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Articulo de referencia

Navitoclax

{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-''N''-(4-{[(2''R'')-4-(morpholin-4-yl)-1-(phenylsulfanyl)butan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethanesulfonyl...

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Navitoclax (anteriormente ABT-263 ) es un fármaco experimental contra el cáncer de administración oral , que es un inhibidor de Bcl-2 similar en acción a obatoclax . [ 1 ] [ 2 ]

Mecanismo de acción

Además de Bcl-2, navitoclax también inhibe las proteínas relacionadas Bcl-xL y Bcl-w . [ 3 ] Debido a que navitoclax inhibe Bcl-xL, reduce la vida útil de las plaquetas , causando trombocitopenia , lo que lo convierte en un factor limitante de la dosis. [ 4 ] [ 5 ] Un artículo de 2020 publicado en Aging Cell detalla la síntesis de Nav-Gal (navitoclax-galactosa), un nuevo profármaco mediante la galactoconjugación de navitoclax y su superioridad. El profármaco reduce la trombocitopenia en ratones tratados a dosis terapéuticamente efectivas, así como la apoptosis de plaquetas en muestras de sangre humana tratadas ex vivo . Nav-Gal es eficaz para la senólisis selectiva y es captado pasivamente tanto por células no senescentes como senescentes. [ 6 ]

Efectos contra las células senescentes

En estudios con animales , se descubrió que el navitoclax era un agente senolítico que inducía la apoptosis en células senescentes , pero no en células no senescentes. [ 7 ] La administración oral de navitoclax (ABT-263) a ratones irradiados con dosis subletales o a ratones de edad normal redujo las células senescentes, incluidas las células madre hematopoyéticas de la médula ósea y las células madre musculares senescentes. Esta disminución atenuó el envejecimiento prematuro del sistema hematopoyético inducido por la irradiación corporal total y rejuveneció las células madre hematopoyéticas y musculares envejecidas en ratones de edad normal. [ 8 ]

El 19 de septiembre de 2018, se publicó un artículo en Nature sobre el uso de navitoclax para eliminar células gliales senescentes en ratones. El fármaco tuvo un efecto protector contra la pérdida de memoria en ratones modificados genéticamente para simular la enfermedad de Alzheimer . [ 9 ]

El 3 de diciembre de 2024, se publicó un artículo en Aging que detallaba un estudio que investigaba los efectos del navitoclax tópico (ABT-263) en la piel de ratones envejecidos. Examinó si la eliminación de células senescentes podría mejorar la cicatrización de heridas . En el estudio, ratones de 24 meses de edad fueron tratados con navitoclax tópico (ABT-263) durante cinco días. El tratamiento redujo la expresión de los marcadores de senescencia p16 y p21 y disminuyó el número de células positivas para SA-β-gal y p21 en comparación con los controles de DMSO . La aplicación de navitoclax (ABT-263) también indujo una respuesta inflamatoria transitoria e infiltración de macrófagos . La secuenciación masiva de ARN reveló una regulación positiva de genes involucrados en las vías de cicatrización de heridas, incluyendo inflamación , angiogénesis , síntesis de colágeno y remodelación de la matriz extracelular . Los ratones pretratados con navitoclax (ABT-263) mostraron un cierre de heridas más rápido, lo que sugiere que el tratamiento senolítico tópico puede mejorar la reparación de la piel al reducir la carga de células senescentes. [ 10 ]

Ensayos clínicos

Actualmente, AbbVie está desarrollando el fármaco .

Navitoclax se utiliza como monoterapia [ 11 ] [ 12 ] así como en combinación con quimioterapias ( paclitaxel , docetaxel , gemcitabina e irinotecán ), olaparib , [ 13 ] erlotinib , [ 14 ] venetoclax , [ 15 ] y rituximab [ 16 ] en neoplasias hematológicas avanzadas (tanto en pacientes pediátricos como adultos) y tumores sólidos, incluidos el cáncer de ovario , el cáncer de mama y el cáncer de pulmón .

