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Gene

En biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es la unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de nucleótidos en el ADN que se tra...

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En biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es la unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de nucleótidos en el ADN que se transcribe para producir ARN . Hay dos tipos de genes moleculares: genes codificadores de proteínas y genes no codificadores. [ 1 ] [ 2 ] Durante la expresión génica (la síntesis de ARN o proteína a partir de un gen), el ADN se copia primero en ARN . El ARN puede ser directamente funcional o servir como plantilla intermedia para la síntesis de una proteína.

Los genes y sus secuencias reguladoras son los principales responsables de determinar los rasgos físicos, o fenotipo , de un organismo. El genotipo es la cantidad total de ADN en un organismo, incluyendo genes, otros elementos funcionales y ADN no funcional.

Un gen puede adquirir mutaciones en su secuencia , dando lugar a diferentes variantes, conocidas como alelos , en la población . Estos alelos codifican versiones ligeramente diferentes de un gen, que pueden expresarse como diferentes rasgos fenotípicos. [ 3 ]

Las poblaciones evolucionan cuando las frecuencias de los alelos cambian debido principalmente a la selección natural y la deriva genética . Algunos de estos alelos se encuentran en los genes.

Definiciones

Existen muchas maneras diferentes de usar el término "gen" según distintos aspectos de su herencia, selección, función biológica o estructura molecular, pero la mayoría de estas definiciones se dividen en dos categorías: el gen mendeliano o el gen molecular. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El gen mendeliano es el gen clásico de la genética y se refiere a cualquier rasgo hereditario. En El gen egoísta , Richard Dawkins argumenta que es la unidad de la evolución. [ 8 ] Se pueden encontrar discusiones más detalladas sobre esta versión del gen en los artículos Genética y Visión de la evolución centrada en el gen .

La definición molecular de gen es la más utilizada en bioquímica, biología molecular y la mayor parte de la genética: el gen que se describe en términos de secuencia de ADN. [ 1 ] Existen muchas definiciones diferentes de este gen, algunas de las cuales son engañosas o incorrectas. [ 4 ] [ 9 ]

Los primeros trabajos en el campo que se convertiría en genética molecular sugirieron el concepto de que un gen produce una proteína (originalmente "un gen, una enzima"). [ 10 ] [ 11 ] Sin embargo, en la década de 1950 se propusieron genes que producen ARN represores [ 12 ] y, para la década de 1960, los libros de texto utilizaban definiciones de genes moleculares que incluían aquellas que especificaban moléculas de ARN funcionales como el ARN ribosómico y el ARNt (genes no codificantes), así como genes codificadores de proteínas. [ 13 ]

Esta idea de dos tipos de genes todavía forma parte de la definición de gen en la mayoría de los libros de texto. Por ejemplo,

La función principal del genoma es producir moléculas de ARN. Porciones seleccionadas de la secuencia de nucleótidos del ADN se copian en una secuencia de nucleótidos de ARN correspondiente, que codifica una proteína (si se trata de un ARNm) o forma un ARN estructural, como una molécula de ARN de transferencia (ARNt) o de ARN ribosómico (ARNr). Cada región de la hélice del ADN que produce una molécula de ARN funcional constituye un gen. [ 14 ]

Definimos un gen como una secuencia de ADN que se transcribe. Esta definición incluye genes que no codifican proteínas (no todas las transcripciones son ARN mensajero). Normalmente, la definición excluye las regiones del genoma que controlan la transcripción pero que no se transcriben. Encontraremos algunas excepciones a nuestra definición de gen; sorprendentemente, no existe una definición completamente satisfactoria. [ 15 ]

Un gen es una secuencia de ADN que codifica un producto difusible. Este producto puede ser una proteína (como ocurre en la mayoría de los genes) o un ARN (como en el caso de los genes que codifican el ARNt y el ARNr). La característica crucial es que el producto se difunde desde su lugar de síntesis para actuar en otro sitio. [ 16 ]

Las partes importantes de estas definiciones son: (1) que un gen corresponde a una unidad de transcripción; (2) que los genes producen tanto ARNm como ARN no codificantes; y (3) que las secuencias reguladoras controlan la expresión génica, pero no forman parte del gen en sí. Sin embargo, existe otra parte importante de la definición, que se destaca en el libro de Kostas Kampourakis, Making Sense of Genes .

Por lo tanto, en este libro consideraré los genes como secuencias de ADN que codifican información para productos funcionales, ya sean proteínas o moléculas de ARN. Con "codificar información" me refiero a que la secuencia de ADN se utiliza como plantilla para la producción de una molécula de ARN o una proteína que realiza alguna función. [ 4 ]

El énfasis en la función es esencial porque existen segmentos de ADN que producen transcripciones no funcionales y que no califican como genes. Esto incluye ejemplos obvios como los pseudogenes transcritos, así como ejemplos menos obvios como el ARN basura producido como ruido debido a errores de transcripción. Para calificar como un gen verdadero, según esta definición, se debe demostrar que la transcripción tiene una función biológica. [ 4 ]

Las primeras especulaciones sobre el tamaño de un gen típico se basaron en el mapeo genético de alta resolución y en el tamaño de las proteínas y las moléculas de ARN. Una longitud de 1500 pares de bases parecía razonable en aquel momento (1965). [ 13 ] Esto se basaba en la idea de que el gen era el ADN directamente responsable de la producción del producto funcional. El descubrimiento de los intrones en la década de 1970 significó que muchos genes eucariotas eran mucho más grandes de lo que implicaría el tamaño del producto funcional. Los genes típicos de mamíferos que codifican proteínas, por ejemplo, tienen una longitud de aproximadamente 62 000 pares de bases (región transcrita) y, dado que hay alrededor de 20 000 de ellos, ocupan aproximadamente el 35-40 % del genoma de los mamíferos (incluido el genoma humano). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

A pesar de que tanto los genes codificadores de proteínas como los genes no codificadores se conocen desde hace más de 50 años, todavía existen numerosos libros de texto, sitios web y publicaciones científicas que definen un gen como una secuencia de ADN que especifica una proteína. En otras palabras, la definición se limita a los genes codificadores de proteínas. He aquí un ejemplo de un artículo de 2021 de American Scientist .

