tipo salvaje, lo que implica que la actividad excesiva de calcineurina suprime tanto la I-LTP como la L-LTP. Esta sobreexpresión de calcineurina podría estar asociada a déficits de comportamiento relacionados con la memoria. ^[6] Los ratones transgénicos tuvieron un desempeño deficiente en tareas de memoria espacial en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que indica un déficit. Sin embargo, cuando se entrenó más intensivamente, su déficit de desempeño con respecto a los ratones de tipo salvaje desapareció. Además, los ratones transgénicos tuvieron un desempeño normal en tareas de memoria 30 minutos después del entrenamiento, pero se deterioraron considerablemente 24 horas después del entrenamiento. Esto llevó a la conclusión de que los ratones con sobreexpresión de calcineurina tienen un déficit en la consolidación de la memoria a largo plazo, lo que refleja su déficit en la fase tardía de LTP.

El entrenamiento de reflejos simples en Aplysia ha demostrado un fortalecimiento entre las neuronas sensoriales y motoras responsables de dichos reflejos; a nivel celular, para la memoria a corto plazo (y por lo tanto, la PLP temprana), la potenciación conduce a un aumento del neurotransmisor presináptico mediante modificaciones de proteínas a través de PKA y PKC dependientes de AMPc. El proceso a largo plazo requiere nueva síntesis de proteínas y expresión génica mediada por AMPc, y da como resultado el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas. ^[7]

Estos hallazgos han llevado a la pregunta de si existe un proceso similar en los mamíferos. La entrada al hipocampo proviene de las neuronas de la corteza entorinal por medio de la vía perforante, que hace sinapsis en las células granulares del giro dentado . Las células granulares a su vez envían sus axones, la vía de la fibra musgosa (CA3), para hacer sinapsis en las células piramidales de la región CA3. Finalmente, los axones de las células piramidales en las regiones CA3, la vía colateral de Schaffer (CA1), terminan en las células piramidales de la región CA1. El daño a cualquiera de estas vías hipocampales es suficiente para causar algún trastorno de la memoria en humanos. ^[8]

En las vías perforantes y de Schaffer, la LTP se induce activando un receptor NMDA postsináptico, lo que provoca un influjo de calcio. En cambio, en la vía de las fibras musgosas, la LTP se induce presinápticamente a través de un influjo de glutamato. ^[7]

La mejor manera de estudiar la PLP temprana es en el contexto del condicionamiento clásico . A medida que la señal de un estímulo incondicionado ingresa a los núcleos pontinos en el tronco encefálico, la señal viaja a través de las fibras musgosas hasta el núcleo interpuesto y las fibras paralelas en el cerebelo. Las fibras paralelas hacen sinapsis en las llamadas células de Purkinje , que simultáneamente reciben la entrada del estímulo incondicionado a través de las olivas inferiores y las fibras trepadoras.

Las fibras paralelas liberan glutamato , que activa los receptores inhibidores metabotrópicos y excitadores ionotrópicos AMPA. Los receptores metabotrópicos activan una cascada enzimática a través de la proteína G , que conduce a la activación de la proteína quinasa C (PKC). Esta PKC fosforila los receptores ionotrópicos activos.

En otro lugar de la célula, las fibras trepadoras llevan el neurotransmisor aspartato a la célula de Purkinje , lo que conduce a la apertura de los canales de calcio, lo que a su vez provoca un mayor flujo de calcio a la célula. El calcio activa la PKC una vez más, y los receptores ionotrópicos fosforilados se internalizan. Así, el exceso de receptores metabotrópicos hiperpolariza la célula, y el núcleo interpuesto despolariza las olivas inferiores, lo que provoca una disminución de la expectativa del estímulo incondicionado y, por lo tanto, causa una inhibición en la LTP temprana o un período de depresión a largo plazo . ^{[7] [9]}

Se sabe que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos extracelulares de péptidos amiloides neurotóxicos (Aβ), agregación intracelular de proteína tau hiperfosforilada y muerte neuronal. ^[10] Mientras que el estrés crónico se caracteriza por sus impactos negativos en el efecto del aprendizaje y la memoria y además puede exacerbar una serie de trastornos, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). ^{[11] [12]}

Estudios previos han demostrado que la combinación de estrés psicosocial crónico e infusión crónica de una dosis patógena de péptidos Aβ perjudica el aprendizaje y la memoria y disminuye gravemente la potenciación a largo plazo de fase temprana (E-LTP) en el área CA1 del hipocampo de ratas anestesiadas. ^{[13] [14] [15] [12]}

Se produjo estrés psicosocial crónico utilizando un modelo de rata intrusa y el modelo de rata en riesgo de enfermedad de Alzheimer se creó mediante la infusión de una bomba osmótica de una dosis subpatológica de Aβ (subAβ). Se utilizaron métodos electrofisiológicos para evocar y registrar la fase temprana y tardía de LTP en el giro dentado de ratas anestesiadas, y se utilizó inmunotransferencia para medir los niveles de moléculas de señalización relacionadas con la memoria en la misma región. Estas pruebas electrofisiológicas y moleculares en el giro dentado mostraron que las ratas subAβ o las ratas estresadas no eran diferentes de las ratas de control. Sin embargo, los hallazgos actuales concluyen que cuando se combinan el estrés y subAβ, se produce una supresión significativa de la magnitud de E-LTP.

En resumen, aunque las regiones CA1 y DG están estrechamente relacionadas física y funcionalmente, reaccionan de manera diferente a las agresiones. Mientras que el área CA1 es vulnerable al estrés y a la combinación estrés/subAβ, la DG es notablemente resistente a la combinación ofensiva de subAβ y estrés crónico. ^{[13] [15] [14]}

Otro uso de la LTP es en el abuso de drogas. Como se puede ver en muchas víctimas de drogas, el condicionamiento juega un papel vital en la creación de tolerancia. Al reacondicionar a los adictos en recuperación para que vuelvan al lugar en el que solían consumir drogas con un estímulo diferente, se puede contrarrestar el ansia que sienten. Un estudio experimental bastante exitoso ^[16] ha demostrado que este paradigma reduce el peligro de recaída y funciona como extinción . ^[17]

Fuente: ^[18]

La hipótesis de que la estabilización de la plasticidad sináptica depende de la síntesis de proteínas de novo es popular en la literatura. La diferenciación temporal entre la PLP temprana y tardía también se basa en esto. La PLP temprana se asocia con la memoria a corto plazo y la PLP tardía con la memoria a largo plazo. Los estudios conductuales arrojaron evidencia en contra de esta diferenciación.

Los estudios con inhibidores de la síntesis de proteínas mostraron que el bloqueo de la síntesis de proteínas no bloqueaba la retención de la memoria. ^[19] Se encontró una LTP estable en la preparación de cortes del hipocampo en un estado de inhibición global de la síntesis de proteínas. ^[20] Esos estudios muestran que la estabilización de la LTP puede ocurrir independientemente de la síntesis de proteínas. Esto demuestra que la asociación entre la síntesis de proteínas y la estabilización es insuficiente para determinar la diferencia entre la LTP temprana y tardía.

En lugar de la diferenciación entre LTP temprana y tardía y la síntesis de proteínas como fuerza impulsora de la LTP y la estabilización de la memoria, se propuso un modelo alternativo : además de la síntesis de proteínas, la degradación de proteínas también determina la estabilización, por lo que se dice que la tasa de recambio de proteínas es la base de la estabilización de la LTP. Según el modelo, la diferenciación en fases temporales de la LTP es inadecuada e incluso obstaculiza la investigación futura sobre la LTP. Los mecanismos pueden pasarse por alto debido a la temporalización cerrada de la función y los procesos.