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Articulo de referencia

Mitogen

A mitogen is a small bioactive protein or peptide that induces a cell to begin cell division , or enhances the rate of division ( mitosis ). Mitogenesis is the induction (trigge...

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A mitogen is a small bioactive protein or peptide that induces a cell to begin cell division, or enhances the rate of division (mitosis). Mitogenesis is the induction (triggering) of mitosis, typically via a mitogen.

The cell cycle

Mitogens act primarily by influencing a set of proteins which are involved in the restriction of progression through the cell cycle. The G1 checkpoint is controlled most directly by mitogens: further cell cycle progression does not need mitogens to continue. The point where mitogens are no longer needed to move the cell cycle forward is called the "restriction point" and depends on cyclins to be passed.[1] One of the most important of these is TP53, a gene which produces a family of proteins known as p53. It, combined with the Ras pathway, downregulate cyclin D1, a cyclin-dependent kinase, if they are not stimulated by the presence of mitogens. In the presence of mitogens, sufficient cyclin D1 can be produced. This process cascades onwards, producing other cyclins which stimulate the cell sufficiently to allow cell division. While animals produce internal signals that can drive the cell cycle forward, external mitogens can cause it to progress without these signals.[2]

Endogenous mitogens

Mitogens can be either endogenous or exogenous factors. Endogenous mitogens function to control cell division is a normal and necessary part of the life cycle of multicellular organisms. For example, in zebrafish, an endogenous mitogen Nrg1 is produced in response to indications of heart damage. When it is expressed, it causes the outer layers of the heart to respond by increasing division rates and producing new layers of heart muscle cells to replace the damaged ones. This pathway can potentially be deleterious, however: expressing Nrg1 in the absence of heart damage causes uncontrolled growth of heart cells, creating an enlarged heart.[3] Some growth factors, such as vascular endothelial growth factor, are also capable of directly acting as mitogens, causing growth by directly inducing cell replication. This is not true for all growth factors, as some growth factors instead appear to cause mitogenic effects like growth indirectly by triggering other mitogens to be released, as evidenced by their lack of mitogenic activity in vitro, which VEGF has.[4] Other well-known mitogenic growth factors include platelet derived growth factor (PDGF) and epidermal growth factor (EGF). [5]

Relationship to cancer

Mitogens are important in cancer research due to their effects on the cell cycle. Cancer is in part defined by a lack of, or failure of, control in the cell cycle. This is usually a combination of two abnormalities: first, cancer cells lose their dependence on mitogens. Second, cancer cells are resistant to anti-mitogens.

Independence from mitogens

Rather than requiring endogenous or external mitogens to continue the cell cycle, cancer cells are able to grow, survive, and replicate without mitogens. Cancer cells may lose their dependence on external mitogens by a variety of pathways.

En primer lugar, las células cancerosas pueden producir sus propios mitógenos, un término llamado estimulación autocrina. [ 5 ] Esto puede resultar en un círculo vicioso letal : las células tumorales producen sus propios mitógenos, que estimulan a más células tumorales a replicarse, las cuales pueden producir aún más mitógenos. Por ejemplo, consideremos uno de los primeros oncogenes identificados, p28sis del virus del sarcoma simio, que causa tumorigénesis en el animal huésped. Los científicos descubrieron que p28sis tiene una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) humano. [ 6 ] Por lo tanto, los tumores formados por el virus del sarcoma simio ya no dependen de las fluctuaciones de PDGF que controlan el crecimiento celular; en cambio, pueden producir sus propios mitógenos en forma de p28sis. Con suficiente actividad de p28sis, las células pueden proliferar sin restricciones, lo que resulta en cáncer.