Para evaluar verdaderamente la importancia potencial de los genes de novo, nos basamos en una definición estricta de la palabra "gen" con la que casi todos los expertos coinciden. En primer lugar, para que una secuencia de nucleótidos se considere un gen verdadero, debe estar presente un marco de lectura abierto (ORF). El ORF puede considerarse como el "gen en sí"; comienza con una marca de inicio común a todos los genes y termina con una de las tres posibles señales de meta. Una de las enzimas clave en este proceso, la ARN polimerasa, se desplaza a lo largo de la cadena de ADN como un tren en un monorraíl, transcribiéndola a su forma de ARN mensajero. Este punto nos lleva a nuestro segundo criterio importante: un gen verdadero es aquel que se transcribe y se traduce. Es decir, un gen verdadero se utiliza primero como plantilla para producir ARN mensajero transitorio, que luego se traduce en una proteína. [ 20 ]

Esta definición restringida es tan común que ha dado lugar a numerosos artículos recientes que critican esta "definición estándar" y abogan por una nueva definición ampliada que incluya los genes no codificantes. Sin embargo, algunos autores modernos aún no reconocen los genes no codificantes, a pesar de que esta supuesta "nueva" definición se ha reconocido durante más de medio siglo. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Aunque algunas definiciones pueden ser más ampliamente aplicables que otras, la complejidad fundamental de la biología significa que ninguna definición de un gen puede abarcar todos los aspectos a la perfección. No todos los genomas son ADN (por ejemplo, los virus de ARN ), [ 24 ] los operones bacterianos son múltiples regiones codificantes de proteínas transcritas en ARNm grandes únicos, el empalme alternativo permite que una sola región genómica codifique múltiples productos distintos y el trans-empalme concatena ARNm de secuencias codificantes más cortas a lo largo del genoma. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Dado que las definiciones moleculares excluyen elementos como intrones, promotores y otras regiones reguladoras , estos se consideran en cambio como "asociados" con el gen y afectan su función.

En ocasiones se utiliza una definición operativa aún más amplia para abarcar la complejidad de estos diversos fenómenos, donde un gen se define como una unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales potencialmente superpuestos. [ 28 ] Esta definición clasifica los genes por sus productos funcionales (proteínas o ARN) en lugar de por sus loci de ADN específicos, y los elementos reguladores se clasifican como regiones asociadas a genes . [ 28 ]

Historia

Descubrimiento de unidades heredadas discretas

Fotografía de Gregor Mendel
Gregor Mendel

La existencia de unidades hereditarias discretas fue descubierta por Gregor Mendel . [ 29 ] [ 30 ] De 1857 a 1864, en Brno , Imperio Austríaco (actual República Checa), estudió los patrones de herencia en 8000 plantas comunes de guisantes comestibles , rastreando rasgos distintivos de padres a hijos. Los describió matemáticamente como 2 n  combinaciones, donde n es el número de características diferentes en los guisantes originales. Aunque no utilizó el término gen , explicó sus resultados en términos de unidades hereditarias discretas que dan lugar a características físicas observables. Esta descripción anticipó la distinción de Wilhelm Johannsen entre genotipo (la composición genética de un organismo) y fenotipo (los rasgos observables de ese organismo). Mendel también fue el primero en demostrar la segregación independiente , la distinción entre rasgos dominantes y recesivos , la distinción entre heterocigoto y homocigoto , y el fenómeno de la herencia discontinua.

Antes del trabajo de Mendel, la teoría dominante de la herencia era la de la herencia por mezcla , [ 31 ] que sugería que cada progenitor aportaba fluidos al proceso de fecundación y que los rasgos de los progenitores se mezclaban para producir la descendencia. Charles Darwin desarrolló una teoría de la herencia que denominó pangénesis , del griego pan ("todo, completo") y genesis ("nacimiento") / genos ("origen"). [ 32 ] [ 33 ] Darwin utilizó el término gémula para describir partículas hipotéticas que se mezclarían durante la reproducción.

El trabajo de Mendel pasó en gran medida desapercibido tras su primera publicación en 1866, pero fue redescubierto a finales del siglo XIX por Hugo de Vries , Carl Correns y Erich von Tschermak , quienes (afirmaron haber) llegado a conclusiones similares en sus propias investigaciones. [ 30 ] En 1889, de Vries publicó Pangénesis intracelular , [ 34 ] en la que postuló que los diferentes caracteres tienen portadores hereditarios individuales y que la herencia de rasgos específicos en los organismos se produce en partículas. Llamó a estas unidades "pangenes" ( Pangens en alemán), en referencia a la teoría de la pangénesis de Darwin de 1868.

En 1906, William Bateson acuñó el término « genética » (del griego γενετικός genetikos, que significa «genitivo»/«generativo»). [ 35 ] [ 28 ] En 1909, Johannsen introdujo el término «gen» (del griego γόνος, gonos , que significa descendencia y procreación). [ 36 ] Eduard Strasburger , entre otros, seguía utilizando el término «pangen» para la unidad física y funcional fundamental de la herencia. [ 34 ] : Prefacio del traductor, viii

Descubrimiento del ADN

Los avances en la comprensión de los genes y la herencia continuaron a lo largo del siglo XX. Experimentos realizados entre las décadas de 1940 y 1950 demostraron que el ácido desoxirribonucleico (ADN) era el repositorio molecular de la información genética. [ 37 ] [ 38 ] Rosalind Franklin y Maurice Wilkins estudiaron la estructura del ADN mediante cristalografía de rayos X , lo que llevó a James D. Watson y Francis Crick a publicar un modelo de la molécula de ADN de doble cadena, cuyas bases nucleotídicas apareadas indicaban una hipótesis convincente sobre el mecanismo de replicación genética. [ 12 ] [ 39 ]

