Docetaxel

El tratamiento con docetaxel aumenta el tiempo de supervivencia en personas con ciertos tipos de cáncer. ^{[ 14 ] [ 11 ] [ 15 ]} Si bien algunos ensayos clínicos muestran que los tiempos de supervivencia medianos aumentan aproximadamente solo tres meses, el rango de tiempo de supervivencia es amplio. ^{[ 16 ]} Muchas personas sobreviven más de cinco años con el tratamiento con docetaxel, sin embargo, es difícil atribuir estos hallazgos directamente al tratamiento con docetaxel. ^{[ 17 ]} La mejora en el tiempo de supervivencia mediano y la respuesta indican que el docetaxel ralentiza la progresión del cáncer metastásico y puede conducir a la supervivencia libre de enfermedad. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Se ha demostrado que el tratamiento conjunto de prednisona con docetaxel conduce a una mejor tasa de supervivencia, así como a una mejor calidad de vida y reducción del dolor en comparación con los tratamientos con mitoxantrona . ^{[ 17 ]}

Además de inhibir la mitosis, se ha descubierto que la presencia de docetaxel conduce a la fosforilación de la oncoproteína bcl-2, lo que provoca la apoptosis de las células cancerosas que previamente habían bloqueado el mecanismo inductor de apoptosis, lo que lleva a la regresión del tumor. ^{[ 11 ]} Se han observado efectos potenciados de la radioterapia cuando se combina con docetaxel en ratones. ^{[ 11 ]} También se ha descubierto que el docetaxel tiene una mayor captación celular y se retiene intracelularmente durante más tiempo que el paclitaxel, lo que permite que el tratamiento con docetaxel sea eficaz con una dosis menor, lo que conlleva menos efectos adversos y de menor gravedad. ^{[ 19 ]}

El docetaxel y el paclitaxel tienen una eficacia comparable en el cáncer de mama metastásico, pero el paclitaxel presenta efectos secundarios menos graves. ^{[ 20 ]} Además, se ha observado que el docetaxel es propenso a generar resistencia celular a través de diversos mecanismos. ^{[ 21 ]}

El docetaxel se administra mediante infusión de una hora cada tres semanas durante diez o más ciclos. ^{[ 16 ]} El tratamiento se administra bajo la supervisión de un oncólogo. Se requiere un control estricto del recuento de células sanguíneas, la función hepática, los electrolitos séricos, la creatinina sérica, la función cardíaca, la saturación de oxígeno y la retención de líquidos para detectar reacciones adversas y toxicidad, de modo que el tratamiento pueda modificarse o interrumpirse si fuera necesario. ^{[ 22 ]}

Se recomienda la premedicación con corticosteroides antes de cada administración de docetaxel para reducir la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad. ^{[ 16 ]} Con frecuencia se administran otros medicamentos para ayudar a controlar el dolor y otros síntomas. El tratamiento del cáncer de mama con doxorrubicina y ciclofosfamida se ve potenciado por el tratamiento adyuvante con docetaxel. El docetaxel también se utiliza en combinación con capecitabina, un inhibidor de la síntesis de ADN. ^{[ 23 ]}

El docetaxel está contraindicado en pacientes con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1500 células/μL, antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al docetaxel o al polisorbato 80, insuficiencia hepática grave y en mujeres embarazadas o en período de lactancia. ^{[ 16 ] [ 18 ]}

Los efectos secundarios se experimentan con mayor frecuencia en pacientes de 65 años o más, pero la dosis generalmente no se reduce. ^{[ 16 ] [ 22 ]} Se considera que la insuficiencia renal no es un factor significativo para el ajuste de la dosis de docetaxel. ^{[ 22 ]} No se debe administrar docetaxel a pacientes con insuficiencia hepática que produzca bilirrubina sérica superior al límite superior de la normalidad (LSN), aunque esto no es una contraindicación declarada. La dosis debe reducirse en un 20 % en personas que desarrollen diarrea de grado 3 o 4 tras la exposición al docetaxel, hepatotoxicidad definida por enzimas hepáticas en niveles superiores a cinco veces el LSN y toxicidad palmoplantar de grado 2. ^{[ 22 ]}

Los ensayos pediátricos con docetaxel han sido limitados, por lo que no se ha establecido la seguridad de su uso en pacientes menores de 16 años. ^{[ 15 ] [ 22 ]}

