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Articulo de referencia

Fiebre amarilla

La fiebre amarilla es una enfermedad viral que suele ser de corta duración . [ 3 ] En la mayoría de los casos, los síntomas incluyen fiebre , escalofríos , pérdida del apetito ,...

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La fiebre amarilla es una enfermedad viral que suele ser de corta duración . [ 3 ] En la mayoría de los casos, los síntomas incluyen fiebre , escalofríos , pérdida del apetito , náuseas , dolores musculares —especialmente en la espalda— y dolores de cabeza . [ 3 ] Los síntomas suelen mejorar en cinco días. [ 3 ] En aproximadamente el 15% de las personas, un día después de mejorar, la fiebre reaparece, se produce dolor abdominal y comienza el daño hepático , lo que provoca ictericia (piel amarilla ). [ 3 ] [ 6 ] Si esto ocurre, aumenta el riesgo de hemorragias y problemas renales . [ 3 ] [ 7 ]

La enfermedad es causada por el virus de la fiebre amarilla y se transmite por la picadura de un mosquito infectado . [ 3 ] [ 8 ] Infecta a humanos, otros primates , [ 9 ] y varios tipos de mosquitos. [ 3 ] En las ciudades, se transmite principalmente por Aedes aegypti , un tipo de mosquito que se encuentra en todas las regiones tropicales y subtropicales . [ 3 ] El virus es un virus de ARN del género Orthoflavivirus (nombre científico completo Orthoflavivirus flavi ). [ 10 ] La enfermedad puede ser difícil de distinguir de otras enfermedades, especialmente en las etapas iniciales. [ 3 ] Para confirmar un caso sospechoso, se requiere un análisis de muestra de sangre mediante reacción en cadena de la polimerasa . [ 4 ]

Existe una vacuna segura y eficaz contra la fiebre amarilla , y algunos países exigen la vacunación a los viajeros. [ 3 ] Otros esfuerzos para prevenir la infección incluyen la reducción de la población de mosquitos transmisores. [ 3 ] En áreas donde la fiebre amarilla es común, el diagnóstico temprano de los casos y la inmunización de gran parte de la población son importantes para prevenir brotes . [ 3 ] Una vez que una persona se infecta, el tratamiento es sintomático; no existen medidas específicas eficaces contra el virus. [ 3 ] La muerte ocurre en hasta la mitad de quienes desarrollan la enfermedad grave. [ 3 ] [ 11 ]

En 2013, se estimó que la fiebre amarilla causó 130.000 infecciones graves y 78.000 muertes en África. [ 3 ] [ 5 ] Aproximadamente el 90 por ciento de los 200.000 casos estimados de fiebre amarilla por año ocurren en África. [ 12 ] Casi mil millones de personas viven en un área del mundo donde la enfermedad es común. [ 3 ] Es común en áreas tropicales de los continentes de América del Sur y África, [ 13 ] pero no en Asia. [ 3 ] [ 14 ] Desde la década de 1980, el número de casos de fiebre amarilla ha ido en aumento. [ 3 ] [ 15 ] Se cree que esto se debe a que menos personas son inmunes, más personas viven en ciudades, la gente se desplaza con frecuencia y el cambio climático aumenta el hábitat de los mosquitos. [ 3 ]

La enfermedad se originó en África y se extendió a América a partir del siglo XVII con el tráfico europeo de africanos esclavizados procedentes del África subsahariana. [ 1 ] [ 16 ] Desde el siglo XVII, se han producido varios brotes importantes de la enfermedad en América, África y Europa. [ 1 ] En los siglos XVIII y XIX, la fiebre amarilla se consideraba una de las enfermedades infecciosas más peligrosas ; numerosas epidemias asolaron las principales ciudades de Estados Unidos y otras partes del mundo. [ 1 ]

En 1927, el virus de la fiebre amarilla se convirtió en el primer virus humano en ser aislado. [ 17 ] [ 18 ]

Signos y síntomas

La fiebre amarilla comienza después de un período de incubación de tres a seis días. [ 19 ] La mayoría de los casos causan solo una infección leve con fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, dolor de espalda, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular, náuseas y vómitos. [ 20 ] En estos casos, la infección dura solo de tres a seis días. [ 21 ]

En el 15% de los casos, la enfermedad entra en una segunda fase tóxica, caracterizada por fiebre recurrente, acompañada de ictericia causada por daño hepático , así como dolor abdominal . [ 22 ] El sangrado en la boca, nariz, ojos y tracto gastrointestinal causa vómito con sangre , de ahí uno de los nombres en español para la fiebre amarilla, vómito negro ("vómito negro"). [ 23 ] También puede haber insuficiencia renal, hipo y delirio. [ 24 ] [ 25 ]

Entre quienes desarrollan ictericia, la tasa de mortalidad es del 20% al 50%, mientras que la tasa de mortalidad general es de aproximadamente el 3% al 7,5%. [ 26 ] Los casos graves pueden tener una tasa de mortalidad superior al 50%. [ 27 ]

Sobrevivir a la infección proporciona inmunidad de por vida , [ 28 ] generalmente sin daño orgánico permanente. [ 29 ] [ 30 ]

Complicación

La fiebre amarilla puede causar la muerte en entre el 20 % y el 50 % de quienes desarrollan una enfermedad grave. La ictericia, la fatiga, los problemas del ritmo cardíaco, las convulsiones y las hemorragias internas también pueden aparecer como complicaciones de la fiebre amarilla durante el período de recuperación. [ 8 ] [ 31 ]

Causa

La fiebre amarilla es causada por el virus de la fiebre amarilla (VFA), un virus de ARN envuelto de 40 a 50 nm de ancho, la especie tipo y homónima de la familia Flaviviridae . [ 17 ] Fue la primera enfermedad que se demostró que era transmisible por suero humano filtrado y transmitida por mosquitos, por el médico estadounidense Walter Reed alrededor de 1900. [ 32 ] El ARN monocatenario de sentido positivo tiene alrededor de 10 862 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto que codifica una poliproteína . [ 33 ] Las proteasas del huésped cortan esta poliproteína en tres proteínas estructurales (C, prM, E) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5); la enumeración corresponde a la disposición de los genes codificadores de proteínas en el genoma . [ 34 ] La región mínima 3 ′ UTR del YFV es necesaria para detener la exonucleasa 5 ′ -3 ′ XRN1 del huésped . [ 35 ] La UTR contiene la estructura de pseudonudo PKS3, que sirve como señal molecular para detener la exonucleasa y es el único requisito viral para la producción de ARN subgenómico de flavivirus (sfRNA). [ 36 ] Los sfRNA son el resultado de la degradación incompleta del genoma viral por la exonucleasa y son importantes para la patogenicidad viral. [ 37 ] La fiebre amarilla pertenece al grupo de las fiebres hemorrágicas . [ 38 ]

Los virus infectan, entre otros, monocitos , macrófagos , células de Schwann y células dendríticas . Se adhieren a las superficies celulares mediante receptores específicos y son internalizados por una vesícula endosómica . [ 39 ] Dentro del endosoma , la disminución del pH induce la fusión de la membrana endosómica con la envoltura viral . [ 40 ] La cápside entra en el citosol , se degrada y libera el genoma. [ 41 ] La unión al receptor, así como la fusión de la membrana, son catalizadas por la proteína E, que cambia su conformación a pH bajo, causando una reorganización de los 90 homodímeros a 60 homotrímeros . [ 34 ] [ 42 ]

Después de entrar en la célula huésped, el genoma viral se replica en el retículo endoplasmático rugoso (RE) y en los llamados paquetes de vesículas. [ 43 ] Primero, se produce una forma inmadura de la partícula viral dentro del RE, cuya proteína M aún no se ha escindido a su forma madura, por lo que se denomina precursor M (prM) y forma un complejo con la proteína E. [ 44 ] Las partículas inmaduras son procesadas en el aparato de Golgi por la proteína huésped furina , que escinde prM a M. [ 45 ] Esto libera E del complejo, que ahora puede ocupar su lugar en el virión maduro e infeccioso . [ 34 ]

Transmisión

Alimentación del Aedes aegypti
Mosquitos adultos de la fiebre amarilla, Aedes aegypti : El macho está a la izquierda, las hembras a la derecha. Solo la hembra pica a los humanos para transmitir la enfermedad.

El virus de la fiebre amarilla se transmite principalmente a través de la picadura del mosquito de la fiebre amarilla Aedes aegypti , pero otros mosquitos, principalmente Aedes, como el mosquito tigre ( Aedes albopictus ), también pueden servir como vector de este virus. [ 46 ] Al igual que otros arbovirus , que se transmiten por mosquitos, el virus de la fiebre amarilla es absorbido por una mosquita hembra cuando ingiere la sangre de un humano infectado u otro primate. [ 47 ] Los virus llegan al estómago del mosquito, y si la concentración del virus es suficientemente alta, los viriones pueden infectar las células epiteliales y replicarse allí. Desde allí, llegan al hemocele (el sistema sanguíneo de los mosquitos) y desde allí a las glándulas salivales . [ 48 ] Cuando el mosquito vuelve a succionar sangre, inyecta su saliva en la herida, y el virus llega al torrente sanguíneo de la persona picada. [ 49 ] Se indica la transmisión transovárica y transestadial del virus de la fiebre amarilla dentro de A. aegypti , es decir, la transmisión de un mosquito hembra a sus huevos y luego a las larvas. [ 50 ] Esta infección de vectores sin una ingesta de sangre previa parece desempeñar un papel en brotes únicos y repentinos de la enfermedad. [ 51 ]

Existen tres ciclos infecciosos epidemiológicamente distintos [ 15 ] en los que el virus se transmite de mosquitos a humanos u otros primates. [ 52 ] En el "ciclo urbano", solo interviene el mosquito de la fiebre amarilla Aedes aegypti . Este se adapta bien a las zonas urbanas y también puede transmitir otras enfermedades, como la fiebre del Zika , el dengue y la chikungunya . [ 53 ] El ciclo urbano es responsable de los principales brotes de fiebre amarilla que se producen en África. Excepto por un brote en Bolivia en 1999, este ciclo urbano ya no existe en Sudamérica. [ 54 ]

Además del ciclo urbano, tanto en África como en Sudamérica, existe un ciclo selvático (ciclo de bosque o selva), donde Aedes africanus (en África) o mosquitos de los géneros Haemagogus y Sabethes (en Sudamérica) actúan como vectores. [ 55 ] En la selva, los mosquitos infectan principalmente a primates no humanos; la enfermedad es mayormente asintomática en primates africanos. [ 49 ] En Sudamérica, el ciclo selvático es actualmente la única forma en que los humanos no vacunados pueden infectarse, lo que explica la baja incidencia de casos de fiebre amarilla en el continente. [ 46 ] Las personas que se infectan en la selva pueden llevar el virus a áreas urbanas, donde A. aegypti actúa como vector. Debido a este ciclo selvático, la fiebre amarilla no puede erradicarse excepto erradicando por completo los mosquitos que actúan como vectores. [ 15 ]

En África, un tercer ciclo infeccioso conocido como "ciclo de la sabana" o ciclo intermedio, ocurre entre los ciclos de la selva y el urbano. [ 56 ] En él intervienen diferentes mosquitos del género Aedes . En los últimos años, esta ha sido la forma más común de transmisión de la fiebre amarilla en África. [ 57 ]

Existe preocupación por la propagación de la fiebre amarilla al sudeste asiático, donde su vector, Aedes aegypti, ya está presente. [ 58 ]

Patogenesia

Tras la transmisión por mosquito, los virus se replican en los ganglios linfáticos e infectan particularmente a las células dendríticas . Desde allí, llegan al hígado e infectan a los hepatocitos (probablemente de forma indirecta a través de las células de Kupffer ), lo que provoca la degradación eosinofílica de estas células y la liberación de citocinas . En el citoplasma de los hepatocitos aparecen masas apoptóticas conocidas como cuerpos de Councilman . [ 59 ] [ 60 ]

Puede producirse la muerte cuando se produce una tormenta de citoquinas , un shock y una insuficiencia multiorgánica . [ 26 ]