A principios de la década de 1950, la opinión predominante era que los genes de un cromosoma actuaban como entidades discretas dispuestas como cuentas en un collar. Los experimentos de Seymour Benzer, utilizando mutantes defectuosos en la región rII del bacteriófago T4 (1955-1959), demostraron que los genes individuales tienen una estructura lineal simple y probablemente sean equivalentes a una sección lineal de ADN. [ 40 ] [ 41 ]

En 1965, el laboratorio de Max Birnstiel fue el primero en aislar genes individuales, los genes del ARN ribosómico de Xenopus laevis . [ 42 ] En 1972, Walter Fiers y su equipo fueron los primeros en determinar la secuencia de un gen: el de la proteína de la cápside del bacteriófago MS2 . [ 43 ] El desarrollo posterior de la secuenciación de ADN por terminación de cadena en 1977 por Frederick Sanger mejoró la eficiencia de la secuenciación y la convirtió en una herramienta de laboratorio de rutina. [ 44 ] Una versión automatizada del método de Sanger se utilizó en las primeras fases del Proyecto Genoma Humano . [ 45 ]

La síntesis moderna y sus sucesoras

RA Fisher , Sewall Wright y JBS Haldane integraron la genética mendeliana con la evolución darwiniana en la síntesis moderna , un término introducido por Julian Huxley . [ 46 ]

WD Hamilton , George C. Williams y John Maynard Smith desarrollaron la visión centrada en los genes de la evolución , que sostenía que el gen mendeliano es una unidad de selección natural . Williams definió el gen en esta visión: "aquello que se segrega y se recombina con frecuencia apreciable". [ 47 ] : 24 Richard Dawkins popularizó esta visión en varios libros, comenzando con El gen egoísta . [ 8 ] [ 48 ]

El desarrollo de la teoría neutral de la evolución por Motoo Kimura a finales de la década de 1960 condujo al reconocimiento de que la deriva genética aleatoria desempeña un papel fundamental en la evolución y que la teoría neutral debería ser la hipótesis nula de la evolución molecular . [ 49 ] Esto llevó a la construcción de árboles filogenéticos y al desarrollo del reloj molecular , que es la base de todas las técnicas de datación que utilizan secuencias de ADN. Estas técnicas no se limitan a las secuencias de genes moleculares, sino que pueden utilizarse en todos los segmentos de ADN del genoma.

Base molecular

Diagrama de la estructura química del ADN que muestra cómo la doble hélice consta de dos cadenas de esqueleto de azúcar-fosfato con las bases apuntando hacia adentro y, específicamente, emparejando las bases A con T y C con G mediante enlaces de hidrógeno.
La estructura química de un fragmento de cuatro pares de bases de una doble hélice de ADN . Las cadenas principales de azúcar - fosfato discurren en direcciones opuestas con las bases apuntando hacia adentro, formando pares de bases A con T y C con G mediante enlaces de hidrógeno .

ADN

La gran mayoría de los organismos codifican sus genes en largas cadenas de ADN (ácido desoxirribonucleico). El ADN consta de una cadena formada por cuatro tipos de subunidades de nucleótidos , cada una compuesta por: [ 50 ] : 2.1

Dos cadenas de ADN se entrelazan para formar una doble hélice de ADN , con el esqueleto de fosfato-azúcar enrollándose en espiral alrededor del exterior y las bases apuntando hacia el interior, con la adenina apareándose con la timina y la guanina con la citosina. La especificidad del apareamiento de bases se debe a que la adenina y la timina se alinean para formar dos enlaces de hidrógeno , mientras que la citosina y la guanina forman tres. Por lo tanto, las dos hebras de una doble hélice deben ser complementarias , con su secuencia de bases coincidente de tal manera que las adeninas de una hebra se apareen con las timinas de la otra, y así sucesivamente. [ 50 ] : 4.1

Debido a la composición química de los residuos de pentosa de las bases, las cadenas de ADN tienen direccionalidad. Un extremo de un polímero de ADN contiene un grupo hidroxilo expuesto en la desoxirribosa ; este se conoce como el extremo 3' de la molécula. El otro extremo contiene un grupo fosfato expuesto; este es el extremo 5' . Las dos cadenas de una doble hélice discurren en direcciones opuestas. La síntesis de ácidos nucleicos, incluyendo la replicación y la transcripción del ADN , ocurre en la dirección 5'→3'  , porque los nuevos nucleótidos se añaden mediante una reacción de deshidratación que utiliza el  hidroxilo 3' expuesto como nucleófilo . [ 51 ] : 27.2

La expresión de los genes codificados en el ADN comienza con la transcripción del gen a ARN , un segundo tipo de ácido nucleico muy similar al ADN, pero cuyos monómeros contienen el azúcar ribosa en lugar de desoxirribosa . El ARN también contiene la base uracilo en lugar de timina . Las moléculas de ARN son menos estables que el ADN y suelen ser monocatenarias. Los genes que codifican proteínas están compuestos por una serie de secuencias de tres nucleótidos llamadas codones , que sirven como las "palabras" en el "lenguaje" genético. [ a ] El código genético especifica la correspondencia durante la traducción de proteínas entre codones y aminoácidos . El código genético es prácticamente el mismo para todos los organismos conocidos. [ 50 ] : 4.1

Cromosomas

Cariograma micrográfico de un varón humano, que muestra 23 pares de cromosomas. Los cromosomas más grandes son aproximadamente 10 veces más grandes que los más pequeños. [ 53 ]
Cariograma esquemático de un ser humano, con bandas y subbandas anotadas . Muestra regiones oscuras y blancas en el bandeo G. Muestra 22 cromosomas homólogos , tanto la versión masculina (XY) como la femenina (XX) del cromosoma sexual (abajo a la derecha), así como el genoma mitocondrial (abajo a la izquierda).

El conjunto total de genes en un organismo o célula se conoce como su genoma , el cual puede estar almacenado en uno o más cromosomas . Un cromosoma consiste en una sola hélice de ADN muy larga en la que se codifican miles de genes. [ 50 ] : 4.2 La región del cromosoma donde se encuentra un gen en particular se llama su locus . Cada locus contiene un alelo de un gen; sin embargo, los miembros de una población pueden tener diferentes alelos en el locus, cada uno con una secuencia genética ligeramente diferente.