Con base en los datos limitados disponibles, el docetaxel parece ser seguro en el embarazo si se administra durante el segundo y tercer trimestre; sin embargo, los riesgos maternos y fetales deben sopesarse frente a los beneficios para determinar el curso de acción apropiado. ^{[ 27 ] [ 28 ]} Al igual que con todos los agentes quimioterapéuticos, el docetaxel administrado a animales preñados causa una variedad de toxicidades embriofetales, incluida la muerte, cuando se administra durante el período de organogénesis. Sin embargo, faltan estudios adecuados que investiguen los efectos maternos y fetales en humanos. Una pequeña revisión sistemática que examinó el uso de taxanos para tratar el cáncer de mama en el embarazo mostró que, de 19 pacientes, solo se produjeron tres malformaciones congénitas. ^{[ 29 ]} Dos casos de ventriculomegalia cerebral observados en el estudio se documentaron antes de la administración de quimioterapia, lo que sugiere una causa alternativa de malformación congénita. El tercer caso involucró estenosis pilórica en un lactante cuya madre recibió un régimen combinado de docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; Debido a que el feto estuvo expuesto a múltiples fármacos en el útero, sigue siendo difícil identificar el docetaxel como el agente teratogénico causante. ^{[ 29 ]} Se necesitan más estudios para evaluar mejor la seguridad del docetaxel durante el embarazo y determinar la dosis adecuada en mujeres embarazadas.

Las interacciones farmacológicas pueden ser el resultado de alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas debidas a alguno de los fármacos implicados. ^{[ 15 ]} Cisplatino , dexametasona , doxorrubicina , etopósido y vinblastina se coadministran potencialmente con docetaxel y no modificaron la unión plasmática de docetaxel en estudios de fase II. ^{[ 30 ]} Se sabe que el cisplatino tiene una interacción compleja con algunos CYP y, en algunos casos, se ha demostrado que reduce el aclaramiento de docetaxel hasta en un 25 %. ^{[ 15 ]} Los anticonvulsivos inducen algunas vías metabólicas relevantes para el docetaxel. CYP450 y CYP3A muestran una mayor expresión en respuesta al uso de anticonvulsivos y el metabolismo del metabolito M4 del docetaxel es procesado por estos CYP. Se observa un aumento correspondiente en el aclaramiento de M4 del 25 % en pacientes que toman fenitoína y fenobarbital, anticonvulsivos comunes. ^{[ 15 ]}

La eritromicina, el ketoconazol y la ciclosporina son inhibidores del CYP3A4 y, por lo tanto, inhiben la vía metabólica del docetaxel. ^{[ 15 ]} Cuando se usan con anticonvulsivos, que inducen el CYP3A4, puede ser necesario aumentar la dosis de docetaxel. ^{[ 15 ]}

El pretratamiento con corticosteroides se ha utilizado para disminuir las reacciones de hipersensibilidad y el edema en respuesta al docetaxel y no ha mostrado ningún efecto sobre la farmacocinética del docetaxel. ^{[ 15 ]} La eficacia del docetaxel mejoró con el tratamiento con capecitabina oral, y después de más de 27 meses de seguimiento se ha confirmado el beneficio en la supervivencia. ^{[ 11 ]} La doxorrubicina se combinó con docetaxel en un estudio de 24 pacientes y resultó en un aumento del AUC del docetaxel del 50 al 70%, lo que indica que la doxorrubicina puede afectar la disposición del docetaxel. ^{[ 15 ]} También se ha demostrado que el etopósido disminuye la eliminación del docetaxel, aunque el número de pacientes para esta observación ha sido bajo. ^{[ 15 ]}

La prednisona administrada junto con docetaxel mejoró la supervivencia, la calidad de vida y el control del dolor en pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas. ^{[ 17 ]}

