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Crizotinib

Crizotinib , vendido bajo la marca Xalkori, entre otras, es un medicamento anticancerígeno utilizado para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ...

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Crizotinib , vendido bajo la marca Xalkori, entre otras, es un medicamento anticancerígeno utilizado para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Crizotinib inhibe la tirosina quinasa c-Met / receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) , que está implicada en la oncogénesis de varias otras formas histológicas de neoplasias malignas . [ 6 ] También actúa como inhibidor de ALK ( quinasa del linfoma anaplásico ) y ROS1 ( oncogén c-ros 1 ). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Usos médicos

Crizotinib está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) o del linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACG) recidivante o refractario que es ALK-positivo. [ 2 ] [ 3 ]

También está indicado para el tratamiento de tumores miofibroblásticos inflamatorios (TMI) positivos para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) irresecables, recurrentes o refractarios. [ 2 ] [ 10 ]

Mecanismo de acción

Quinasa del linfoma anaplásico humano en complejo con crizotinib. PDB 2xp2 [ 11 ]

Crizotinib tiene una estructura de aminopiridina y funciona como un inhibidor de la proteína quinasa mediante la unión competitiva dentro del bolsillo de unión de ATP de las quinasas diana. Alrededor del 4% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas tienen un reordenamiento cromosómico que genera un gen de fusión entre EML4 ('proteína 4 similar a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermos') y ALK ('quinasa del linfoma anaplásico'), lo que resulta en una actividad quinasa constitutiva que contribuye a la carcinogénesis y parece impulsar el fenotipo maligno . [ 12 ] La actividad quinasa de la proteína de fusión es inhibida por crizotinib. [ 12 ] Los pacientes con esta fusión genética suelen ser jóvenes no fumadores que no tienen mutaciones ni en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ni en el gen K-Ras . [ 12 ] [ 13 ] El número de casos nuevos de NSLC con fusión ALK es de aproximadamente 9.000 por año en los EE. UU. y de aproximadamente 45.000 en todo el mundo. [ 14 ] [ 15 ]

Se cree que las mutaciones de ALK son importantes para impulsar el fenotipo maligno en aproximadamente el 15% de los casos de neuroblastoma , una forma rara de cáncer del sistema nervioso periférico que ocurre casi exclusivamente en niños muy pequeños. [ 16 ]

Se cree que el crizotinib ejerce sus efectos mediante la modulación del crecimiento, la migración y la invasión de las células malignas. [ 6 ] [ 17 ] Otros estudios sugieren que el crizotinib también podría actuar mediante la inhibición de la angiogénesis en tumores malignos. [ 18 ]

Sociedad y cultura

En agosto de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó crizotinib para el tratamiento de ciertos cánceres de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado (localmente avanzado o metastásico) que expresan el gen anormal de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). [ 4 ] La aprobación requirió una prueba molecular complementaria para la fusión EML4-ALK . En marzo de 2016, la FDA aprobó crizotinib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas ROS1 positivo. [ 19 ]

En octubre de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el uso de crizotinib para tratar cánceres de pulmón de células no pequeñas que expresan el gen anormal de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). [ 3 ] [ 20 ]

Investigación

Cáncer de pulmón

Crizotinib provocó la reducción o estabilización de tumores en el 90% de 82 pacientes portadores del gen de fusión ALK . [ 13 ] [ 14 ] Los tumores se redujeron al menos un 30% en el 57% de las personas tratadas. [ 14 ] [ 21 ] La mayoría tenía adenocarcinoma y nunca había fumado o eran exfumadores. [ 13 ] Habían recibido tratamiento con un promedio de otros tres fármacos antes de recibir crizotinib, y solo se esperaba que el 10% respondiera a la terapia estándar. [ 13 ] [ 22 ] Se les administró 250  mg de crizotinib dos veces al día durante una mediana de seis meses. [ 13 ] Aproximadamente el 50% de estos pacientes tuvo al menos un efecto secundario, como náuseas, vómitos o diarrea. [ 22 ] Algunas respuestas a crizotinib han durado hasta 15 meses. [ 22 ]

Un ensayo de fase III, PROFILE 1007, [ 23 ] compara crizotinib con la quimioterapia estándar de segunda línea ( pemetrexed o taxotere ) en el tratamiento del CPNM ALK -positivo. [ 24 ] [ 15 ] [ 25 ] Además, un ensayo de fase 2, PROFILE 1005, estudia a pacientes que cumplen criterios similares y que han recibido más de una línea de quimioterapia previa. [ 15 ]

En febrero de 2016, el estudio de fase III J-ALEX que comparaba alectinib con crizotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico ALK-positivo se interrumpió prematuramente porque un análisis intermedio mostró que la supervivencia libre de progresión era mayor con alectinib. [ 26 ] Estos resultados se confirmaron en un análisis de 2017. [ 27 ]

Linfomas

En personas afectadas por linfoma anaplásico de células grandes ALK+ recidivante o refractario, crizotinib produjo tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre el 65 % y el 90 %, y tasas de supervivencia libre de progresión a los 3 años del 60 % al 75 %. No se observó ninguna recidiva del linfoma tras los 100 días iniciales de tratamiento. Actualmente, el tratamiento debe continuarse indefinidamente. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Otros tipos de cáncer

Crizotinib también se está probando en ensayos clínicos de neuroblastoma diseminado avanzado . [ 31 ]

Referencias

  1. ↑ "Medicamentos recetados y productos biológicos: Resumen anual de la TGA 2017" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 31 de marzo de 2024 .
  2. 1 2 3 4 "Cápsula de crizotinib Xalkori" . DailyMed . Archivado del original el 9 de octubre de 2021. Consultado el 18 de abril de 2021 .
  3. 1 2 3 4 "Xalkori EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado del original el 19 de abril de 2021. Recuperado el 18 de abril de 2021 .
  4. 1 2 "Paquete de aprobación de medicamentos: Cápsulas Xalkori (crizotinib) NDA n.° 202570" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 27 de septiembre de 2011. Archivado del original el 7 de abril de 2021. Consultado el 18 de abril de 2021 .
  5. ↑ "Resumen de la revisión para la acción regulatoria" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 26 de agosto de 2011. Archivado del original (PDF) el 6 de abril de 2021. Consultado el 19 de abril de 2021 .
  6. 1 2 Número de ensayo clínico NCT00585195 para "Estudio de PF-02341066 oral, un inhibidor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento de hepatocitos/c-Met, en pacientes con cáncer avanzado" en ClinicalTrials.gov
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  24. ↑ Número de ensayo clínico NCT00932451 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  25. ↑ Número de ensayo clínico NCT00932893 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, frente al tratamiento estándar en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
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  • Ensayo clínico número NCT00932893 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, frente al tratamiento estándar en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT00939770 para "Crizotinib en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores sólidos recidivantes o refractarios o linfoma anaplásico de células grandes" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT01154140 para "Ensayo clínico que evalúa la eficacia de crizotinib frente a la quimioterapia estándar con pemetrexed más cisplatino o carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón no escamoso ALK positivo (PERFIL 1014)" en ClinicalTrials.gov.
  • Ensayo clínico número NCT01979536 para "Brentuximab vedotin o crizotinib y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio II-IV de diagnóstico reciente" en ClinicalTrials.gov.