La mayoría de los genes eucariotas se almacenan en un conjunto de cromosomas grandes y lineales. Los cromosomas se empaquetan dentro del núcleo en un complejo con proteínas de almacenamiento llamadas histonas para formar una unidad llamada nucleosoma . El ADN empaquetado y condensado de esta manera se llama cromatina . [ 50 ] : 4.2 La forma en que el ADN se almacena en las histonas, así como las modificaciones químicas de la histona misma, regulan si una región particular del ADN es accesible para la expresión génica . Además de los genes, los cromosomas eucariotas contienen secuencias involucradas en asegurar que el ADN se copie sin degradación de las regiones terminales y se clasifique en las células hijas durante la división celular: orígenes de replicación , telómeros y el centrómero . [ 50 ] : 4.2 Los orígenes de replicación son las regiones de secuencia donde se inicia la replicación del ADN para hacer dos copias del cromosoma. Los telómeros son largos tramos de secuencias repetitivas que cubren los extremos de los cromosomas lineales y evitan la degradación de las regiones codificantes y reguladoras durante la replicación del ADN . La longitud de los telómeros disminuye cada vez que se replica el genoma y se ha relacionado con el proceso de envejecimiento . [ 54 ] El centrómero es necesario para la unión de las fibras del huso y la separación de las cromátidas hermanas en células hijas durante la división celular . [ 50 ] : 18.2

Los procariotas ( bacterias y arqueas ) suelen almacenar sus genomas en un único cromosoma circular grande . De manera similar, algunos orgánulos eucariotas contienen un cromosoma circular remanente con un pequeño número de genes. [ 50 ] : 14.4 Los procariotas a veces complementan su cromosoma con pequeños círculos adicionales de ADN llamados plásmidos , que generalmente codifican solo unos pocos genes y son transferibles entre individuos. Por ejemplo, los genes de resistencia a los antibióticos suelen estar codificados en plásmidos bacterianos y pueden transmitirse entre células individuales, incluso entre las de diferentes especies, mediante transferencia horizontal de genes . [ 55 ]

Mientras que los cromosomas de los procariotas son relativamente densos en genes, los de los eucariotas a menudo contienen regiones de ADN que no cumplen ninguna función aparente. Los eucariotas unicelulares simples tienen cantidades relativamente pequeñas de este ADN, mientras que los genomas de los organismos multicelulares complejos , incluidos los humanos, contienen una gran mayoría de ADN sin una función identificada. [ 56 ] Este ADN se ha denominado a menudo " ADN basura ". Sin embargo, análisis más recientes sugieren que, aunque el ADN codificante de proteínas constituye apenas el 2% del genoma humano , alrededor del 80% de las bases del genoma pueden expresarse, por lo que el término "ADN basura" podría ser inapropiado. [ 25 ]

Estructura y función

Estructura

La estructura de un gen codificante de proteínas consta de muchos elementos, de los cuales la secuencia codificante propiamente dicha suele ser solo una pequeña parte. Estos incluyen intrones y regiones no traducidas del ARNm maduro. Los genes no codificantes también pueden contener intrones que se eliminan durante el procesamiento para producir el ARN funcional maduro.

Todos los genes están asociados con secuencias reguladoras necesarias para su expresión. En primer lugar, los genes requieren una secuencia promotora . El promotor es reconocido y se une a factores de transcripción que reclutan y ayudan a la ARN polimerasa a unirse a la región para iniciar la transcripción. [ 50 ] : 7.1 El reconocimiento suele ocurrir como una secuencia consenso como la caja TATA . Un gen puede tener más de un promotor, lo que da como resultado ARN mensajeros ( ARNm ) que difieren en su extensión en el  extremo 5'. [ 58 ] Los genes altamente transcritos tienen secuencias promotoras "fuertes" que forman asociaciones fuertes con factores de transcripción, iniciando así la transcripción a una alta tasa. Otros genes tienen promotores "débiles" que forman asociaciones débiles con factores de transcripción e inician la transcripción con menos frecuencia. [ 50 ] : 7.2 Las regiones promotoras eucariotas son mucho más complejas y difíciles de identificar que los promotores procariotas . [ 50 ] : 7.3

Además, los genes pueden tener regiones reguladoras de muchos kilobases aguas arriba o aguas abajo del gen que alteran la expresión. Estas actúan uniéndose a factores de transcripción que luego hacen que el ADN forme un bucle de manera que la secuencia reguladora (y el factor de transcripción unido) se acerque al sitio de unión de la ARN polimerasa. [ 59 ] Por ejemplo, los potenciadores aumentan la transcripción uniéndose a una proteína activadora que luego ayuda a reclutar la ARN polimerasa al promotor; por el contrario, los silenciadores se unen a proteínas represoras y hacen que el ADN esté menos disponible para la ARN polimerasa. [ 60 ]

El ARN mensajero maduro producido a partir de genes codificadores de proteínas contiene regiones no traducidas en ambos extremos que contienen sitios de unión para ribosomas , proteínas de unión a ARN , miRNA , así como terminadores y codones de inicio y parada . [ 61 ] Además, la mayoría de los marcos de lectura abiertos eucariotas contienen intrones no traducidos , que se eliminan, y exones , que se conectan entre sí en un proceso conocido como empalme de ARN . Finalmente, los extremos de los transcritos génicos están definidos por sitios de escisión y poliadenilación (CPA) , donde el pre-ARNm recién producido se escinde y se agrega una cadena de ~200 monofosfatos de adenosina en el extremo 3'. La cola de poli(A) protege al ARNm maduro de la degradación y tiene otras funciones, afectando la traducción, la localización y el transporte del transcrito desde el núcleo. El empalme, seguido de la CPA, genera el ARNm maduro final , que codifica la proteína o el producto de ARN. [ 62 ]

Muchos genes no codificantes en eucariotas tienen diferentes mecanismos de terminación de la transcripción y no tienen colas de poli(A).

Muchos genes procariotas se organizan en operones , con múltiples secuencias codificantes de proteínas que se transcriben como una unidad. [ 63 ] [ 64 ] Los genes de un operón se transcriben como un ARN mensajero continuo , denominado ARNm policistrónico . El término cistrón en este contexto es equivalente a gen. La transcripción del ARNm de un operón suele estar controlada por un represor que puede estar activo o inactivo dependiendo de la presencia de metabolitos específicos. [ 65 ] Cuando está activo, el represor se une a una secuencia de ADN al comienzo del operón, denominada región operadora , y reprime la transcripción del operón ; cuando el represor está inactivo, la transcripción del operón puede ocurrir (véase, por ejemplo, el operón Lac ). Los productos de los genes de los operones suelen tener funciones relacionadas y participan en la misma red reguladora . [ 50 ] : 7.3

Complejidad

Aunque muchos genes tienen estructuras simples, como ocurre con gran parte de la biología, otros pueden ser bastante complejos o representar casos límite inusuales. Los genes eucariotas a menudo tienen intrones mucho más grandes que sus exones, [ 66 ] [ 67 ] y esos intrones incluso pueden tener otros genes anidados en su interior . [ 68 ] Los potenciadores asociados pueden estar a muchos kilobases de distancia, o incluso en cromosomas completamente diferentes que operan a través del contacto físico entre dos cromosomas. [ 69 ] [ 70 ] Un solo gen puede codificar múltiples productos funcionales diferentes mediante el empalme alternativo , y a la inversa, un gen puede estar dividido entre cromosomas, pero esos transcritos se concatenan de nuevo en una secuencia funcional mediante el trans-empalme . [ 71 ] También es posible que los genes superpuestos compartan parte de su secuencia de ADN, ya sea en hebras opuestas o en la misma hebra (en un marco de lectura diferente, o incluso en el mismo marco de lectura). [ 72 ]

expresión génica

En todos los organismos, se requieren dos pasos para leer la información codificada en el ADN de un gen y producir la proteína que especifica. Primero, el ADN del gen se transcribe a ARN mensajero ( ARNm ). [ 50 ] : 6.1 Segundo, ese ARNm se traduce a proteína. [ 50 ] : 6.2 Los genes que codifican ARN deben pasar igualmente por el primer paso, pero no se traducen a proteína. [ 73 ] El proceso de producir una molécula biológicamente funcional de ARN o proteína se llama expresión génica , y la molécula resultante se llama producto génico .

Código genético

Una molécula de ARN está compuesta por nucleótidos. Los grupos de tres nucleótidos se denominan codones, y cada uno corresponde a un aminoácido específico.
Esquema de una molécula de ARN monocatenario que ilustra una serie de codones de tres bases . Cada codón de tres nucleótidos corresponde a un aminoácido cuando se traduce a proteína.

La secuencia de nucleótidos del ADN de un gen especifica la secuencia de aminoácidos de una proteína a través del código genético . Conjuntos de tres nucleótidos, conocidos como codones , corresponden cada uno a un aminoácido específico. [ 50 ] : 6 El principio de que tres bases secuenciales del ADN codifican para cada aminoácido se demostró en 1961 utilizando mutaciones de cambio de marco en el gen rIIB del bacteriófago T4 [ 74 ] (véase el experimento de Crick, Brenner et al. ).

Además, un codón de inicio y tres codones de parada indican el comienzo y el final de la región codificante de la proteína . Existen 64  codones posibles (cuatro nucleótidos posibles en cada una de las tres posiciones, por lo tanto, 4³ codones  posibles) y solo 20  aminoácidos estándar; por consiguiente, el código es redundante y varios codones pueden especificar el mismo aminoácido. La correspondencia entre codones y aminoácidos es universal entre todas las especies. [ 75 ]

Transcripción

La transcripción produce una molécula de ARN monocatenario conocida como ARN mensajero , cuya secuencia de nucleótidos es complementaria al ADN del que se transcribió. [ 50 ] : 6.1 El ARNm actúa como un intermediario entre el gen de ADN y su producto proteico final. El ADN del gen se utiliza como plantilla para generar un ARNm complementario . El ARNm coincide con la secuencia de la cadena codificante del ADN del gen porque se sintetiza como el complemento de la cadena plantilla . La transcripción la realiza una enzima llamada ARN polimerasa , que lee la cadena plantilla en dirección 3' a 5'  y sintetiza el ARN de 5' a 3' . Para iniciar la transcripción, la polimerasa primero reconoce y se une a una región promotora del gen. Por lo tanto, un mecanismo importante de regulación génica es el bloqueo o secuestro de la región promotora, ya sea por la unión fuerte de moléculas represoras que bloquean físicamente la polimerasa o por la organización del ADN de manera que la región promotora no sea accesible. [ 50 ] : 7

En procariotas , la transcripción ocurre en el citoplasma ; para transcripciones muy largas, la traducción puede comenzar en el  extremo 5' del ARN mientras el  extremo 3' aún se está transcribiendo. En eucariotas , la transcripción ocurre en el núcleo, donde se almacena el ADN celular. La molécula de ARN producida por la polimerasa se conoce como transcrito primario y sufre modificaciones postranscripcionales antes de ser exportada al citoplasma para su traducción. Una de las modificaciones realizadas es el empalme de intrones , que son secuencias en la región transcrita que no codifican una proteína. Los mecanismos de empalme alternativo pueden dar como resultado transcripciones maduras del mismo gen con secuencias diferentes y, por lo tanto, que codifican proteínas diferentes. Esta es una forma importante de regulación en células eucariotas y también ocurre en algunos procariotas. [ 50 ] : 7.5 [ 76 ]

Traducción

Un gen codificante de proteínas en el ADN que se transcribe y traduce a una proteína funcional, o un gen no codificante de proteínas que se transcribe a un ARN funcional.
Los genes que codifican proteínas se transcriben a un intermediario de ARNm , que luego se traduce a una proteína funcional . Los genes que codifican ARN se transcriben a un ARN no codificante funcional ( PDB : 3BSE , 1OBB , 3TRA ) .

La traducción es el proceso por el cual una molécula de ARNm madura se utiliza como plantilla para sintetizar una nueva proteína . [ 50 ] : 6.2 La traducción es llevada a cabo por los ribosomas , grandes complejos de ARN y proteína responsables de llevar a cabo las reacciones químicas para agregar nuevos aminoácidos a una cadena polipeptídica en crecimiento mediante la formación de enlaces peptídicos . El código genético se lee de tres nucleótidos en tres nucleótidos, en unidades llamadas codones , a través de interacciones con moléculas de ARN especializadas llamadas ARN de transferencia (ARNt). Cada ARNt tiene tres bases no apareadas conocidas como anticodón que son complementarias al codón que lee en el ARNm. El ARNt también está unido covalentemente al aminoácido especificado por el codón complementario. Cuando el ARNt se une a su codón complementario en una cadena de ARNm, el ribosoma une su carga de aminoácidos a la nueva cadena polipeptídica, que se sintetiza desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo . Durante y después de la síntesis, la mayoría de las proteínas nuevas deben plegarse hasta alcanzar su estructura tridimensional activa antes de poder llevar a cabo sus funciones celulares. [ 50 ] : 3

Regulación

Los genes se regulan de manera que se expresen solo cuando se necesita el producto, ya que la expresión consume recursos limitados. [ 50 ] : 7 Una célula regula su expresión génica dependiendo de su entorno externo (p. ej. , nutrientes disponibles , temperatura y otros factores de estrés ), su entorno interno (p. ej. , ciclo de división celular , metabolismo , estado de infección ) y su función específica si se trata de un organismo multicelular . La expresión génica puede regularse en cualquier etapa: desde la iniciación de la transcripción , hasta el procesamiento del ARN , pasando por la modificación postraduccional de la proteína. La regulación de los genes del metabolismo de la lactosa en E. coli ( operón lac ) fue el primer mecanismo de este tipo descrito en 1961. [ 77 ]

genes de ARN

Un gen típico que codifica proteínas se copia primero en ARN como intermediario en la fabricación del producto proteico final. [ 50 ] : 6.1 En otros casos, las moléculas de ARN son los productos funcionales reales, como en la síntesis de ARN ribosómico y ARN de transferencia . Algunos ARN conocidos como ribozimas son capaces de realizar funciones enzimáticas , mientras que otros, como los microARN y los ribointerruptores, tienen funciones reguladoras. Las secuencias de ADN a partir de las cuales se transcriben dichos ARN se conocen como genes de ARN no codificante . [ 73 ]

Algunos virus almacenan sus genomas completos en forma de ARN y no contienen ADN. [ 78 ] [ 79 ] Debido a que utilizan ARN para almacenar genes, sus huéspedes celulares pueden sintetizar sus proteínas tan pronto como se infectan y sin la demora de esperar la transcripción. [ 80 ] Por otro lado, los retrovirus de ARN , como el VIH , requieren la transcripción inversa de su genoma de ARN a ADN antes de que se puedan sintetizar sus proteínas.

Herencia

Ilustración de la herencia autosómica recesiva. Cada progenitor tiene un alelo azul y un alelo blanco. Cada uno de sus cuatro hijos hereda un alelo de cada progenitor, de manera que un hijo termina con dos alelos azules, otro con dos alelos blancos y dos con un alelo de cada tipo. Solo el hijo con ambos alelos azules manifiesta el rasgo, ya que este es recesivo.
Herencia de un gen con dos alelos diferentes (azul y blanco). El gen se localiza en un cromosoma autosómico . El alelo blanco es recesivo respecto al alelo azul. La probabilidad de cada resultado en la descendencia es de un cuarto, o 25 por ciento.

Los organismos heredan sus genes de sus progenitores. Los organismos asexuales simplemente heredan una copia completa del genoma de sus progenitores. Los organismos sexuales tienen dos copias de cada cromosoma porque heredan un conjunto completo de cada progenitor. [ 50 ] : 1

herencia mendeliana

Según la herencia mendeliana , las variaciones en el fenotipo de un organismo (características físicas y de comportamiento observables) se deben en parte a variaciones en su genotipo (conjunto particular de genes). Cada gen especifica un rasgo particular con una secuencia diferente de un gen ( alelos ) que da lugar a diferentes fenotipos. La mayoría de los organismos eucariotas (como las plantas de guisante con las que trabajó Mendel) tienen dos alelos para cada rasgo, uno heredado de cada progenitor. [ 50 ] : 20

Los alelos en un locus pueden ser dominantes o recesivos ; los alelos dominantes dan lugar a sus fenotipos correspondientes cuando se combinan con cualquier otro alelo para el mismo rasgo, mientras que los alelos recesivos dan lugar a su fenotipo correspondiente solo cuando se combinan con otra copia del mismo alelo. Si se conocen los genotipos de los organismos, se puede determinar qué alelos son dominantes y cuáles son recesivos. Por ejemplo, si el alelo que especifica tallos altos en las plantas de guisante es dominante sobre el alelo que especifica tallos cortos, entonces las plantas de guisante que hereden un alelo de tallo alto de un progenitor y un alelo de tallo corto del otro progenitor también tendrán tallos altos. El trabajo de Mendel demostró que los alelos se segregan independientemente en la producción de gametos , o células germinales , asegurando la variación en la siguiente generación. Aunque la herencia mendeliana sigue siendo un buen modelo para muchos rasgos determinados por genes individuales (incluidos varios trastornos genéticos bien conocidos ), no incluye los procesos físicos de replicación del ADN y división celular. [ 81 ] [ 82 ]

replicación del ADN y división celular

El crecimiento, desarrollo y reproducción de los organismos dependen de la división celular ; el proceso por el cual una sola célula se divide en dos células hijas , generalmente idénticas . Esto requiere primero hacer una copia duplicada de cada gen del genoma en un proceso llamado replicación del ADN . [ 50 ] : 5.2 Las copias son hechas por enzimas especializadas conocidas como ADN polimerasas , que "leen" una hebra del ADN de doble hélice, conocida como hebra molde, y sintetizan una nueva hebra complementaria. Debido a que la doble hélice del ADN se mantiene unida por el apareamiento de bases , la secuencia de una hebra especifica completamente la secuencia de su complemento; por lo tanto, solo se necesita que la enzima lea una hebra para producir una copia fiel. El proceso de replicación del ADN es semiconservativo ; es decir, la copia del genoma heredada por cada célula hija contiene una hebra de ADN original y una recién sintetizada. [ 50 ] : 5.2

La tasa de replicación del ADN en células vivas se midió por primera vez como la tasa de elongación del ADN del fago T4 en E. coli infectada con el fago y se encontró que era sorprendentemente rápida. [ 83 ] Durante el período de aumento exponencial del ADN a 37  °C, la tasa de elongación fue de 749 nucleótidos por segundo.

Después de la replicación del ADN, la célula debe separar físicamente las dos copias del genoma y dividirse en dos células distintas delimitadas por membranas. [ 50 ] : 18.2 En procariotas  ( bacterias y arqueas ), esto suele ocurrir mediante un proceso relativamente simple llamado fisión binaria , en el que cada genoma circular se une a la membrana celular y se separa en las células hijas a medida que la membrana se invagina para dividir el citoplasma en dos porciones delimitadas por membranas. La fisión binaria es extremadamente rápida en comparación con las tasas de división celular en eucariotas . La división celular eucariota es un proceso más complejo conocido como ciclo celular ; la replicación del ADN ocurre durante una fase de este ciclo conocida como fase S , mientras que el proceso de segregación de los cromosomas y división del citoplasma ocurre durante la fase M. [ 50 ] : 18.1

Herencia molecular

La duplicación y transmisión del material genético de una generación de células a la siguiente es la base de la herencia molecular y el vínculo entre las concepciones clásica y molecular de los genes. Los organismos heredan las características de sus progenitores porque las células de la descendencia contienen copias de los genes presentes en las células de sus padres. En los organismos que se reproducen asexualmente , la descendencia será una copia genética o clon del organismo progenitor. En los organismos que se reproducen sexualmente , una forma especializada de división celular llamada meiosis produce células llamadas gametos o células germinales que son haploides , es decir, contienen solo una copia de cada gen. [ 50 ] : 20.2 Los gametos producidos por las hembras se llaman óvulos , y los producidos por los machos se llaman espermatozoides . Dos gametos se fusionan para formar un óvulo fecundado diploide , una sola célula que tiene dos conjuntos de genes, con una copia de cada gen de la madre y otra del padre. [ 50 ] : 20

Durante el proceso de división celular meiótica, a veces puede ocurrir un evento llamado recombinación genética o entrecruzamiento , en el que un segmento de ADN en una cromátida se intercambia con un segmento de ADN en la cromátida homóloga no hermana correspondiente. Esto puede resultar en la reordenación de alelos que de otro modo estarían ligados. [ 50 ] : 5.5 El principio mendeliano de segregación independiente afirma que cada uno de los dos genes de un progenitor para cada rasgo se distribuirá independientemente en los gametos; el alelo que un organismo hereda para un rasgo no está relacionado con el alelo que hereda para otro rasgo. Esto, de hecho, solo es cierto para los genes que no residen en el mismo cromosoma o que están ubicados muy lejos uno del otro en el mismo cromosoma. Cuanto más cerca se encuentren dos genes en el mismo cromosoma, más estrechamente estarán asociados en los gametos y con mayor frecuencia aparecerán juntos (conocido como ligamiento genético ). [ 84 ] Los genes que están muy cerca prácticamente nunca se separan porque es extremadamente improbable que ocurra un punto de entrecruzamiento entre ellos. [ 84 ]

genoma

El genoma es el material genético total de un organismo e incluye tanto los genes como las secuencias no codificantes . [ 85 ] Los genes eucariotas pueden anotarse utilizando FINDER. [ 86 ]

Número de genes

Representación del número de genes para plantas representativas (verde), vertebrados (azul), invertebrados (naranja), hongos (amarillo), bacterias (púrpura) y virus (gris). Un recuadro a la derecha muestra los genomas más pequeños expandidos 100 veces en área. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ]

El tamaño del genoma y el número de genes que codifica varían ampliamente entre los organismos. Los genomas más pequeños se encuentran en los virus [ 95 ] y los viroides (que actúan como un único gen de ARN no codificante) [ 96 ] . Por el contrario, las plantas pueden tener genomas extremadamente grandes [ 97 ] , con el arroz conteniendo más de 46 000 genes codificadores de proteínas [ 91 ] . Se estima que el número total de genes codificadores de proteínas (el proteoma de la Tierra ) es de 5 millones de secuencias [ 98 ] . 

Aunque el número de pares de bases de ADN en el genoma humano se conoce desde la década de 1950, el número estimado de genes ha cambiado con el tiempo a medida que se han perfeccionado las definiciones de genes y los métodos para detectarlos. Las predicciones teóricas iniciales del número de genes humanos en las décadas de 1960 y 1970 se basaron en estimaciones de la carga mutacional y el número de ARNm, y estas estimaciones tendían a ser de alrededor de 30 000 genes codificadores de proteínas. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] Durante la década de 1990 hubo estimaciones de hasta 100 000 genes y los primeros datos sobre la detección de ARNm ( etiquetas de secuencia expresada ) sugirieron más que el valor tradicional de 30 000 genes que se había informado en los libros de texto durante la década de 1980. [ 102 ]

Las secuencias preliminares del genoma humano confirmaron las predicciones anteriores de unos 30 000 genes codificadores de proteínas; sin embargo, esa estimación se ha reducido a unos 19 000 con el proyecto de anotación GENCODE en curso. [ 103 ] El número de genes no codificadores no se conoce con certeza, pero las últimas estimaciones de Ensembl sugieren 26 000 genes no codificadores. [ 104 ]

Genes esenciales

Funciones genéticas en el genoma mínimo del organismo sintético , Syn 3 [ 105 ]

