ADAM17

La desintegrina y metaloproteasa 17 ( ADAM17 ), también llamada TACE ( enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α ), es una enzima de 70 kDa que pertenece a la familia de proteínas ADAM de desintegrinas y metaloproteasas , activada por la presentación del sustrato .

ADAM17 es un polipéptido de 824 aminoácidos . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ADAM17 tiene una estructura multidominio que incluye un prodominio, un dominio metaloproteasa, un dominio desintegrina , un dominio rico en cisteína, un dominio similar al EGF, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} El dominio metaloproteasa es responsable de la actividad catalítica de la enzima, escindiendo proteínas unidas a la membrana, incluyendo citocinas como el TNF-alfa, para liberar sus formas solubles. Los dominios desintegrina y rico en cisteína están implicados en la adhesión celular y la interacción con integrinas, mientras que el dominio transmembrana ancla la proteína en la membrana. La cola citoplasmática participa en la señalización intracelular y las interacciones proteína-proteína. La actividad de ADAM17 está estrictamente regulada a través de múltiples mecanismos, incluyendo la eliminación de su prodominio y las interacciones con proteínas reguladoras como los TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteinasas). ^{[ 10 ]}

Se sabe que ADAM17 participa en el procesamiento del factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ) en la superficie celular y en las membranas intracelulares de la red trans-Golgi . Este proceso, también conocido como "desprendimiento", implica la escisión y liberación de un ectodominio soluble de proproteínas unidas a la membrana (como pro-TNF-α), y tiene una importancia fisiológica reconocida. ADAM17 fue la primera enzima de desprendimiento identificada y también se sabe que desempeña un papel en la liberación de una gran variedad de citocinas ancladas a la membrana , moléculas de adhesión celular , receptores , ligandos y enzimas.

La clonación del gen TNF-α reveló que codifica un  propéptido transmembrana de tipo II de 26 kDa que se inserta en la membrana celular durante su maduración. En la superficie celular, el pro-TNF-α es biológicamente activo y puede inducir respuestas inmunitarias mediante señalización intercelular paracrina . Sin embargo, el pro-TNF-α puede sufrir una escisión proteolítica en su enlace amida Ala76-Val77, lo que libera un dominio extracelular soluble de 17 kDa ( ectodominio ) de la molécula de pro-TNF-α. Este ectodominio soluble es la citocina comúnmente conocida como TNF-α, de vital importancia en la señalización paracrina. Esta liberación proteolítica del TNF-α soluble está catalizada por ADAM17.

ADAM17 podría desempeñar un papel importante en la vía de señalización Notch , durante la liberación proteolítica del dominio intracelular de Notch (del receptor Notch1) que ocurre tras la unión del ligando. ADAM17 también regula la vía de señalización de la MAP quinasa al regular la liberación del ligando del EGFR, la anfirregulina, en la glándula mamaria. ^{[ 11 ]} ADAM17 también participa en la liberación de la L-selectina , una molécula de adhesión celular . ^{[ 12 ]}

Se especula que la localización de ADAM17 es un determinante importante de la actividad de desprendimiento. El procesamiento de TNF-α se ha entendido clásicamente como ocurrido en la red trans-Golgi, y está estrechamente relacionado con el transporte de TNF-α soluble a la superficie celular. El desprendimiento también se asocia con la agrupación de ADAM17 con su sustrato, TNF unido a la membrana, en balsas lipídicas. ^{[ 13 ]} El proceso general se denomina presentación de sustrato y está regulado por el colesterol. La investigación también sugiere que la mayor parte de ADAM17 maduro y endógeno puede estar localizado en un compartimento perinuclear, con solo una pequeña cantidad de TACE presente en la superficie celular. Por lo tanto, la localización de ADAM17 maduro en un compartimento perinuclear plantea la posibilidad de que el desprendimiento del ectodominio mediado por ADAM17 también pueda ocurrir en el entorno intracelular, en contraste con el modelo convencional.

Se ha documentado que la ADAM17 funcional se expresa de forma ubicua en el colon humano , con una mayor actividad en la mucosa colónica de pacientes con colitis ulcerosa , una de las principales formas de enfermedad inflamatoria intestinal . Otros experimentos también han sugerido que la expresión de ADAM17 puede ser inhibida por el etanol . ^{[ 14 ]}

Se ha demostrado que ADAM17 interactúa con:

• DLG1 ^{[ 15 ]}
• MAD2L1 , ^{[ 16 ] [ 17 ]} y
• MAPK1 . ^{[ 18 ]}
• iRhom2 . ^{[ 19 ]}

Adam17 podría facilitar la entrada del virus SARS-CoV-2 , posiblemente al permitir la fusión de partículas virales con la membrana citoplasmática. ^{[ 20 ]} Adam17 tiene una actividad de escisión de ACE2 similar a la de TMPRSS2 , pero al formar ACE2 soluble, Adam17 podría tener el efecto protector de bloquear las partículas virales de SARS-CoV-2 circulantes. ^{[ 20 ]}

La actividad de la enzima Adam17 podría contribuir a la inflamación de la COVID-19 mediante la escisión del receptor de TNF-α e interleucina-6 . ^{[ 20 ]}

Recientemente, se descubrió que ADAM17 es un mediador crucial de la resistencia a la radioterapia. La radioterapia puede inducir un aumento dosis-dependiente de la escisión mediada por furina de la proforma de ADAM17 a ADAM17 activa, lo que resulta en una mayor actividad de ADAM17 in vitro e in vivo. También se demostró que la radioterapia activa ADAM17 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que resulta en la liberación de múltiples factores de supervivencia, la activación de la vía de los factores de crecimiento y la resistencia al tratamiento inducida por la radioterapia. ^{[ 21 ]}

• Antígeno CD156b+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Localización del genoma humano ADAM17 y página con detalles del gen ADAM17 en el navegador genómico de UCSC .
• Localización del genoma humano ADAM18 y página de detalles del gen ADAM18 en el navegador genómico de UCSC .