El docetaxel es un polvo blanco y es el ingrediente activo disponible en viales monodosis de 20  mg y 80 mg de Taxotere de docetaxel anhidro concentrado en polisorbato 80. [ ^{15 ] [ 16 ] La} solución es de color marrón amarillento claro y contiene 40 mg de docetaxel y 1040 mg de polisorbato 80 por mL. ^{[ 16 ]} Taxotere de 20 mg se distribuye en un blíster que contiene un vial monodosis de preparación de Taxotere (docetaxel) en 0,5 mL de polisorbato 80 anhidro estéril y libre de pirógenos, y un vial monodosis de disolvente de Taxotere que contiene 1,5 mL de etanol al 13 % en solución salina para combinar y diluir en una bolsa de infusión de 250 mL que contiene cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % para su administración. ^{[ 16 ]} Taxotere de 80 mg se suministra de forma idéntica, pero con 2,0 mL de polisorbato 80 y 6,0 mL de etanol al 13 % en solución salina. Los viales de docetaxel y solvente se combinan para obtener una solución de 10 mg/mL y la dosis requerida se extrae de esta solución. Los viales tienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación, la formación de espuma, la adhesión a las paredes del vial y el volumen muerto. Los viales de 20 mg pueden almacenarse durante 24 meses a menos de 25 °C, protegidos de la luz, y los viales de 80 mg durante 26 meses en las mismas condiciones. ^{[ 16 ]}         

Recientemente, Sanofi ha obtenido la aprobación para una formulación en un solo vial. Esta formulación simplifica la preparación de la solución para infusión al eliminar la primera dilución. Las formulaciones en dos viales y en un solo vial contienen el mismo principio activo, docetaxel trihidrato, y los mismos excipientes (etanol, polisorbato 80 y ácido cítrico). La formulación en un solo vial se administra como una solución intravenosa acuosa que contiene el mismo principio activo en la misma concentración que la formulación en dos viales ya aprobada. La solución para infusión de ambas formulaciones contiene el mismo grado, calidad y cantidad de polisorbato 80. La única diferencia entre estas dos formulaciones radica en la cantidad de etanol.

Se ha propuesto un modelo basado en la densidad cristalográfica electrónica y la deconvolución de resonancia magnética nuclear para explicar la unión del docetaxel a la β-tubulina . ^{[ 31 ]} En este modelo en forma de T/mariposa, existe una hendidura hidrofóbica profunda cerca de la superficie de la β-tubulina donde tres posibles enlaces de hidrógeno y múltiples contactos hidrofóbicos se unen al docetaxel. Las paredes del bolsillo hidrofóbico contienen las hélices H1, H6, H7 y un bucle entre H6 y H7 que forman interacciones hidrofóbicas con el 3'-benzamidofenilo, el 3'-fenilo y el 2-benzoilfenilo del docetaxel. El 3'-fenilo también tiene contacto con las láminas β B8 y B10. El metilo C-8 del docetaxel tiene interacciones de Van der Waals con dos residuos, Thr-276 y Gln-281 cerca del extremo C-terminal de la β-tubulina. El O-21 del docetaxel experimenta atracción electrostática hacia Thr-276 y el metilo C-12 tiene proximidad con Leu-371 en el bucle entre B9 y B10. ^{[ 31 ]}

Se ha encontrado que la biodisponibilidad oral es del 8% ±6% por sí sola y, cuando se administra conjuntamente con ciclosporina , la biodisponibilidad aumenta al 90% ± 44%. ^{[ 22 ]} En la práctica, el docetaxel se administra solo por vía intravenosa para aumentar la precisión de la dosis. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 32 ]} La evaluación de la farmacocinética del docetaxel en los estudios clínicos de fase II y III se realizó con dosis de 100  mg/m² ^{administradas} en infusiones de una hora cada tres semanas. ^{[ 15 ]}

Se demostró que el docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más del 98% independientemente de la concentración a 37  °C y pH 7,4 ^{[ 30 ]} La unión a proteínas plasmáticas del docetaxel incluye lipoproteínas, alfa1-glicoproteína ácida y albúmina. La alfa1-glicoproteína ácida es la más variable de estas proteínas entre individuos, especialmente en pacientes con cáncer y, por lo tanto, es el principal determinante de la variabilidad de la unión plasmática del docetaxel. ^{[ 30 ]} El docetaxel interactuó poco con los eritrocitos y no se vio afectado por el polisorbato 80 en su medio de almacenamiento. ^{[ 15 ] [ 30 ]} El polisorbato 80 puede ser la causa de razones de hipersensibilidad en taxanos, como indicaron estudios recientes. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

El perfil de concentración-tiempo del docetaxel fue consistente con un modelo farmacocinético de tres compartimentos. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Una disminución inicial relativamente rápida, con una semivida α de 4,5 minutos de media, es representativa de la distribución a los compartimentos periféricos desde la circulación sistémica. Una semivida β de 38,3 minutos de media y una semivida γ relativamente lenta de 12,2 horas de media representan la lenta salida del docetaxel del compartimento periférico. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

