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L-selectina

La L-selectina , también conocida como CD62L, es una molécula de adhesión celular que se encuentra en la superficie celular de los leucocitos y el blastocisto . En humanos, está...

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La L-selectina , también conocida como CD62L, es una molécula de adhesión celular que se encuentra en la superficie celular de los leucocitos y el blastocisto . En humanos, está codificada por el gen SELL . La L-selectina pertenece a la familia de proteínas selectinas , que reconocen grupos de carbohidratos sialilados que contienen un determinante Sialyl LewisX (sLeX). [ 5 ] La L-selectina desempeña un papel importante tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa al facilitar los eventos de adhesión entre leucocitos y células endoteliales. [ 6 ] Estas interacciones de anclaje son esenciales para el tráfico de monocitos y neutrófilos hacia el tejido inflamado, así como para la migración de linfocitos a los órganos linfoides secundarios. La L-selectina también se expresa en las células madre hematopoyéticas con diferenciación linfoide y puede participar en la migración de estas células madre a los órganos linfoides primarios. [ 6 ] Además de su función en la respuesta inmune, la L-selectina se expresa en células embrionarias y facilita la unión del blastocisto al endotelio endometrial durante la implantación del embrión humano . [ 7 ]

La L-selectina está compuesta por múltiples regiones estructurales: un dominio de lectina de tipo C en el extremo N-terminal , un dominio adyacente similar al factor de crecimiento epidérmico, dos unidades repetidas consenso homólogas a las que se encuentran en las proteínas de unión a C3/C4, [ 8 ] [ 9 ] un sitio de escisión extracelular, un dominio transmembrana corto y una cola citoplasmática. Es escindida por ADAM17 . [ 6 ] [ 10 ]

Ligandos

La naturaleza de las interacciones entre la L-selectina y el ligando depende de muchas circunstancias, principalmente de la ubicación de los sitios anatómicamente definidos en las vénulas de los vasos altos (perivasculares, extravasculares e intravasculares).

Debido a la diversidad de ligandos de L-selectina, las señales que se propagan aguas abajo de la L-selectina proporcionan información sobre la posición del leucocito dentro de la cascada de adhesión de múltiples pasos (unión, rodamiento, adhesión y transmigración).

Si bien los ligandos de L-selectina en el lado apical del endotelio se han caracterizado durante mucho tiempo como receptores de unión y rodamiento, es probable que los glicanos enriquecidos en el lado basolateral y en la membrana basal controlen señales muy diferentes. La vida media de unión de la L-selectina con los ligandos apicales será del orden de milisegundos, por lo que, en contraste, la adhesión dependiente de L-selectina en un microambiente sin tensión de cizallamiento hidrodinámica (por ejemplo, dentro de pseudópodos en transmigración) tardará de segundos a minutos.

Expresión

La L-selectina se expresa constitutivamente en la mayoría de los leucocitos circulantes. [ 6 ] Con el tiempo, estas moléculas se liberan mediante el proceso de desprendimiento del ectodominio y son reemplazadas por proteínas L-selectina recién sintetizadas. El desprendimiento del ectodominio se produce principalmente mediante la escisión por ADAM17.

El gen humano de la L-selectina ( sell ) se localiza en el brazo largo del cromosoma 1 (1q24.2) y se dispone en tándem con los miembros de su familia (en el orden: L-, P- y E-selectina). El gen sell humano consta de 10 exones y su factor de transcripción es FOXO 1, [ 11 ] mientras que el gen sell del ratón está compuesto por 9 exones. [ 6 ]

El posterior empalme de exones en ARNm maduro da como resultado una proteína con una masa molecular predicha de 30 kDa. La L-selectina varía entre los tipos celulares, presentando un peso molecular que oscila entre 65 kDa en linfocitos y 100 kDa en neutrófilos, debido a una glicosilación específica de cada tipo celular. La mayoría de las glicoproteínas experimentan glicosilación N- o O-ligada, y es muy probable que el tipo de glicosilación de la L-selectina determine las funciones específicas de cada célula, aunque esto aún no se ha investigado en detalle. [ 6 ]

La L-selectina se expresa en los linfocitos T vírgenes y se elimina rápidamente tras la activación de estos. [ 6 ] La expresión de L-selectina se reactiva en los linfocitos T citotóxicos una vez que abandonan el ganglio linfático. Los linfocitos T de memoria central maduros expresan L-selectina, mientras que las células de memoria efectoras no. La L-selectina también se expresa en los linfocitos B vírgenes , y la pérdida de L-selectina distingue a los linfocitos B activados destinados a diferenciarse en células secretoras de anticuerpos.

La L-selectina se expresa en los neutrófilos circulantes y se libera tras la activación de estos. [ 6 ] La expresión de L-selectina en los neutrófilos disminuye con el envejecimiento de estos. Los monocitos clásicos expresan altos niveles de L-selectina mientras están en circulación. La liberación de L-selectina de los monocitos ocurre durante la migración transendotelial.