Además, el 31 de agosto de 2020 se inició un estudio global multicéntrico, aleatorizado , abierto y de fase 3 que evalúa la eficacia y la seguridad de navitoclax en combinación con ruxolitinib frente a la mejor terapia disponible en pacientes adultos con mielofibrosis recidivante/refractaria . Se prevé que el estudio concluya en 2026. [ 17 ]

Antiesclerótico

Aunque no está directamente relacionado con el cáncer, sino que se utiliza como terapia para la esclerodermia , el navitoclax pareció reducir la fibrosis existente mediante la inducción de la apoptosis de los miofibroblastos . [ 18 ] Se requiere más investigación para dilucidar los mecanismos exactos y confirmar los estudios.

Referencias

  1. ↑ Gandhi L, Camidge DR, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi P, Gandara D, Khaira D, Hann CL, McKeegan EM, Litvinovich E, Hemken PM, Dive C, Enschede SH, Nolan C, Chiu YL, Busman T, Xiong H, Krivoshik AP, Humerickhouse R, Shapiro GI, Rudin CM (marzo de 2011). "Estudio de fase I de Navitoclax (ABT-263), un nuevo inhibidor de la familia Bcl-2, en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y otros tumores sólidos" . Journal of Clinical Oncology . 29 (7): 909–16 . doi : 10.1200/JCO.2010.31.6208 . PMC 4668282. PMID 21282543 .  
  2. ↑ Leverson JD, Phillips DC, Mitten MJ, Boghaert ER, Diaz D, Tahir SK, et al. (marzo de 2015). "Aprovechamiento de inhibidores selectivos de la familia BCL-2 para analizar las dependencias de supervivencia celular y definir estrategias mejoradas para la terapia del cáncer". Science Translational Medicine . 7 (279): 279ra40. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4642 . PMID 25787766. S2CID 206686917 .   
  3. ↑ Chen, J.; Jin, S.; Abraham, V.; Huang, X.; Liu, B.; Mitten, MJ; Nimmer, P.; Lin, X.; Smith, M.; Shen, Y.; Shoemaker, AR; Tahir, SK; Zhang, H.; Ackler, SL; Rosenberg, SH; Maecker, H.; Sampath, D.; Leverson, JD; Tse, C.; Elmore, SW (2011). "El inhibidor de Bcl-2/Bcl-XL/Bcl-w, Navitoclax, mejora la actividad de los agentes quimioterapéuticos in vitro e in vivo" . Molecular Cancer Therapeutics . 10 (12). Mol Cancer Ther. 2011 dic;10(12):2340-9. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415. Epub 13 de septiembre de 2011: 2340–9 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415 . PMID 21914853 . 
  4. ↑ Roberts, AW; Wilson, W.; Gandhi, L.; O'Connor, OA; Rudin, CM; Brown, JR; Xiong, H.; Chiu, Y.; Enschede, S.; Krivoshik, AP (2009-05-20). "Estudios de fase I en curso de ABT-263: Mitigación de la trombocitopenia inducida por Bcl-XL con dosis inicial y continua" . Journal of Clinical Oncology . 27 (15_suppl): 3505–3505 . doi : 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.3505 . ISSN 0732-183X . 
  5. ↑ Gandhi, Leena; Camidge, D. Ross; Ribeiro de Oliveira, Moacyr; Bonomi, Philip; Gandara, David; Khaira, Divis; Hann, Christine L.; McKeegan, Evelyn M.; Litvinovich, Elizabeth; Hemken, Philip M.; Dive, Caroline; Enschede, Sari H.; Nolan, Cathy; Chiu, Yi-Lin; Busman, Todd (2011-03-01). "Estudio de fase I de Navitoclax (ABT-263), un nuevo inhibidor de la familia Bcl-2, en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y otros tumores sólidos" . Journal of Clinical Oncology: Revista oficial de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica . 29 (7): 909– 916. doi : 10.1200/JCO.2010.31.6208 . ISSN 1527-7755 . PMC 4668282 . PMID 21282543 .   