Diagnóstico

La fiebre amarilla se diagnostica con mayor frecuencia de forma clínica , basándose en la sintomatología y el historial de viajes. Los casos leves de la enfermedad solo pueden confirmarse virológicamente. [ 47 ] Dado que los casos leves de fiebre amarilla también pueden contribuir significativamente a brotes regionales, todo caso sospechoso de fiebre amarilla (que presente síntomas de fiebre, dolor, náuseas y vómitos entre 6 y 10 días después de abandonar la zona afectada) se trata con seriedad. [ 47 ]

Si se sospecha fiebre amarilla, el virus no se puede confirmar hasta 6-10 días después de la enfermedad. Se puede obtener una confirmación directa mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa , donde se amplifica el genoma del virus. [ 4 ] Otro método directo es el aislamiento del virus y su crecimiento en cultivo celular utilizando plasma sanguíneo ; esto puede tardar de 1 a 4 semanas. [ 61 ] [ 12 ]

Serológicamente, un ensayo inmunoenzimático (ELISA) durante la fase aguda de la enfermedad, utilizando IgM específica contra la fiebre amarilla o un aumento en el título de IgG específica (en comparación con una muestra anterior), puede confirmar la fiebre amarilla. [ 62 ] Junto con los síntomas clínicos, la detección de IgM o un aumento de cuatro veces en el título de IgG se considera una indicación suficiente de fiebre amarilla. Dado que estas pruebas pueden presentar reactividad cruzada con otros flavivirus, como el virus del dengue , estos métodos indirectos no pueden probar de manera concluyente la infección por fiebre amarilla. [ 63 ]

La biopsia hepática puede verificar la inflamación y la necrosis de los hepatocitos y detectar antígenos virales . Debido a la tendencia hemorrágica de los pacientes con fiebre amarilla, la biopsia solo se recomienda post mortem para confirmar la causa de la muerte. [ 64 ]

En un diagnóstico diferencial , las infecciones por fiebre amarilla deben distinguirse de otras enfermedades febriles como la malaria . Deben descartarse otras fiebres hemorrágicas virales , como las causadas por el virus del Ébola , el virus de Lassa , el virus de Marburgo y el virus Junín . [ 65 ]

Prevención

La prevención personal de la fiebre amarilla incluye la vacunación y evitar las picaduras de mosquitos en áreas donde la fiebre amarilla es endémica. [ 46 ] Las medidas institucionales para la prevención de la fiebre amarilla incluyen programas de vacunación y medidas para el control de mosquitos. Los programas de distribución de mosquiteros para uso doméstico reducen la malaria y la fiebre amarilla. Se recomienda el uso de repelente de insectos registrado por la EPA al aire libre. Incluso una exposición breve es suficiente para una posible picadura de mosquito. La ropa de manga larga, los pantalones largos y los calcetines son útiles para la prevención. La aplicación de larvicidas a los recipientes de almacenamiento de agua puede ayudar a eliminar posibles criaderos de mosquitos. El insecticida en aerosol registrado por la EPA disminuye la transmisión de la fiebre amarilla. [ 66 ]

  • Utilice repelente de insectos al aire libre, como aquellos que contienen DEET , picaridina , butilacetilaminopropionato de etilo (IR3535) o aceite de eucalipto limón, sobre la piel expuesta. [ 67 ]
  • Los mosquitos pueden picar a través de la ropa fina, por lo que rociar la ropa con un repelente que contenga permetrina u otro repelente registrado por la EPA proporciona protección adicional. [ 68 ] La ropa tratada con permetrina está disponible comercialmente. Los repelentes de mosquitos que contienen permetrina no están aprobados para su aplicación directa sobre la piel. [ 69 ]
  • Las horas de mayor actividad de muchas especies de mosquitos son desde el anochecer hasta el amanecer. Sin embargo, Aedes aegypti , uno de los mosquitos que transmiten el virus de la fiebre amarilla, se alimenta durante el día. [ 70 ] Alojarse en alojamientos con habitaciones con mosquiteras o aire acondicionado, especialmente durante las horas de mayor actividad, también reduce el riesgo de picaduras de mosquitos. [ 70 ]

Vacunación

La portada de un certificado que acredita que el titular ha sido vacunado contra la fiebre amarilla.
Se requiere la vacunación contra la fiebre amarilla 10 días antes de ingresar a este país/territorio para los viajeros provenientes de... [ 71 ]
  Todos los países
  Países de riesgo (incluidos los traslados al aeropuerto) [ nota 1 ]
  Países de riesgo (excluyendo traslados al aeropuerto) [ nota 2 ]
  Sin requisitos (país de riesgo) [ nota 3 ]
  Sin requisitos (país sin riesgo)

Se recomienda la vacunación para quienes viajan a zonas afectadas, ya que las personas no nativas tienden a desarrollar una enfermedad más grave al infectarse. La protección comienza al décimo día después de la administración de la vacuna en el 95 % de las personas, [ 72 ] y se ha informado que dura al menos 10 años. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ahora afirma que una sola dosis de la vacuna es suficiente para conferir inmunidad de por vida contra la fiebre amarilla. [ 73 ] La vacuna atenuada de virus vivos 17D fue desarrollada en 1937 por Max Theiler . [ 72 ] La OMS recomienda la vacunación de rutina para las personas que viven en zonas afectadas entre el noveno y el duodécimo mes después del nacimiento. [ 4 ]

Hasta una de cada cuatro personas experimenta fiebre, dolores, sensibilidad local y enrojecimiento en el lugar de la inyección. [ 74 ] En casos raros (menos de uno en 200 000 a 300 000), [ 72 ] la vacunación puede causar enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna contra la fiebre amarilla, que es mortal en el 60 % de los casos. Probablemente se deba a la morfología genética del sistema inmunitario. Otro posible efecto secundario es una infección del sistema nervioso, que ocurre en uno de cada 200 000 a 300 000 casos, causando enfermedad neurotrópica asociada a la vacuna contra la fiebre amarilla, que puede provocar meningoencefalitis y es mortal en menos del 5 % [ 72 ] de los casos. [ 4 ] [ 26 ]

La Iniciativa contra la Fiebre Amarilla, lanzada por la OMS en 2006, vacunó a más de 105  millones de personas en 14 países de África Occidental. [ 75 ] No se reportaron brotes durante 2015. La campaña contó con el apoyo de la alianza GAVI y organizaciones gubernamentales de Europa y África. [ 76 ] Según la OMS, la vacunación masiva no puede eliminar la fiebre amarilla debido a la gran cantidad de mosquitos infectados en las zonas urbanas de los países objetivo, pero reducirá significativamente el número de personas infectadas. [ 77 ]

La demanda de vacunas contra la fiebre amarilla ha seguido aumentando debido al creciente número de países que implementan la vacunación contra la fiebre amarilla como parte de sus programas de inmunización rutinarios. [ 78 ] Los recientes rebrotes de fiebre amarilla en Angola (2015), la República Democrática del Congo (2016), Uganda (2016) y, más recientemente, en Nigeria y Brasil en 2017, han aumentado aún más la demanda, al tiempo que han ejercido presión sobre el suministro mundial de vacunas. [ 78 ] [ 79 ] Por lo tanto, para vacunar a las poblaciones susceptibles en campañas de inmunización masiva preventiva durante los brotes, se está considerando la administración fraccionada de la vacuna como una estrategia de ahorro de dosis para maximizar los suministros limitados de vacunas. [ 78 ] La vacunación contra la fiebre amarilla con dosis fraccionada se refiere a la administración de un volumen reducido de dosis de vacuna, que ha sido reconstituida según las recomendaciones del fabricante. [ 78 ] [ 80 ] El primer uso práctico de la vacunación contra la fiebre amarilla con dosis fraccionada fue en respuesta a un gran brote de fiebre amarilla en la República Democrática del Congo a mediados de 2016. [ 78 ] La evidencia disponible muestra que la vacunación contra la fiebre amarilla con dosis fraccionadas induce un nivel de respuesta inmune similar al de la dosis completa estándar. [ 81 ]

En marzo de 2017, la OMS lanzó una campaña de vacunación en Brasil con 3,5  millones de dosis de una reserva de emergencia. [ 82 ] En marzo de 2017, la OMS recomendó la vacunación para los viajeros a ciertas partes de Brasil. [ 83 ] En marzo de 2018, Brasil cambió su política y anunció que planeaba vacunar a los 77,5  millones de ciudadanos que aún no estaban vacunados para abril de 2019. [ 84 ]

Vacunación obligatoria

Algunos países de Asia se consideran potencialmente en peligro de epidemias de fiebre amarilla, ya que están presentes tanto mosquitos con capacidad de transmitir la fiebre amarilla como monos susceptibles. [ 85 ] La enfermedad aún no se presenta en Asia. Para prevenir la introducción del virus, algunos países exigen la vacunación previa de los visitantes extranjeros que hayan transitado por zonas afectadas por la fiebre amarilla. [ 86 ] La vacunación debe acreditarse mediante un certificado de vacunación, válido durante 10 días a partir de la vacunación y con una vigencia de 10 años. Si bien la OMS, el 17 de mayo de 2013, indicó que las vacunaciones de refuerzo posteriores son innecesarias, un certificado con una antigüedad superior a 10 años podría no ser aceptado en todos los puestos fronterizos de los países afectados. La OMS publica una lista de los países que requieren la vacunación contra la fiebre amarilla. [ 71 ] Si la vacunación no puede administrarse por algún motivo, podría ser posible obtener una exención. En este caso, se requiere un certificado de exención emitido por un centro de vacunación aprobado por la OMS. Aunque 32 de los 44 países donde la fiebre amarilla es endémica cuentan con programas de vacunación, en muchos de estos países, menos del 50% de su población está vacunada. [ 4 ]

Control vectorial

Campaña informativa para la prevención del dengue y la fiebre amarilla en Paraguay

El control del mosquito Aedes aegypti, transmisor de la fiebre amarilla , es de suma importancia, especialmente porque este mismo mosquito también puede transmitir el dengue y la chikungunya . [ 87 ] Aedes aegypti se reproduce preferentemente en el agua, por ejemplo, en instalaciones de habitantes de zonas con suministro precario de agua potable, o en desechos domésticos, especialmente neumáticos, latas y botellas de plástico. Estas condiciones son comunes en las zonas urbanas de los países en desarrollo. [ 88 ]

Se emplean dos estrategias principales para reducir las poblaciones de A. aegypti . [ 89 ] Un enfoque consiste en eliminar las larvas en desarrollo. Se toman medidas para reducir la acumulación de agua en la que se desarrollan las larvas. Se utilizan larvicidas , junto con peces y copépodos que se alimentan de larvas , lo que reduce el número de larvas. [ 90 ] Durante muchos años, los copépodos del género Mesocyclops se han utilizado en Vietnam para prevenir el dengue. [ 91 ] Esto erradicó el mosquito vector en varias áreas. Esfuerzos similares podrían resultar eficaces contra la fiebre amarilla. Se recomienda el piriproxifeno como larvicida químico, principalmente porque es seguro para los humanos y eficaz en pequeñas dosis. [ 4 ]

La segunda estrategia consiste en reducir las poblaciones del mosquito adulto de la fiebre amarilla. Las ovitrampas letales pueden reducir las poblaciones de Aedes , utilizando menores cantidades de pesticida porque atacan directamente a la plaga. [ 92 ] Se pueden rociar con insecticidas las cortinas y las tapas de los tanques de agua , pero la OMS no recomienda su aplicación dentro de las casas. [ 93 ] Los mosquiteros tratados con insecticida son eficaces, al igual que contra el mosquito Anopheles que transmite la malaria. [ 4 ]

Tratamiento

Al igual que con otras infecciones por Flavivirus , no se conoce cura para la fiebre amarilla. Se recomienda la hospitalización y, en algunos casos, puede ser necesario el cuidado intensivo. Ciertos métodos de tratamiento agudo carecen de eficacia: la inmunización pasiva tras la aparición de los síntomas probablemente no tenga efecto; la ribavirina y otros fármacos antivirales , así como el tratamiento con interferones , son ineficaces en pacientes con fiebre amarilla. [ 26 ] El tratamiento sintomático incluye la rehidratación y el alivio del dolor con fármacos como el paracetamol (acetaminofén). Sin embargo, a menudo se evitan la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por sus efectos anticoagulantes. [ 94 ]

Epidemiología

La fiebre amarilla es común en las zonas tropicales y subtropicales de Sudamérica y África. [ 95 ] A nivel mundial, aproximadamente 600 millones de personas viven en zonas endémicas. La OMS estima 200 000 casos de fiebre amarilla en todo el mundo cada año. [ 96 ] Alrededor del 15 % de las personas infectadas con fiebre amarilla desarrollan una forma grave de la enfermedad, y hasta la mitad de ellas fallecen, ya que no existe cura para la fiebre amarilla. [ 97 ]

África

Zonas con riesgo de fiebre amarilla en África (2017)

Se estima que el 90% de las infecciones por fiebre amarilla ocurren en el continente africano. [ 4 ] En 2016, un gran brote se originó en Angola y se extendió a países vecinos antes de ser contenido por una campaña masiva de vacunación. [ 98 ] En marzo y abril de 2016, se notificaron en China 11 casos importados del genotipo de Angola en ciudadanos chinos no vacunados, la primera aparición de la enfermedad en Asia en la historia registrada. [ 99 ] [ 100 ]

El análisis filogenético ha identificado siete genotipos del virus de la fiebre amarilla, y se presume que están adaptados de manera diferente a los humanos y al vector A. aegypti . Cinco genotipos (Angola, África Central/Oriental, África Oriental, África Occidental I y África Occidental II) se encuentran solo en África. El genotipo África Occidental I se encuentra en Nigeria y la región circundante. [ 101 ] El genotipo África Occidental I parece ser especialmente infeccioso, ya que a menudo se asocia con brotes importantes. Los tres genotipos encontrados fuera de Nigeria y Angola se encuentran en áreas donde los brotes son raros. Dos brotes, en Kenia (1992-1993) y Sudán (2003 y 2005), involucraron el genotipo África Oriental, que había permanecido sin detectar en los 40 años anteriores. [ 102 ]

Sudamerica

Zonas con riesgo de fiebre amarilla en Sudamérica (2018)

En Sudamérica, se han identificado dos genotipos (genotipos sudamericanos I y II). [ 15 ] Según el análisis filogenético, estos dos genotipos parecen haberse originado en África Occidental [ 103 ] y se introdujeron por primera vez en Brasil. [ 104 ] La fecha de introducción del genotipo africano predecesor que dio origen a los genotipos sudamericanos parece ser 1822 (intervalo de confianza del 95% 1701 a 1911). [ 104 ] El registro histórico muestra un brote de fiebre amarilla que ocurrió en Recife, Brasil, entre 1685 y 1690. La enfermedad parece haber desaparecido, y el siguiente brote ocurrió en 1849. [ 105 ] Probablemente se introdujo con el tráfico de esclavos a través del comercio de esclavos desde África. El genotipo I se ha dividido en cinco subclados, de la A a la E. [ 106 ]

A finales de 2016, se inició un gran brote en el estado de Minas Gerais , Brasil, caracterizado como una epizootia selvática o de la selva . [ 107 ] Las investigaciones filogenéticas en tiempo real en el epicentro del brote revelaron que este fue causado por la introducción de un linaje viral de la región amazónica en la región sureste alrededor de julio de 2016, [ 108 ] propagándose rápidamente entre varias especies de monos neotropicales, incluyendo monos aulladores marrones , [ 109 ] que sirven como especie centinela para la fiebre amarilla. No se habían transmitido casos entre humanos por el mosquito A. aegypti , que puede mantener brotes urbanos que pueden propagarse rápidamente. En abril de 2017, el brote selvático continuó avanzando hacia la costa brasileña, donde la mayoría de las personas no estaban vacunadas. [ 83 ] A finales de mayo, el brote parecía estar disminuyendo después de más de 3000 casos sospechosos, 758 confirmados y 264 muertes confirmadas como fiebre amarilla. [ 110 ] El Ministerio de Salud lanzó una campaña de vacunación y estaba preocupado por la propagación durante la temporada de Carnaval en febrero y marzo. [ 111 ] Los CDC emitieron una alerta de Nivel 2 (practicar precauciones reforzadas). [ 112 ]

Un análisis bayesiano de los genotipos I y II ha demostrado que el genotipo I representa prácticamente todas las infecciones actuales en Brasil , Colombia , Venezuela y Trinidad y Tobago , mientras que el genotipo II representa todos los casos en Perú . [ 113 ] El genotipo I se originó en la región norte de Brasil alrededor de 1908 (intervalo de máxima densidad posterior [HPD] del 95%: 1870-1936). El genotipo II se originó en Perú en 1920 (HPD del 95%: 1867-1958). [ 113 ] La tasa estimada de mutación para ambos genotipos fue de aproximadamente 5 × 10 −4 sustituciones/sitio/año, similar a la de otros virus de ARN. [ 113 ]

Asia

El vector principal ( A. aegypti ) también se encuentra en regiones tropicales y subtropicales de Asia, el Pacífico y Australia, pero la fiebre amarilla nunca se había presentado allí hasta que los viajes en avión introdujeron 11 casos del brote de fiebre amarilla de 2016 en Angola y la República Democrática del Congo en África. Las explicaciones propuestas incluyen: [ 114 ]

  • Que las cepas del mosquito en el este son menos capaces de transmitir el virus de la fiebre amarilla. [ 115 ]
  • Esa inmunidad está presente en las poblaciones debido a otras enfermedades causadas por virus relacionados (por ejemplo, el dengue ). [ 116 ]
  • Que la enfermedad nunca se introdujo porque el comercio marítimo era insuficiente.

Pero ninguna se considera satisfactoria. [ 117 ] [ 118 ] Otra propuesta es la ausencia de un comercio de esclavos hacia Asia en la misma escala que el que se realizaba hacia América. [ 119 ] El comercio transatlántico de esclavos probablemente introdujo la fiebre amarilla en el hemisferio occidental desde África. [ 120 ]

Historia

Historia temprana

Casa de curado de azúcar, 1762: Las ollas y tinajas de azúcar en las plantaciones de caña de azúcar servían como lugar de cría para las larvas de Aedes aegypti , el vector de la fiebre amarilla.
En los cementerios de Nueva Orleans se pueden encontrar las lápidas de personas que murieron en la epidemia de fiebre amarilla de 1878 .
Una página de la lista del comodoro James Biddle con los 76 muertos (74 de fiebre amarilla) a bordo del USS Macedonian , fechada el 3 de agosto de 1822.