La expresión de L-selectina también se observa en ovocitos y embriones en etapas tempranas. Los blastocistos expresan L-selectina después de emerger de la zona pelúcida, pero no antes. Se observa un aumento en la expresión de L-selectina cuando tanto el blastocisto como el citotrofoblasto se adhieren al endometrio. La expresión de L-selectina disminuye hacia la semana 17 de gestación y permanece baja o inexistente hasta el término (2017). [ 7 ]

Función

Linfocitos

La L-selectina actúa como un "receptor de migración" para que los linfocitos entren en los tejidos linfoides secundarios a través de vénulas endoteliales altas. Los ligandos presentes en las células endoteliales se unen a los linfocitos que expresan L-selectina, lo que ralentiza el tráfico de linfocitos a través de la sangre y facilita la entrada en un órgano linfoide secundario en ese punto. [ 12 ] El receptor se encuentra comúnmente en la superficie celular de las células T. Los linfocitos T vírgenes, que aún no han encontrado su antígeno específico, necesitan entrar en los ganglios linfáticos secundarios para encontrar su antígeno. Los linfocitos T de memoria central, que han encontrado el antígeno, expresan L-selectina para localizarse en los órganos linfoides secundarios. Allí residen listos para proliferar al volver a encontrar el antígeno. Los linfocitos T de memoria efectora no expresan L-selectina, ya que circulan en la periferia y tienen funciones efectoras inmediatas al encontrar el antígeno. La alta expresión de L-selectina en las células progenitoras de la médula ósea humana es un signo temprano de que las células se están comprometiendo con la diferenciación linfoide. [ 13 ]

Neutrófilos y monocitos

De forma similar a su función en la migración de linfocitos a los tejidos linfoides secundarios, la L-selectina expresada en la superficie de monocitos y neutrófilos es esencial para facilitar la primera etapa de adhesión a las células epiteliales de las vénulas (conocida como la "etapa de rodamiento"). [ 6 ] [ 5 ] La adhesión a las células epiteliales activadas es un paso crítico en la respuesta inmune, ya que permite que estas células inmunes emigren del torrente sanguíneo al tejido inflamado. El rodamiento prolongado y la transmigración de neutrófilos pueden desencadenar el desprendimiento de L-selectina de la membrana plasmática del neutrófilo. [ 5 ] También se ha sugerido que el fragmento unido a la membrana que queda después de la escisión de la L-selectina desempeña un papel crítico en la quimiotaxis intersticial de los neutrófilos a lo largo de un gradiente de citocinas. [ 6 ] La L-selectina en los neutrófilos puede provocar el desprendimiento de su propio ectodominio, impulsado por la activación de p38 MAPK seguida de la agregación mediada por anticuerpos (AMC), después de lo cual la L-selectina puede comportarse como una molécula de adhesión celular y un receptor de señalización. El desprendimiento de L-selectina no es estrictamente consecuencia de la transmigración de neutrófilos, ya que se ha observado que existen diferencias entre la migración de neutrófilos hacia la inflamación aguda o crónica que podrían diferir en la expresión y el recambio de moléculas de adhesión. [ 14 ]

La liberación de L-selectina también ocurre en monocitos; sin embargo, en estas células, la liberación se desencadena solo durante la migración transendotelial y no en etapas anteriores del proceso de adhesión. [ 6 ] La liberación específica de L-selectina de los frentes migratorios principales de los monocitos transmigratorios sugiere que este proceso desempeña un papel en la facilitación de la migración direccional de estas células (2019). [ 6 ]

Embrión

La L-selectina también está presente en la superficie de los trofoblastos del embrión humano antes de la implantación en el útero. De forma similar a su función en los linfocitos, la L-selectina actúa como receptor para facilitar la adhesión del embrión al sitio de invasión en el epitelio superficial del endometrio uterino. El embrión secreta gonadotropina coriónica humana (hCG), que regula negativamente el factor antiadhesivo MUC-1 , ubicado en el epitelio uterino en el sitio de invasión. La eliminación de MUC-1 expone los ligandos de oligosacáridos del epitelio uterino, permitiendo así la unión del receptor de L-selectina de la célula trofoblástica, seguida de la adhesión e invasión del embrión. [ 15 ]

Importancia clínica

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

La L-selectina expresada en los linfocitos T CD4 se ha relacionado con la adhesión y entrada del VIH . La L-selectina se une a la gp120 , uno de los numerosos glicanos presentes en la envoltura del VIH. Esta unión permite la adhesión por rodamiento a las células T y, por lo tanto, facilita la unión del VIH a sus receptores diana. [ 16 ] La infección de la célula desencadena la liberación de L-selectina. La pérdida de L-selectina probablemente contribuye a la liberación de nuevos virus de la célula.

Embarazo anormal e infertilidad

La unión de la L-selectina a sus ligandos desempeña un papel importante en la implantación embrionaria durante el embarazo humano. La deficiencia en la expresión epitelial de los ligandos de la L-selectina se ha asociado con la infertilidad, mientras que el aumento de su expresión se ha relacionado con embarazos ectópicos [ 7 ].

Cáncer

Se ha demostrado que las propiedades adhesivas de la L-selectina contribuyen a la progresión del cáncer. Las interacciones de la L-selectina participan en el desplazamiento de las células de la leucemia linfocítica crónica hacia los ganglios linfáticos, donde pueden proliferar y desarrollarse. Además, las interacciones de la L-selectina podrían desempeñar un papel en la metástasis . [ 17 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .