Anfirregulina

En general, la anfirregulina se considera parte de la resistencia y tolerancia mediadas por el mecanismo de tipo 2. Esta última se produce al promover el restablecimiento de la integridad tisular tras un daño causado por inflamación aguda o crónica. Su implicación en la reparación tisular se explica por su doble función, ya que la anfirregulina puede inducir señales mitogénicas, pero también puede conducir a la diferenciación celular de las células epiteliales . ^{[ 16 ]}

Si bien la anfirregulina derivada del epitelio puede promover la reparación tisular, se ha descubierto que varias células inmunitarias la expresan en casos de daño tisular, por lo que la anfirregulina forma parte de la comunicación entre las células inmunitarias y epiteliales. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Una población de células inmunitarias que aumenta su expresión de anfirregulina tras un daño tisular es la población de células linfoides innatas 2 (ILC2). Esto se ha observado en varios órganos, como el pulmón, el intestino y la piel. La expresión de anfirregulina por las ILC2 puede ser inducida por la interleucina 33 (IL-33). ^{[ 18 ]} Asimismo, en las ILC2 derivadas de la piel, la expresión de anfirregulina fue regulada por la interacción del receptor tipo lectina de células asesinas G1 ( KLRG1 ) con la E-cadherina . ^{[ 19 ]} Tras un daño intestinal, las ILC2 intestinales activadas producen anfirregulina, que potencia la producción de mucina por las células epiteliales, aumenta la expresión de Claudina-1 y promueve la actividad de las células caliciformes . Estas funciones de la anfirregulina conducen a una mayor resistencia de las uniones, así como al fortalecimiento de la capa de moco. ^{[ 18 ]}

Las células T reguladoras residentes en los tejidos (Tregs) también pueden expresar anfirregulina para promover la reparación tisular. En el músculo esquelético, las Tregs que expresan el receptor de IL-33 (ST2) tienen un repertorio de receptores de células T (TCR) distinto, ^{[ 20 ]} y las señales de TCR no parecen ser necesarias para la producción de anfirregulina, pero este proceso puede depender de la vía IL-33/ST2 (o del receptor de IL-33) y de la expresión del receptor de interleucina 18 (IL-18R) en las Tregs residentes en los tejidos. ^{[ 21 ]} Además, la anfirregulina que expresan estas Tregs puede potenciar aún más su función, formando un bucle de retroalimentación positiva autocrina . ^{[ 22 ]} Se han observado Tregs residentes en el tejido que expresan anfirregulina en el pulmón, donde la mayoría de ellos son CD44 ^hi CD62L ^lo y expresan niveles más altos de CD103 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides (GITR), antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y KLRG1. ^{[ 21 ]} Se han encontrado en músculos lesionados, donde esta población se ha asociado con el influjo de eosinófilos , y la producción de anfirregulina podría mejorar la eficiencia de formación de colonias y la diferenciación miogénica de las células satélite del músculo esquelético in vitro , aumentando la curación muscular. ^{[ 16 ]} En el colon inflamado, los Tregs Gata3 ⁺ Helios ⁺ también expresan altos niveles de anfirregulina. ^{[ 23 ]} Además, los Tregs que expresan anfirregulina, junto con el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), CD39 y CD73 , actúan sobre las células parenquimatosas para promover la reparación y regeneración de los tejidos. ^{[ 21 ]}

Algunos linfocitos T no convencionales se han asociado con la promoción de la reparación tisular mediante anfirregulina de forma directa o indirecta. Tras una lesión intestinal, los linfocitos T invariantes asociados a la mucosa (MAIT) producen anfirregulina, lo que induce la renovación de las células epiteliales y potencia la actividad de las células caliciformes. Asimismo, los linfocitos T gamma delta (γδ) que producen interleucina 17A (IL-17A) inducen una respuesta pro-reparadora mediada por anfirregulina producida por las ILC2 y los linfocitos T reguladores (Tregs), dependiente de la señalización de IL-33. Esta correlación entre los linfocitos T γδ productores de IL-17A y la anfirregulina se ha observado en los pulmones y en la mucosa oral. ^{[ 18 ]}

Las mutaciones en esta proteína codificada se asocian con un fenotipo cutáneo similar a la psoriasis . ^{[ 24 ] [ 5 ]} Los niveles circulantes más altos de anfirregulina se asocian con la progresión de la AGVHD. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

La sobreexpresión de anfirregulina está relacionada con el cáncer de mama, próstata, colon, páncreas, pulmón, bazo y vejiga. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 12 ]}

Parece que la expresión de AREG está relacionada con la proliferación de fibroblastos y la producción de las citocinas proinflamatorias interleucina 8 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). ^{[ 30 ]}

La elevación crónica de los niveles de anfirregulina se ha asociado con fibrosis en varios órganos. Las ILC2 son impulsoras de la fibrosis hepática, cutánea y pulmonar, y su expresión de interleucina 13 (IL-13) y anfirregulina está implicada en este proceso. ^{[ 16 ]} Las células Th2 de memoria patogénicas que expresan anfirregulina también participan en la fibrosis pulmonar. La exposición a los ácaros del polvo doméstico conduce al aumento de las células Th2 de memoria patogénicas que expresan anfirregulina. Este aumento podría estar relacionado con la señalización IL-33 /ST2, ya que el bloqueo de esta vía causa una menor producción de anfirregulina. La función de la anfirregulina en la fibrosis de las vías respiratorias está relacionada con los eosinófilos que expresan EGFR, en el cual se une la anfirregulina, lo que resulta en la regulación positiva de genes inflamatorios, incluido Spp1 que codifica la osteopontina. La expresión de osteopontina por los eosinófilos moldea la patogénesis de la fibrosis pulmonar. ^{[ 31 ]} Además, la anfirregulina derivada de macrófagos también está involucrada en la fibrosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que se ha descubierto que activa el TGF-β latente a través de la activación del complejo integrina-α _V. ^{[ 16 ] [ 32 ] [ 33 ]} En el hígado, la necrosis continua conduce a la activación de las ILC2 hepáticas que liberan anfirregulina junto con IL-13. La liberación de estas activa las células estrelladas hepáticas que se transforman en miofibroblastos y, en última instancia, promueve la fibrosis hepática. ^{[ 19 ]}