Los orígenes evolutivos de la fiebre amarilla probablemente se encuentran en África, con la transmisión de la enfermedad de primates no humanos a humanos. [ 121 ] [ 120 ] Se cree que el virus se originó en África Oriental o Central y se propagó desde allí a África Occidental. Como era endémico en África, las poblaciones locales habían desarrollado cierta inmunidad a él. Cuando ocurría un brote de fiebre amarilla en una comunidad africana donde residían colonos, la mayoría de los europeos morían, mientras que los africanos indígenas generalmente desarrollaban síntomas no letales parecidos a la gripe . [ 1 ] Este fenómeno, en el que ciertas poblaciones desarrollan inmunidad a la fiebre amarilla debido a una exposición prolongada en su infancia, se conoce como inmunidad adquirida . [ 122 ] El virus, así como el vector A. aegypti, probablemente se transfirieron a América del Norte y del Sur con el tráfico de esclavos desde África, parte del intercambio colombino tras la exploración y colonización europea. [ 123 ] Sin embargo, algunos investigadores han argumentado que la fiebre amarilla podría haber existido en América durante el período precolombino, ya que se sabe que los mosquitos del género Haemagogus , que es originario de América, transmiten la enfermedad. [ 124 ]

El primer brote definitivo de fiebre amarilla en el Nuevo Mundo ocurrió en 1647 en la isla de Barbados . [ 125 ] Los colonos españoles registraron un brote en 1648 en la península de Yucatán , donde los indígenas mayas llamaban a la enfermedad xekik ("vómito de sangre"). En 1685, Brasil sufrió su primera epidemia en Recife . El Dr. John Mitchell de Virginia hizo la primera mención registrada de una enfermedad con el nombre de "fiebre amarilla" en 1744. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] Sin embargo, Mitchell diagnosticó erróneamente la enfermedad que observó y trató, que probablemente era la enfermedad de Weil o hepatitis . [ 129 ]

McNeill sostiene que la alteración ambiental y ecológica causada por la introducción de plantaciones de caña de azúcar creó las condiciones para la reproducción de mosquitos y virus, y los subsiguientes brotes de fiebre amarilla. [ 130 ] La deforestación redujo las poblaciones de aves insectívoras y otras criaturas que se alimentaban de mosquitos y sus huevos. [ 131 ]

En la época colonial y durante las guerras napoleónicas , las Indias Occidentales eran conocidas como un destino particularmente peligroso para los soldados debido a que la fiebre amarilla era endémica en la zona. [ 132 ] La tasa de mortalidad en las guarniciones británicas en Jamaica era siete veces mayor que la de las guarniciones en Canadá, principalmente debido a la fiebre amarilla y otras enfermedades tropicales. [ 133 ] Tanto las fuerzas inglesas como las francesas estacionadas allí se vieron gravemente afectadas por la "fiebre amarilla". [ 134 ] Queriendo recuperar el control del altamente lucrativo comercio de azúcar en La Española y rejuvenecer el imperio francés en el Nuevo Mundo, Napoleón envió un ejército bajo el mando de su cuñado, el general Charles Leclerc, a Saint-Domingue para tomar el control después de una revuelta de esclavos. [ 135 ] El historiador JR McNeill afirma que la fiebre amarilla infligió entre 35 000 y 45 000 bajas al ejército francés, [ 136 ] que se vio obligado a retirarse, sobreviviendo solo un tercio para regresar a Francia. En consecuencia, Napoleón abandonó sus planes para Norteamérica y vendió Luisiana a Estados Unidos en 1803. En 1804, Haití proclamó su independencia como la segunda república del hemisferio occidental. [ 137 ] Existe un considerable debate sobre si el número de muertes causadas por enfermedades en la Revolución Haitiana fue exagerado. [ 138 ]

Aunque la fiebre amarilla es más frecuente en climas tropicales, el norte de Estados Unidos no estuvo exento de la fiebre. El primer brote en la Norteamérica de habla inglesa ocurrió en la ciudad de Nueva York en 1668. [ 139 ] Los colonos ingleses en Filadelfia y los franceses en el valle del río Misisipi registraron brotes importantes en 1669, así como epidemias adicionales de fiebre amarilla en Filadelfia, Baltimore y la ciudad de Nueva York en los siglos XVIII y XIX. La enfermedad viajó a lo largo de las rutas de los barcos de vapor desde Nueva Orleans, causando entre 100 000 y 150 000 muertes en total. [ 140 ] La epidemia de fiebre amarilla de 1793 en Filadelfia, que entonces era la capital de Estados Unidos, causó miles de muertes que sumaron más del 9 % de la población de la ciudad, [ 141 ] incluyendo a James Hutchinson , un médico que ayudaba a tratar a la población de la ciudad. A medida que el brote se intensificaba, los órganos del gobierno federal huyeron poco a poco a la ciudad de Trenton, Nueva Jersey, uniéndose finalmente al presidente George Washington . [ 142 ] Esto se hizo con poca coordinación o sanción formal y, en ocasiones, con gran prisa. Todas las entidades del gobierno federal, incluido el Congreso y el Presidente, pronto regresaron a Filadelfia para reanudar sus operaciones una vez que la epidemia remitió. Sin embargo, otro brote grave en 1799 culminó con la decisión oficial de trasladar el gobierno nacional a la ciudad de Trenton, donde permaneció durante los siguientes seis meses.

La ciudad sureña de Nueva Orleans sufrió importantes epidemias durante el siglo XIX, sobre todo en 1833 y 1853. [ 143 ] Una importante epidemia afectó tanto a Nueva Orleans como a Shreveport, Luisiana , en 1873. Sus habitantes llamaban a la enfermedad "yellow jack". Las epidemias urbanas continuaron en Estados Unidos hasta 1905, y el último brote afectó a Nueva Orleans. [ 144 ] [ 15 ] [ 145 ]

Al menos 25 brotes importantes tuvieron lugar en América durante los siglos XVIII y XIX, incluyendo algunos particularmente graves en Cartagena, Chile , en 1741; Cuba en 1762 y 1900; Santo Domingo en 1803; y Memphis, Tennessee , en 1878. [ 146 ]

