Olaparib

Olaparib , comercializado bajo la marca Lynparza , es un medicamento para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA en adultos. Es un inhibidor de PARP , que inhibe la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), una enzima implicada en la reparación del ADN . Actúa contra cánceres en personas con mutaciones hereditarias BRCA1 o BRCA2 , que incluyen algunos cánceres de ovario, mama y próstata. ^{[ 10 ]}

En diciembre de 2014, olaparib fue aprobado para su uso como agente único por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en la Unión Europea y por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Olaparib está indicado para el tratamiento del cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de trompas de Falopio , cáncer peritoneal , cáncer de páncreas y cáncer de próstata . ^{[ 8 ] [ 12 ] [ 15 ]}

Los efectos secundarios incluyen efectos gastrointestinales como náuseas , vómitos y pérdida del apetito ; fatiga ; dolor muscular y articular ; y recuentos sanguíneos bajos como anemia , con leucemia ocasional . ^{[ 7 ]} En ocasiones se observó somnolencia en ensayos clínicos que utilizaron dosis superiores a las aprobadas. ^{[ 10 ]}

El olaparib actúa como inhibidor de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y se denomina inhibidor de PARP . Las mutaciones BRCA1/2 pueden predisponer genéticamente al desarrollo de algunos tipos de cáncer y pueden generar resistencia a otros tratamientos oncológicos. Sin embargo, estos cánceres a veces presentan una vulnerabilidad particular, ya que las células cancerosas dependen en mayor medida de PARP para reparar su ADN y continuar dividiéndose. Esto significa que los fármacos que inhiben selectivamente PARP pueden ser beneficiosos si los cánceres son susceptibles a este tratamiento. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Olaparib fue desarrollado y administrado por primera vez a pacientes por la compañía de biotecnología británica KuDOS Pharmaceuticals, fundada por Stephen Jackson de la Universidad de Cambridge , Reino Unido. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Desde que KuDOS fue adquirida por AstraZeneca en 2006, el fármaco ha sido sometido a desarrollo clínico por AstraZeneca y Merck & Co. ^{[ 22 ]}

En diciembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron olaparib como monoterapia. ^{[ 7 ] [ 14 ] [ 13 ] [ 11 ] [ 12 ]} La aprobación de la FDA se refiere al cáncer de ovario avanzado con mutación germinal BRCA (gBRCAm) que ha recibido tres o más líneas de quimioterapia previas. ^{[ 7 ] [ 23 ]} El informe público de evaluación de la EMA, que utilizó los mismos datos del ensayo de fase II, hizo referencia tanto a los "cánceres de ovario serosos de alto grado" como al uso de olaparib "no más tarde de 8 semanas después de un ciclo de medicamentos a base de platino , cuando el tumor estaba disminuyendo de tamaño o había desaparecido por completo". ^{[ 11 ]}

Olaparib en combinación con temozolomida demostró una actividad clínica sustancial en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante . ^{[ 24 ]}

La aprobación de la FDA fue para el cáncer de ovario avanzado con mutación germinal del gen BRCA (gBRCAm) que ha recibido tres o más líneas de quimioterapia previas. ^{[ 7 ]} En enero de 2018, olaparib se convirtió en el primer inhibidor de PARP aprobado por la FDA para el cáncer de mama metastásico con gBRCAm.

En el cáncer de mama, olaparib está aprobado para pacientes con cáncer de mama metastásico gBRCAm HER2 negativo que hayan recibido quimioterapia previamente en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico. Si las pacientes tienen cáncer con receptores hormonales positivos, deben haber recibido terapia endocrina cuando corresponda. ^{[ 8 ]} Esta aprobación se basó en el ensayo aleatorizado de fase III OlympiAD, que demostró un beneficio en la supervivencia libre de progresión para las pacientes tratadas con olaparib en comparación con la quimioterapia convencional. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

En agosto de 2017, los comprimidos de olaparib fueron aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de mantenimiento de adultos con cáncer epitelial recurrente de ovario, trompas de Falopio o peritoneo primario, que presentan una respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino. ^{[ 27 ] [ 28 ]} La formulación se cambió de cápsulas a comprimidos y las cápsulas se eliminaron gradualmente en Estados Unidos. ^{[ 27 ]} Las cápsulas y los comprimidos no son intercambiables. ^{[ 27 ]}