La administración de una dosis de 100  mg/m² ^en una infusión de una hora produjo un aclaramiento corporal total medio de 21 L/h/m² ^{y un} volumen de distribución en estado estacionario medio de 73,8 L/m² ^o 123 L según la superficie corporal media (BSA ) de 1,68 m² ^. [ ^{15 ] [ 16 ] El} área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo tuvo un valor medio de 2,8  mg·h/L. ^{[ 15 ]} La Cmax de docetaxel fue de 4,15 ± 1,35  mg/L. ^{[ 35 ]} El aumento de la dosis produjo un aumento lineal del área bajo la curva de concentración-tiempo, por lo que se concluye que la dosis es directamente proporcional a la concentración plasmática. ^{[ 15 ]}

El docetaxel se metaboliza principalmente en el hígado por las subfamilias de isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 . ^{[ 15 ] [ 24 ] [ 36 ]} El metabolismo es principalmente oxidativo y en la cadena lateral de terc-butilpropionato, lo que da como resultado primero un alcohol docetaxel (M2), que luego se cicla a tres metabolitos adicionales (M1, M3 y M4). ^{[ 36 ]} M1 y M3 son dos hidroxioxazolidinonas diastereoméricas y M4 es una oxazolidinediona. Los ensayos de fase II de 577 pacientes mostraron que el aclaramiento de docetaxel está relacionado con la superficie corporal y con los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas y alfa1-glicoproteína ácida. ^{[ 30 ]} El siguiente modelo representa el aclaramiento de docetaxel en humanos:

donde CL es el aclaramiento corporal total (L/h), BSA es la superficie corporal total (m² ⁾ , AAG y ALB representan las concentraciones plasmáticas de alfa1-glicoproteína ácida y albúmina (g/L) respectivamente, y AGE es la edad del paciente (años). ^{[ 15 ]} HEP12 representa una medida de disfunción hepática, que afecta el aclaramiento de docetaxel. Este modelo final explicó una proporción modesta de pacientes e identificó a la mayoría de los pacientes que variaban del modelo (mediana poblacional de CL = 35,6 L/h) como con disfunción hepática, lo que indica que la función hepática es el factor más impredecible con respecto a la variabilidad del aclaramiento. ^{[ 15 ]}

Los pacientes con disfunción hepática significativa presentaron una disminución aproximada del 30 % en la depuración de docetaxel y también tuvieron un mayor riesgo de intoxicación por el tratamiento con docetaxel. ^{[ 15 ]} Se ha demostrado en estudios farmacocinéticos poblacionales que la depuración disminuye significativamente con la edad, el aumento de las concentraciones de alfa1-glicoproteína ácida y albúmina, y la disminución de la superficie corporal. ^{[ 15 ]}

Es improbable que la insuficiencia renal afecte el metabolismo o la excreción del docetaxel, ya que la excreción renal contribuye con menos del 5 % de la eliminación. ^{[ 15 ]} Se dispone de datos limitados sobre el uso de docetaxel en niños con dosis entre 55 y 75  mg/m² ^. Se han realizado dos estudios pediátricos que muestran un aclaramiento medio de 33 L/h/m² ^y perfiles de concentración-tiempo que se ajustan mejor a un modelo bicompartimental de distribución y eliminación. La semivida de distribución media fue de 0,09 horas y la semivida de eliminación media fue de 1,4 horas en los estudios pediátricos. ^{[ 15 ]}

La biodistribución del docetaxel marcado con 14C en tres pacientes mostró que la mayor parte del fármaco se metabolizó y excretó en la bilis a las heces. ^{[ 15 ]} Del docetaxel marcado radiactivamente administrado, el 80% se eliminó en las heces y el 5% en la orina durante siete días, lo que indica que la excreción urinaria de docetaxel es mínima. La saliva contribuyó con una excreción mínima y no se detectó excreción por vía pulmonar. ^{[ 15 ]} La semivida terminal del docetaxel se determinó en aproximadamente 86 horas, mediante un muestreo prolongado de plasma, en contra de la semivida terminal clínicamente indicada de 10 a 18 horas. ^{[ 22 ] [ 35 ]}