En segundo lugar, las células cancerosas pueden presentar receptores de superficie celular mutados para mitógenos. El dominio de proteína quinasa presente en los receptores mitogénicos suele estar hiperactivado en las células cancerosas, permaneciendo activado incluso en ausencia de mitógenos externos. Además, algunos cánceres se asocian con una sobreproducción de receptores mitogénicos en la superficie celular. Con esta mutación, las células se ven estimuladas a dividirse por niveles anormalmente bajos de mitógenos. Un ejemplo de ello es HER2 , un receptor tirosina quinasa que responde al mitógeno EGF. La sobreexpresión de HER2 es común en el 15-30% de los cánceres de mama, [ 7 ] lo que permite que el ciclo celular progrese incluso con concentraciones extremadamente bajas de EGF. La sobreexpresión de la actividad quinasa en estas células favorece su proliferación. Estos se conocen como cánceres de mama hormonodependientes, ya que la activación de la quinasa en estos cánceres está relacionada con la exposición tanto a factores de crecimiento como a estradiol. [ 8 ]

En tercer lugar, los efectores posteriores de la señalización mitogénica suelen estar mutados en las células cancerosas. Una vía de señalización mitogénica importante en humanos es la vía Ras-Raf-MAPK. La señalización mitogénica normalmente activa Ras, una GTPasa, que luego activa el resto de la vía MAPK, expresando finalmente proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular. Es probable que la mayoría, si no todos, los cánceres presenten alguna mutación en la vía Ras-Raf-MAPK, con mayor frecuencia en Ras. [ 5 ] Estas mutaciones permiten que la vía se active constitutivamente, independientemente de la presencia de mitógenos.

Resistencia a los antimitógenos

La proliferación celular suele estar regulada no solo por mitógenos externos, sino también por antimitógenos, que inhiben la progresión del ciclo celular más allá de la fase G1. En las células normales, la señalización antimitogénica es consecuencia del daño en el ADN, lo que impide la replicación y división celular. Las células tumorales resistentes a los antimitógenos permiten que el ciclo celular avance cuando debería estar inhibido por algún mecanismo antimitogénico. Esta resistencia a los antimitógenos podría deberse simplemente a una sobreestimulación por mitógenos positivos. En otros casos, las células tumorales presentan mutaciones con pérdida de función en alguna parte de la vía antimitogénica. Por ejemplo, consideremos el conocido antimitógeno factor de crecimiento transformante (TGF-β). El TGF-β actúa uniéndose a receptores de la superficie celular y activando las proteínas reguladoras del gen Smad. Las proteínas Smad, a su vez, provocan un aumento de p15, que inhibe la ciclina D1 e impide la progresión del ciclo celular. En muchos cánceres, existe una mutación con pérdida de función en las proteínas Smad, lo que anula toda la vía antimitogénica. [ 5 ]

Se requieren múltiples mutaciones

Para que el cáncer prolifere, se requieren no solo una, sino múltiples mutaciones mitogénicas. Generalmente, las mutaciones múltiples en diferentes subsistemas (un oncogén y un gen supresor de tumores) son las más eficaces para causar cáncer. Por ejemplo, una mutación que hiperactiva el oncogén Ras y otra que inactiva el gen supresor de tumores pRb son mucho más tumorigénicas que cualquiera de las proteínas por separado. [ 5 ] Las células tumorales también son resistentes a la respuesta al estrés de hiperproliferación. Las células normales poseen proteínas apoptóticas que responden a una sobreestimulación de las vías de señalización mitogénica desencadenando la muerte celular o la senescencia. Esto generalmente previene la aparición de cáncer a partir de una sola mutación oncogénica. En las células tumorales, suele haber otra mutación que también inhibe las proteínas apoptóticas, suprimiendo así la respuesta al estrés de hiperproliferación. [ 5 ]

Uso en inmunología

Los linfocitos pueden entrar en mitosis cuando son activados por mitógenos o antígenos. Las células B, en particular, pueden dividirse cuando encuentran un antígeno que coincide con su inmunoglobulina . Las células T experimentan mitosis cuando son estimuladas por mitógenos para producir linfocitos pequeños que luego son responsables de la producción de linfocinas , sustancias que modifican el organismo huésped para mejorar su inmunidad. Las células B, por otro lado, se dividen para producir células plasmáticas cuando son estimuladas por mitógenos, las cuales luego producen inmunoglobulinas o anticuerpos . [ 9 ] Los mitógenos se utilizan a menudo para estimular los linfocitos y, por lo tanto, evaluar la función inmunitaria. Los mitógenos más utilizados en medicina de laboratorio clínico son:

La toxina lipopolisacárida de las bacterias gramnegativas es independiente del timo . Pueden activar directamente las células B a través de la vía de señalización de la PI3-quinasa, independientemente de su especificidad antigénica . [ 11 ] Las células plasmáticas están diferenciadas terminalmente y, por lo tanto, no pueden experimentar mitosis. Las células B de memoria pueden proliferar para producir más células de memoria o células plasmáticas B. Así es como funciona el mitógeno, es decir, induciendo la mitosis en las células B de memoria para hacer que se dividan, y algunas se convierten en células plasmáticas.

Otros usos

Las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) pueden inducir enzimas como la enzima COX-2 . [ 12 ] Las vías MAPK también pueden desempeñar un papel en la regulación de PTGS2 . [ 13 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bohmer et al. "La integridad del citoesqueleto es necesaria durante toda la fase de estimulación mitogénica del ciclo celular y media la expresión de la ciclina DI dependiente del anclaje". Enero de 1996, Biología Molecular de la Célula, vol. 7, págs. 101-111.
  2. ↑ Foijer et al. "Requerimiento de mitógenos para la progresión del ciclo celular en ausencia de actividad de la proteína de bolsillo". Diciembre de 2005, Cancer Cell, vol. 8, págs. 455-466
  3. ↑ Gemberling et al. "Nrg1 es un mitógeno de cardiomiocitos inducido por lesiones para el programa endógeno de regeneración cardíaca en el pez cebra". 1 de abril de 2015, eLifeSciences.
  4. ↑ Leung et al. "El factor de crecimiento endotelial vascular es un mitógeno angiogénico secretado". 8 de diciembre de 1989, Science, vol. 246, págs. 1306-1309.
  5. 1 2 3 4 5 6 Morgan, David (2007). “El ciclo celular: principios de control”. New Science Press.
  6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. El factor de crecimiento derivado de plaquetas está estructuralmente relacionado con la supuesta proteína transformadora p28sis del virus del sarcoma de simios. Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0
  7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "El receptor HER2 en el cáncer de mama: fisiopatología, uso clínico y nuevos avances en la terapia". Investigación y práctica en quimioterapia. 2012: 743193
  8. ↑ Santen et al. "El papel de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) en el cáncer de mama". Febrero de 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 80, págs. 239-256.
  9. ↑ Barret, James (1980). Inmunología básica y su aplicación médica (2.ª  ed.). St. Louis: The CV Mosby Company. págs. 52–53 . ISBN  978-0-8016-0495-9.
  10. ↑ Assenmacher, Mario; Avraham, Hava Karsenty; Avraham, Shalom; Bala, Shukal, eds. (2005), "Pokeweed Mitogen", Referencia enciclopédica de inmunotoxicología , Springer, p. 509, doi : 10.1007/3-540-27806-0_1183 , ISBN  978-3-540-27806-1
  11. ↑ Venkataraman, C.; Shankar, G.; Sen, G.; Bondada, S. (1999-08-03). "La activación de las células B inducida por lipopolisacáridos bacterianos está mediada por una vía de señalización dependiente de la fosfatidilinositol 3-quinasa". Immunology Letters . 69 (2): 233– 238. doi : 10.1016/s0165-2478(99)00068-1 . ISSN 0165-2478 . PMID 10482357 .  
  12. ↑ Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). "Inducción de la enzima COX-2 y regulación negativa de la expresión de COX-1 por lipopolisacárido (LPS) controlan la producción de prostaglandina E2 en astrocitos" . Journal of Biological Chemistry . 287 (9): 6454– 68. doi : 10.1074/jbc.M111.327874 . PMC 3307308. PMID 22219191 .  
  13. ↑ Casciani, V; Marinoni, E (2008). "Efecto opuesto del éster de forbol PMA sobre la expresión de ARNm de PTGS2 y PGDH en células trofoblásticas del corion humano". Reproductive Sciences . 15 (1): 40– 50. doi : 10.1177/1933719107309647 . PMID 18212353. S2CID 10706385 .  
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