  6. ↑ González-Gualda, Estela; Páez-Ribes, Marta; Lozano-Torres, Beatriz; Macías, David; Wilson, José R.; González-López, Cristina; Ou, Hui-Ling; Mirón-Barroso, Sofía; Zhang, Zhenguang; Lérida-Viso, Araceli; Blandez, Juan F.; Bernardos, Andrea; Sancenón, Félix; Rovira, Miguel; Fruk, Ljiljana. "Galactoconjugación de Navitoclax como estrategia eficaz para aumentar la especificidad senolítica y reducir la toxicidad plaquetaria" . Envejecimiento celular . 19 (4) e13142. doi : 10.1111/acel.13142 . ISSN 1474-9726 . PMC 7189993 . PMID 32233024 .   
  7. ↑ Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, Dai HM, Ling YY, Stout MB, et al. (junio de 2016). "Identificación de un nuevo agente senolítico, navitoclax, dirigido a la familia Bcl-2 de factores antiapoptóticos" . Aging Cell . 15 (3): 428–35 . doi : 10.1111/acel.12445 . PMC 4854923. PMID 26711051 .   
  8. ↑ Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, Janakiraman K, Sharpless NE, Ding S, Feng W, Luo Y, Wang X, Aykin-Burns N, Krager K, Ponnappan U, Hauer-Jensen M, Meng A, Zhou D (enero de 2016). "La eliminación de células senescentes mediante ABT263 rejuvenece las células madre hematopoyéticas envejecidas en ratones" . Nature Medicine . 22 (1): 78– 83. doi : 10.1038/nm.4010 . PMC 4762215. PMID 26657143 .  
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  10. ↑ Shvedova, Maria; Thanapaul, Rex Jeya Rajkumar Samdavid; Ha, Joy; Dhillon, Jannat; Shin, Grace H.; Crouch, Jack; Gower, Adam C.; Gritli, Sami; Roh, Daniel S. (2024-12-03). "El tratamiento tópico con ABT-263 reduce la senescencia de la piel envejecida y mejora la cicatrización posterior de heridas" . Aging . 17 ( 1): 16– 32. doi : 10.18632/aging.206165 . ISSN 1945-4589 . PMC 11810067. PMID 39630941 .   
  11. ↑ Roberts, Andrew (10 de febrero de 2012). "Susceptibilidad sustancial a la inhibición de BCL2: resultados de un estudio de fase I de navitoclacx en pacientes con enfermedad recidivante o refractaria" . Journal of Clinical Oncology . 30 (5): 488– 496. doi : 10.1200/jco.2011.34.7898 . PMC 4979082. PMID 22184378 .  
  12. ↑ Joly, Florence (2022). "Estudio de fase II de Navitoclax (ABT-263) como agente único en mujeres con tratamiento previo intensivo para cáncer de ovario epitelial recurrente: El estudio MONAVI - GINECO" . Oncología Ginecológica . 165 (1): 30– 39. doi : 10.1016/j.ygyno.2022.01.021 . PMID 35123771. S2CID 246499398 .  
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  18. ^ Lagares, David; Santos, Alba; Grasberger, Paula E.; Liu, Fei; Probst, Clemens K.; Rahimi, Rod A.; Sakai, Norihiko; Kuehl, Tobías; Ryan, Jeremy; Bhola, Patricio; Montero, Juana; Kapoor, Mohit; Barón, Murray; Varelas, Xaralabos; Tschumperlin, Daniel J. (13 de diciembre de 2017). "La apoptosis dirigida de miofibroblastos con el mimético BH3 ABT-263 revierte la fibrosis establecida" . Medicina traslacional de la ciencia . 9 (420) eaal3765. doi : 10.1126/scitranslmed.aal3765 . ISSN 1946-6242 . PMC 8520471 . PMID 29237758 .