A principios del siglo XIX, la prevalencia de la fiebre amarilla en el Caribe "provocó graves problemas de salud" y alarmó a la Armada de los Estados Unidos, ya que numerosas muertes y enfermedades restringieron las operaciones navales y minaron la moral. [ 147 ] Un episodio comenzó en abril de 1822 cuando la fragata USS Macedonian zarpó de Boston y se unió al Escuadrón de las Indias Occidentales del Comodoro James Biddle. Sin que nadie lo supiera, estaban a punto de embarcarse en una misión que "resultaría ser un viaje a través del infierno". [ 148 ] El Secretario de Marina, Smith Thompson, había asignado al escuadrón la tarea de proteger la navegación mercante estadounidense y reprimir la piratería. [ 149 ] Del 26 de mayo al 3 de agosto de 1822, 76 oficiales y marineros del Macedonian murieron , incluido John Cadle, cirujano de la Armada de los Estados Unidos. 74 de estas muertes se atribuyeron a la fiebre amarilla. Biddle informó que otros 52 miembros de su tripulación estaban en la lista de enfermos. En su informe al secretario de la Marina, Biddle y el suboficial cirujano Charles Chase indicaron que la causa fue "fiebre". Como consecuencia de esta pérdida, Biddle señaló que su escuadrón se vio obligado a regresar antes de lo previsto al astillero naval de Norfolk. A su llegada, la tripulación del Macedonian recibió atención médica y fue puesta en cuarentena en Craney Island, Virginia . [ 150 ] [ 151 ] [ 148 ]

En 1853, Cloutierville, Luisiana , tuvo un brote de fiebre amarilla a finales del verano que mató rápidamente a 68 de los 91 habitantes. Un médico local concluyó que algún agente infeccioso no especificado había llegado en un paquete de Nueva Orleans. [ 152 ] [ 153 ] En 1854, 650 residentes de Savannah, Georgia , murieron de fiebre amarilla. [ 154 ] En 1858, la Iglesia Evangélica Luterana Alemana de San Mateo en Charleston, Carolina del Sur , tuvo 308 muertes por fiebre amarilla, reduciendo la congregación a la mitad. [ 155 ] Un barco que transportaba personas infectadas con el virus llegó a Hampton Roads en el sureste de Virginia en junio de 1855. [ 156 ] La enfermedad se propagó rápidamente por la comunidad, matando finalmente a más de 3000 personas, en su mayoría residentes de Norfolk y Portsmouth . [ 157 ] En 1873, Shreveport perdió 759 ciudadanos en un período de 80 días debido a una epidemia de fiebre amarilla que comenzó en agosto; para noviembre, más de 400 víctimas adicionales sucumbieron, para un total de muertes de aproximadamente 1200. [ 158 ] [ 159 ]

La epidemia generalizada de fiebre amarilla en el valle inferior del Misisipi en 1878 causó aproximadamente 20 000 muertes. [ 160 ] Ese año, Memphis tuvo una cantidad inusualmente grande de lluvia, lo que provocó un aumento en la población de mosquitos. El resultado fue una enorme epidemia de fiebre amarilla. [ 161 ] El vapor John D. Porter transportó a personas que huían de Memphis hacia el norte con la esperanza de escapar de la enfermedad, pero no se permitió a los pasajeros desembarcar debido a la preocupación por la propagación de la fiebre amarilla. El barco navegó por el río Misisipi durante los siguientes dos meses antes de desembarcar a sus pasajeros. [ 162 ]

También se han producido brotes importantes en el sur de Europa. Gibraltar perdió muchas vidas a causa de los brotes de 1804, 1814 y 1828. [ 163 ] Barcelona sufrió la pérdida de varios miles de ciudadanos durante un brote en 1821. El duque de Richelieu desplegó 30 000 soldados franceses en la frontera entre Francia y España , en los Pirineos , para establecer un cordón sanitario que impidiera que la epidemia se propagara de España a Francia. [ 164 ]

Causas y transmisión

Ezekiel Stone Wiggins , conocido como el Profeta de Ottawa, propuso que la causa de una epidemia de fiebre amarilla en Jacksonville, Florida , en 1888, era astrológica. [ 165 ]

Los planetas estaban alineados con el sol y la Tierra, lo que produjo, además de ciclones, terremotos, etc., una atmósfera más densa que retenía más carbono y generaba microbios. Marte tenía una atmósfera inusualmente densa, pero sus habitantes probablemente estaban protegidos de la fiebre por sus canales recién descubiertos , que tal vez estaban diseñados para absorber carbono y prevenir la enfermedad. [ 166 ]

En 1848, Josiah C. Nott sugirió que la fiebre amarilla se propagaba por insectos como polillas o mosquitos, basando sus ideas en el patrón de transmisión de la enfermedad. [ 167 ] Carlos Finlay , médico y científico cubano-español, propuso en 1881 que la fiebre amarilla podría transmitirse por mosquitos previamente infectados en lugar de por contacto directo de persona a persona, como se había creído durante mucho tiempo. [ 168 ] [ 169 ] Dado que las pérdidas por fiebre amarilla en la Guerra Hispano-Estadounidense en la década de 1890 fueron extremadamente altas, los médicos del Ejército de los EE. UU. comenzaron experimentos de investigación con un equipo dirigido por Walter Reed , y compuesto por los doctores James Carroll , Aristides Agramonte y Jesse William Lazear . Probaron con éxito la "hipótesis del mosquito" de Finlay. La fiebre amarilla fue el primer virus que se demostró que se transmitía por mosquitos. El médico William Gorgas aplicó estos conocimientos y erradicó la fiebre amarilla de La Habana . También hizo campaña contra la fiebre amarilla durante la construcción del Canal de Panamá . Un intento anterior de construcción de canales por parte de los franceses había fracasado en parte debido a la mortalidad causada por la alta incidencia de fiebre amarilla y malaria, que mató a muchos trabajadores. [ 15 ]

