Terapia dirigida

La terapia dirigida o terapia molecular dirigida es una de las principales modalidades de tratamiento médico ( farmacoterapia ) para el cáncer , ^{[ 1 ]} siendo otras la terapia hormonal y la quimioterapia citotóxica . Como forma de medicina molecular , la terapia dirigida bloquea el crecimiento de las células cancerosas al interferir con moléculas específicas necesarias para la carcinogénesis y el crecimiento tumoral , ^{[ 2 ]} en lugar de simplemente interferir con todas las células de rápida división (por ejemplo, con la quimioterapia tradicional ). Dado que la mayoría de los agentes para la terapia dirigida son biofármacos , el término terapia biológica a veces es sinónimo de terapia dirigida cuando se usa en el contexto de la terapia del cáncer (y por lo tanto se distingue de la quimioterapia, es decir, la terapia citotóxica). Sin embargo, las modalidades se pueden combinar; los conjugados anticuerpo-fármaco combinan mecanismos biológicos y citotóxicos en una sola terapia dirigida.

Otra forma de terapia dirigida consiste en el uso de enzimas nanodiseñadas que se unen a una célula tumoral, de manera que el proceso natural de degradación celular del cuerpo pueda digerir la célula, eliminándola eficazmente del organismo.

Se espera que las terapias dirigidas contra el cáncer sean más eficaces que los tratamientos tradicionales y menos dañinas para las células normales. Muchas de estas terapias son ejemplos de inmunoterapia (que utiliza mecanismos inmunitarios con fines terapéuticos), desarrollada en el campo de la inmunología oncológica . Por lo tanto, como inmunomoduladores , constituyen un tipo de modificadores de la respuesta biológica .

Las terapias dirigidas más exitosas son entidades químicas que se dirigen o se dirigen preferentemente a una proteína o enzima que lleva una mutación u otra alteración genética que es específica de las células cancerosas y no se encuentra en el tejido huésped normal. ^{[ 3 ]} Una de las terapias dirigidas moleculares más exitosas es imatinib , comercializado como Gleevec, que es un inhibidor de la quinasa con una afinidad excepcional por la proteína de oncofusión BCR-Abl que es un fuerte impulsor de la tumorigénesis en la leucemia mieloide crónica . Aunque se emplea en otras indicaciones, imatinib es más eficaz dirigiéndose a BCR-Abl. Otros ejemplos de terapias dirigidas moleculares dirigidas a oncogenes mutados, incluyen PLX27892 que se dirige a BRAF mutado en el melanoma .

Existen terapias dirigidas para el cáncer de pulmón , cáncer colorrectal , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de mama , mieloma múltiple , linfoma , cáncer de próstata , melanoma y otros tipos de cáncer. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Los biomarcadores suelen ser necesarios para ayudar a seleccionar a los pacientes que probablemente responderán a una terapia dirigida determinada. ^{[ 6 ]}

La terapia dirigida conjuntamente implica el uso de uno o más fármacos dirigidos a múltiples objetivos, por ejemplo PI3K y MEK , en un intento de generar una respuesta sinérgica ^{[ 5 ]} y prevenir el desarrollo de resistencia a los fármacos. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Los experimentos definitivos que demostraron que la terapia dirigida revertiría el fenotipo maligno de las células tumorales implicaron el tratamiento de células transformadas Her2/neu con anticuerpos monoclonales in vitro e in vivo por el laboratorio de Mark Greene y se publicaron a partir de 1985. ^{[ 9 ]}

Algunos han cuestionado el uso del término, argumentando que los fármacos generalmente asociados con él carecen de la selectividad suficiente. ^{[ 10 ]} La frase aparece ocasionalmente entre comillas : «terapia dirigida». ^{[ 11 ]} Las terapias dirigidas también pueden describirse como «quimioterapia» o «quimioterapia no citotóxica», ya que «quimioterapia» significa estrictamente solo «tratamiento con sustancias químicas». Sin embargo, en el uso médico y general habitual, «quimioterapia» se utiliza ahora principalmente para la quimioterapia citotóxica «tradicional».

Las principales categorías de terapia dirigida son actualmente las moléculas pequeñas y los anticuerpos monoclonales .

Moléculas pequeñas

Muchos son inhibidores de la tirosina quinasa .

• El imatinib (Gleevec, también conocido como STI-571) está aprobado para la leucemia mieloide crónica , el tumor del estroma gastrointestinal y algunos otros tipos de cáncer. Los primeros ensayos clínicos indican que el imatinib puede ser eficaz en el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans .
• Gefitinib (Iressa, también conocido como ZD1839) actúa sobre la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y está aprobado en EE. UU. para el cáncer de pulmón de células no pequeñas .
• Erlotinib (comercializado como Tarceva). Erlotinib inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico ^{[ 12 ]} y actúa mediante un mecanismo similar al de gefitinib. Se ha demostrado que erlotinib aumenta la supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuando se utiliza como terapia de segunda línea. Debido a este hallazgo, erlotinib ha reemplazado a gefitinib en este contexto.
• Sorafenib (Nexavar) ^{[ 13 ]}
• Sunitinib (Sutent)
• Dasatinib (Sprycel)
• Lapatinib (Tykerb)
• Nilotinib (Tasigna)
• Bosutinib (Bosulif)
• Ponatinib (Iclusig)
• Asciminib (Scemblix)
• Afatinib (Giotrif)
• Bortezomib (Velcade) es un fármaco inhibidor del proteasoma que induce la apoptosis y provoca la muerte celular de las células cancerosas al interferir con las proteínas. Está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del mieloma múltiple que no ha respondido a otros tratamientos.
• El modulador selectivo del receptor de estrógeno tamoxifeno ha sido descrito como la base de la terapia dirigida. ^{[ 14 ]}
• Inhibidores de la quinasa Janus , por ejemplo, tofacitinib aprobado por la FDA.
• inhibidores de ALK , por ejemplo crizotinib
• Inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo , venetoclax aprobado por la FDA , obatoclax en ensayos clínicos, navitoclax y gosipol . ^{[ 15 ]}
• Inhibidores de PARP (por ejemplo , olaparib , rucaparib , niraparib y talazoparib , aprobados por la FDA )
• Inhibidores de PI3K (por ejemplo, perifosina en un ensayo de fase III)
• Apatinib es un inhibidor selectivo del receptor 2 del VEGF que ha mostrado una actividad antitumoral prometedora en una amplia gama de neoplasias malignas en ensayos clínicos. ^{[ 16 ]} Actualmente, Apatinib se encuentra en desarrollo clínico para el carcinoma gástrico metastásico, el cáncer de mama metastásico y el carcinoma hepatocelular avanzado . ^{[ 17 ]}
• Zoptarelina doxorrubicina (AN-152) , doxorrubicina ligada a [D-Lys(6)]- LHRH , resultados de fase II para cáncer de ovario. ^{[ 18 ]}
• Los inhibidores de BRAF ( vemurafenib , dabrafenib , LGX818 ) se utilizan para tratar el melanoma metastásico que presenta la mutación BRAF V600E.
• Los inhibidores de MEK ( trametinib , MEK162 ) se utilizan en experimentos, a menudo en combinación con inhibidores de BRAF para tratar el melanoma.
• Inhibidores de CDK , por ejemplo PD-0332991 , LEE011 en ensayos clínicos
• Inhibidores de Hsp90 , algunos en ensayos clínicos
• Inhibidores de la vía Hedgehog (por ejemplo, vismodegib y sonidegib, aprobados por la FDA ).
• La salinomicina ha demostrado ser eficaz para eliminar las células madre cancerosas tanto en tumores de mama creados en laboratorio como en tumores de aparición natural en ratones.
• VAL-083 (dianhidrogalactitol), un agente dirigido al ADN "el primero de su clase" con un mecanismo único de entrecruzamiento de ADN bifuncional. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Los ensayos clínicos patrocinados por el NCI han demostrado actividad clínica contra varios tipos de cáncer, incluidos el glioblastoma , el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón . VAL-083 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 como posible tratamiento para el glioblastoma (GBM) y el cáncer de ovario. A julio de 2017, se registraron cuatro ensayos diferentes de VAL-083. ^{[ 21 ]}
• El ibrutinib bloquea la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y se utiliza para tratar el linfoma de células del manto , la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström .

En Estados Unidos, el Programa de Desarrollo de Dianas Moleculares (MTDP) del Instituto Nacional del Cáncer tiene como objetivo identificar y evaluar dianas moleculares que puedan ser candidatas para el desarrollo de fármacos. Una revisión sistemática publicada en la base de datos Cochrane halló que las terapias dirigidas mejoran significativamente la supervivencia libre de progresión entre un 35 y un 40 % en el cáncer metastásico o recidivante. Si bien la investigación apunta a resultados clínicos prometedores, aún existe evidencia limitada sobre los efectos a largo plazo de las terapias dirigidas en términos de supervivencia global, calidad de vida y eventos adversos graves. ^{[ 30 ]}

• Base de datos de terapia dirigida (TTD)del Proyecto de Mapa Molecular del Melanoma
• Ficha informativa sobre terapia dirigida del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
• Oncología molecular: Terapia basada en receptores. Número especial de la revista Journal of Clinical Oncology (10 de abril de 2005) dedicado a las terapias dirigidas en el tratamiento del cáncer.
• Terapia dirigida Archivado el 6 de febrero de 2010 en Wayback Machine New England Journal of Medicine (2004)
• Tratamiento de tumores con aceite de cannabis medicinal: lista de publicaciones de España