El docetaxel se une a los microtúbulos de forma reversible con alta afinidad y tiene una estequiometría máxima de 1 mol de docetaxel por mol de tubulina en los microtúbulos. ^{[ 37 ]} Esta unión estabiliza los microtúbulos y previene la despolimerización por iones de calcio, disminución de la temperatura y dilución, preferentemente en el extremo positivo del microtúbulo. ^{[ 37 ]} Se ha observado que el docetaxel se acumula en mayor concentración en las células de adenocarcinoma ovárico que en las células de carcinoma renal, lo que podría contribuir a la mayor eficacia del tratamiento del cáncer de ovario con docetaxel. ^{[ 11 ] [ 37 ]} También se ha observado que induce la fosforilación de la oncoproteína bcl-2 , que bloquea la apoptosis en su forma de oncoproteína. ^{[ 11 ]}

La actividad citotóxica del docetaxel se ejerce promoviendo y estabilizando el ensamblaje de microtúbulos, a la vez que previene la despolimerización/desensamblaje fisiológico de los microtúbulos en ausencia de GTP . ^{[ 11 ] [ 19 ] [ 38 ]} Esto conduce a una disminución significativa de la tubulina libre, necesaria para la formación de microtúbulos, y resulta en la inhibición de la división celular mitótica entre la metafase y la anafase, previniendo la generación de más células cancerosas. ^{[ 11 ] [ 16 ] [ 37 ]}

Debido a que los microtúbulos no se desensamblan en presencia de docetaxel, se acumulan dentro de la célula y provocan la inducción de la apoptosis. ^{[ 37 ]} La apoptosis también se ve favorecida por el bloqueo de la oncoproteína bcl-2, que la inhibe. ^{[ 11 ]} Tanto los análisis in vitro como in vivo muestran que la actividad antineoplásica del docetaxel es eficaz contra una amplia gama de células cancerosas conocidas, coopera con la actividad de otros agentes antineoplásicos y tiene mayor citotoxicidad que el paclitaxel, posiblemente debido a su captación intracelular más rápida. ^{[ 11 ]}

El principal modo de acción terapéutica del docetaxel es la supresión del ensamblaje y desensamblaje dinámico de los microtúbulos, en lugar del empaquetamiento de microtúbulos que conduce a la apoptosis, o el bloqueo de bcl-2. ^{[ 11 ] [ 37 ]}

El docetaxel exhibe actividad citotóxica en células de cáncer de mama, colorrectal, pulmón, ovario, estómago, riñón y próstata. ^{[ 11 ]} El docetaxel no bloquea el desensamblaje de los microtúbulos de interfase y, por lo tanto, no impide la entrada en el ciclo mitótico, pero sí bloquea la mitosis al inhibir el ensamblaje del huso mitótico. ^{[ 37 ]} Esto puede conducir a una catástrofe mitótica . ^{[ 39 ]} La resistencia al paclitaxel o a la antraciclina doxorrubicina no indica necesariamente resistencia al docetaxel. ^{[ 11 ]} Los microtúbulos formados en presencia de docetaxel son de mayor tamaño que los formados en presencia de paclitaxel, lo que puede resultar en una mayor eficacia citotóxica. ^{[ 19 ]} La abundante formación de microtúbulos y la prevención de la replicación causada por el docetaxel conducen a la apoptosis de las células tumorales y es la base del uso del docetaxel como tratamiento del cáncer. ^{[ 19 ]} La actividad del docetaxel es significativamente mayor en tumores de ovario y mama que en tumores de pulmón. ^{[ 11 ]}

El docetaxel se comercializa mundialmente bajo el nombre de Taxotere por Sanofi-Aventis ^{[ 14 ]} , así como Docefrez por Sun Pharma Global y Zytax por Zydus. ^{[ 40 ]} Las ventas anuales de Taxotere en 2010 fueron de 2122 millones de euros ( 3100 millones de dólares estadounidenses ). La patente expiró en 2010.

El docetaxel fue desarrollado por Rhône-Poulenc Rorer (ahora Sanofi-Aventis) a partir de los descubrimientos de Pierre Potier en el CNRS en Gif-sur-Yvette durante su trabajo sobre mejoras en la producción de paclitaxel (Taxol) utilizando el tejo europeo local . ^{[ 41 ]}

En el Reino Unido (en 2009), el coste de seis ciclos (18 semanas) de docetaxel a una dosis de 75  mg/m2 IV cada 21 días es de 5262 £ (basado en una superficie corporal media de 1,75 m2 ⁾ . ^{[ 42 ] [ 43 ]}