Aunque Reed ha recibido gran parte del crédito en los libros de historia de Estados Unidos por "derrotar" la fiebre amarilla, él le había dado todo el crédito a Finlay por el descubrimiento del vector de la fiebre amarilla y cómo podría controlarse. Reed citaba a menudo los trabajos de Finlay en sus artículos y también le atribuía el descubrimiento en su correspondencia. [ 170 ] La aceptación del trabajo de Finlay fue uno de los efectos más importantes y de mayor alcance de la Comisión de Fiebre Amarilla del Ejército de Estados Unidos de 1900. [ 171 ] Aplicando los métodos sugeridos por primera vez por Finlay, el gobierno y el ejército de Estados Unidos erradicaron la fiebre amarilla en Cuba y posteriormente en Panamá, lo que permitió la finalización del Canal de Panamá. Si bien Reed se basó en la investigación de Finlay, el historiador François Delaporte señala que la investigación sobre la fiebre amarilla fue un tema controvertido. Los científicos, incluidos Finlay y Reed, tuvieron éxito al basarse en el trabajo de científicos menos prominentes, sin siempre darles el crédito que merecían. [ 172 ] La investigación de Reed fue esencial en la lucha contra la fiebre amarilla. También se le atribuye el uso del primer tipo de formulario de consentimiento médico durante sus experimentos en Cuba, un intento de asegurar que los participantes supieran que estaban corriendo un riesgo al formar parte de las pruebas. [ 173 ]

Al igual que Cuba y Panamá, Brasil también lideró una exitosa campaña de saneamiento contra los mosquitos y la fiebre amarilla. Iniciada en 1903, la campaña, dirigida por Oswaldo Cruz , entonces director general de salud pública, no solo erradicó la enfermedad, sino que también transformó el paisaje urbano de ciudades brasileñas como Río de Janeiro. [ 174 ] Durante la temporada de lluvias, Río de Janeiro sufría inundaciones frecuentes, ya que el agua de la bahía que rodeaba la ciudad se desbordaba hacia las estrechas calles. Sumado a los deficientes sistemas de drenaje existentes en Río, esto creaba condiciones pantanosas en los barrios. Charcos de agua estancada permanecían durante todo el año en las calles y constituían un caldo de cultivo para los mosquitos portadores de enfermedades. Por lo tanto, bajo la dirección de Cruz, las unidades de salud pública conocidas como "inspectores de mosquitos" trabajaron arduamente para combatir la fiebre amarilla en todo Río mediante fumigaciones, exterminación de ratas, mejora del drenaje y demolición de viviendas insalubres. En definitiva, las campañas de saneamiento y renovación de la ciudad transformaron los barrios de Río de Janeiro. Sus habitantes más pobres fueron desplazados de los centros urbanos a los suburbios de Río, o a pueblos situados en las afueras de la ciudad. Años más tarde, los habitantes más empobrecidos de Río llegarían a residir en favelas . [ 175 ]

Entre 1920 y 1923, la Junta Internacional de Salud de la Fundación Rockefeller emprendió una costosa y exitosa campaña de erradicación de la fiebre amarilla en México. [ 176 ] Gracias a este éxito, la Junta Internacional de Salud se ganó el respeto del gobierno federal mexicano. La erradicación de la fiebre amarilla fortaleció la relación entre Estados Unidos y México, que no había sido muy buena en los años anteriores. Asimismo, representó un paso importante hacia una mejor salud global. [ 177 ]

En 1927, los científicos aislaron el virus de la fiebre amarilla en África Occidental. [ 178 ] Posteriormente, en la década de 1930, se desarrollaron dos vacunas . Max Theiler lideró la finalización de la vacuna 17D ​​contra la fiebre amarilla en 1937, por la que posteriormente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina . [ 179 ] Esa vacuna, la 17D, todavía se utiliza, aunque se están desarrollando vacunas más recientes, basadas en células vero (a fecha de 2018). [ 4 ] [ 180 ] [ 181 ]

Estado actual

Mediante el control de vectores y programas de vacunación estrictos, el ciclo urbano de la fiebre amarilla fue prácticamente erradicado de Sudamérica. [ 182 ] Desde 1943, solo se ha registrado un único brote urbano en Santa Cruz de la Sierra , Bolivia. Sin embargo, desde la década de 1980, el número de casos de fiebre amarilla ha vuelto a aumentar y el Aedes aegypti ha regresado a los centros urbanos de Sudamérica. Esto se debe en parte a las limitaciones en los insecticidas disponibles, así como a la alteración del hábitat causada por el cambio climático. También se debe al abandono del programa de control de vectores. Aunque aún no se ha establecido un nuevo ciclo urbano, los científicos creen que esto podría repetirse en cualquier momento. Se pensó que un brote en Paraguay en 2008 era de origen urbano, pero finalmente se demostró que no era así. [ 4 ]

En África, los programas de erradicación de virus se han basado principalmente en la vacunación. [ 183 ] Estos programas han fracasado en gran medida porque no lograron romper el ciclo selvático que involucra a los primates salvajes. Dado que pocos países han establecido programas de vacunación regulares, se han descuidado las medidas para combatir la fiebre amarilla, lo que aumenta la probabilidad de una futura propagación del virus. [ 4 ]

Investigación

En el modelo de hámster de fiebre amarilla, la administración temprana del antiviral ribavirina es un tratamiento eficaz de muchas características patológicas de la enfermedad. [ 184 ] El tratamiento con ribavirina durante los primeros cinco días después de la infección viral mejoró las tasas de supervivencia, redujo el daño tisular en el hígado y el bazo , previno la esteatosis hepatocelular y normalizó los niveles de alanina aminotransferasa, un marcador de daño hepático. El mecanismo de acción de la ribavirina en la reducción de la patología hepática en la infección por el virus de la fiebre amarilla puede ser similar a su actividad en el tratamiento de la hepatitis C , un virus relacionado. [ 184 ] Debido a que la ribavirina no había mejorado la supervivencia en un modelo virulento de rhesus de infección por fiebre amarilla, se había descartado previamente como una posible terapia. [ 185 ] La infección se redujo en mosquitos con la cepa wMel de Wolbachia . [ 186 ]

La fiebre amarilla ha sido investigada por varios países como un arma biológica potencial . [ 187 ]

Notas

  1. ↑ También se requiere para los viajeros que hayan transitado (más de 12 horas) por el aeropuerto de un país de riesgo.
  2. ↑ No es necesario para los viajeros que hayan transitado por el aeropuerto de un país de riesgo.
  3. ↑ La OMS ha designado a (partes de) Argentina, Brasil y Perú como países de riesgo, pero estos países no exigen que los viajeros que ingresan se vacunen contra la fiebre amarilla.

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Lecturas adicionales

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