La aprobación en el contexto de mantenimiento se basó en dos ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados en pacientes con cánceres de ovario recurrentes que respondieron a la terapia basada en platino. ^{[ 27 ]} SOLO-2 (NCT01874353) aleatorizó a 295 pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario recurrente con mutación germinal BRCA (2:1) para recibir tabletas de olaparib 300  mg por vía oral dos veces al día o placebo. ^{[ 27 ]} SOLO-2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador en pacientes aleatorizados a olaparib en comparación con aquellos que recibieron placebo, con un cociente de riesgos (CR) de 0,30 (IC del 95%: 0,22, 0,41; p<0,0001). ^{[ 27 ]} El estudio 19 (NCT00753545) aleatorizó a 265 pacientes, independientemente de su estado BRCA (1:1), para recibir cápsulas de olaparib de 400  mg por vía oral dos veces al día o placebo. ^{[ 27 ]} El estudio 19 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por el investigador en pacientes tratados con olaparib en comparación con placebo, con un HR de 0,35. ^{[ 27 ]}

En enero de 2018, olaparib fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con ciertos tipos de cáncer de mama metastásico y cuyos tumores presentan una mutación genética específica hereditaria (de la línea germinal). Esto lo convierte en el primer fármaco de su clase (inhibidor de PARP) aprobado para tratar el cáncer de mama, y ​​es la primera vez que se aprueba un fármaco para tratar a ciertas pacientes con cáncer de mama metastásico que presentan una mutación en el gen BRCA. ^{[ 29 ]} Las pacientes son seleccionadas para el tratamiento con Lynparza en función de una prueba genética aprobada por la FDA, denominada BRACAnalysis CDx. ^{[ 29 ]}

En diciembre de 2018, olaparib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de mantenimiento de adultos con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado con mutación germinal o somática BRCA deletérea o presuntamente deletérea (gBRCAm o sBRCAm) que se encuentran en respuesta completa o parcial a la quimioterapia de primera línea basada en platino. ^{[ 30 ]} Los adultos con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado gBRCAm deben ser seleccionados para la terapia en función de un diagnóstico complementario aprobado por la FDA. ^{[ 30 ]} La aprobación se basó en SOLO-1 (NCT01844986), un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó la eficacia de olaparib con placebo en pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado con mutación BRCA (BRCAm) después de la quimioterapia de primera línea basada en platino. ^{[ 30 ]} Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1) para recibir tabletas de olaparib 300  mg por vía oral dos veces al día (n=260) o placebo (n=131). ^{[ 30 ]}

En diciembre de 2019, olaparib fue aprobado para el tratamiento de mantenimiento de adultos con adenocarcinoma pancreático metastásico con mutación germinal BRCA deletérea o presuntamente deletérea (gBRCAm), detectado mediante una prueba aprobada por la FDA, cuya enfermedad no ha progresado en al menos 16 semanas de un régimen de quimioterapia de primera línea basado en platino. ^{[ 31 ]} La FDA también aprobó la prueba BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic Laboratories, Inc.) como diagnóstico complementario para la selección de pacientes con cáncer de páncreas para el tratamiento con olaparib en función de la identificación de mutaciones germinales deletéreas o presuntamente deletéreas en los genes BRCA1 o BRCA2. ^{[ 31 ]} La eficacia se investigó en POLO (NCT02184195), un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo que aleatorizó (3:2) a 154 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con mutación gBRCAm a olaparib 300  mg por vía oral dos veces al día o placebo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. ^{[ 31 ]}

En marzo de 2022, olaparib fue aprobado para el tratamiento adyuvante de adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal BRCA (gBRCAm) negativa y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, que han sido tratados con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. ^{[ 15 ]}

En abril de 2023, el Servicio Nacional de Salud (NHS) de Gales e Inglaterra administrará Olaparib a pacientes con cáncer como parte de su terapia dirigida. Este fármaco se ha desarrollado para atacar neoplasias malignas específicas relacionadas con variantes defectuosas del gen BRCA (cáncer de mama). Gracias a esta iniciativa, 800 personas —300 mujeres con cáncer de mama en etapa temprana y 500 hombres con cáncer de próstata avanzado— recibirán este fármaco de forma gratuita. Andrew Tutt, profesor de oncología mamaria en el King's College de Londres y el Instituto de Investigación del Cáncer, afirmó que este tratamiento aumenta las probabilidades de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. También puede prolongar la vida en casos de cáncer de próstata. Tutt añadió que estos resultados eran inalcanzables hasta ahora. ^{[ 32 ]}