Los genes esenciales son el conjunto de genes que se consideran críticos para la supervivencia de un organismo. [ 106 ] Esta definición asume la disponibilidad abundante de todos los nutrientes relevantes y la ausencia de estrés ambiental. Solo una pequeña porción de los genes de un organismo son esenciales. En bacterias, se estima que entre 250 y 400 genes son esenciales para Escherichia coli y Bacillus subtilis , lo que representa menos del 10 % de sus genes. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] La mitad de estos genes son ortólogos en ambos organismos y están involucrados principalmente en la síntesis de proteínas . [ 109 ] En la levadura Saccharomyces cerevisiae, el número de genes esenciales es ligeramente mayor, alrededor de 1000 genes (~20 % de sus genes). [ 110 ] Aunque el número es más difícil de medir en eucariotas superiores, se estima que los ratones y los humanos tienen alrededor de 2000 genes esenciales (~10 % de sus genes). [ 111 ] El organismo sintético, Syn 3 , tiene un genoma mínimo de 473 genes esenciales y genes cuasi-esenciales (necesarios para un crecimiento rápido), aunque 149 tienen una función desconocida. [ 105 ]

Los genes esenciales incluyen genes de mantenimiento (fundamentales para las funciones celulares básicas) [ 112 ] así como genes que se expresan en diferentes momentos del desarrollo o ciclo de vida del organismo . [ 113 ] Los genes de mantenimiento se utilizan como controles experimentales al analizar la expresión génica , ya que se expresan constitutivamente a un nivel relativamente constante.

Nomenclatura genética y genómica

La nomenclatura genética fue establecida por el Comité de Nomenclatura Genética HUGO (HGNC), un comité de la Organización del Genoma Humano , para cada gen humano conocido en forma de un nombre y símbolo genético aprobados ( abreviatura abreviada ), a los que se puede acceder a través de una base de datos mantenida por el HGNC. Los símbolos se eligen para que sean únicos, y cada gen tiene solo un símbolo (aunque los símbolos aprobados a veces cambian). Preferiblemente, los símbolos se mantienen consistentes con otros miembros de una familia genética y con homólogos en otras especies, particularmente el ratón debido a su papel como organismo modelo común . [ 114 ]

Ingeniería genética

Comparación del mejoramiento vegetal convencional con la modificación genética transgénica y cisgénica.

La ingeniería genética es la modificación del genoma de un organismo mediante biotecnología . Desde la década de 1970, se han desarrollado diversas técnicas para añadir, eliminar y editar genes de forma específica en un organismo. [ 115 ] Las técnicas de ingeniería genómica desarrolladas recientemente utilizan enzimas nucleasas modificadas para crear una reparación de ADN dirigida en un cromosoma , ya sea para interrumpir o editar un gen cuando se repara la rotura. [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] El término relacionado biología sintética se utiliza a veces para referirse a la ingeniería genética extensa de un organismo. [ 120 ]

La ingeniería genética es ahora una herramienta de investigación rutinaria con organismos modelo . Por ejemplo, se pueden agregar genes fácilmente a bacterias [ 121 ] y se utilizan linajes de ratones knockout con la función de un gen específico alterada para investigar la función de ese gen. [ 122 ] [ 123 ] Muchos organismos han sido modificados genéticamente para aplicaciones en agricultura , biotecnología industrial y medicina .

En los organismos multicelulares, normalmente se modifica genéticamente el embrión , que luego se desarrolla hasta convertirse en el organismo adulto modificado genéticamente . [ 124 ] Sin embargo, los genomas de las células de un organismo adulto pueden editarse mediante técnicas de terapia génica para tratar enfermedades genéticas.

Véase también

Referencias

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Fuentes

Libro de texto principal
  • Alberts B , Johnson A, Lewis J , Raff M , Roberts K, Walter P (2002). Biología molecular de la célula (Cuarta  ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.– Un libro de texto de biología molecular disponible gratuitamente en línea a través de NCBI Bookshelf.Icono de acceso abierto
Capítulos citados de Biología molecular de la célula
Glosario
Capítulo 1: Células y genomas
1.1: Las características universales de las células en la Tierra
Capítulo 2: Química celular y biosíntesis
2.1: Los componentes químicos de una célula
Capítulo 3: Proteínas
Capítulo 4: ADN y cromosomas
4.1: Estructura y función del ADN
4.2: El ADN cromosómico y su empaquetamiento en la fibra de cromatina
Capítulo 5: Replicación, reparación y recombinación del ADN
5.2: Mecanismos de replicación del ADN
5.4: Reparación del ADN
5.5: Recombinación general
Capítulo 6: Cómo las células leen el genoma: del ADN a las proteínas
6.1: Del ADN al ARN
6.2: Del ARN a las proteínas
Capítulo 7: Control de la expresión génica
7.1: Una visión general del control genético
7.2: Motivos de unión al ADN en proteínas reguladoras de genes
7.3: Cómo funcionan los interruptores genéticos
7.5: Controles postranscripcionales
7.6: Cómo evolucionan los genomas
Capítulo 14: Conversión de energía: Mitocondrias y cloroplastos
14.4: Los sistemas genéticos de las mitocondrias y los plastidios
Capítulo 18: La mecánica de la división celular
18.1: Descripción general de la fase M
18.2: Mitosis
Capítulo 20: Células germinales y fecundación
20.2: Meiosis

Notas

  1. ↑ Los académicos cuestionan el uso de la metáfora del "lenguaje" en las discusiones sobre el código genético. Por ejemplo: [ 52 ]

Lecturas adicionales

  • Watson JD , Baker TA , Bell SP, Gann A, Levine M , Losick R (2013). Biología molecular del gen (7.ª  ed.). Benjamin Cummings. ISBN 978-0-321-90537-6.
  • Dawkins R (1990). El gen egoísta . Oxford University Press. ISBN 978-0-19-286092-7.
  • Ridley M (1999). Genoma: La autobiografía de una especie en 23 capítulos . Fourth Estate. ISBN 978-0-00-763573-3.
  • Brown T (2002). Genomas (2.ª  ed.). Nueva York: Wiley-Liss. ISBN 978-0-471-25046-3. PMID 20821850 . Archivado del original el 6 de noviembre de 2020 . Consultado el 31 de agosto de 2017 . 
  • Base de datos de toxicogenómica comparativa
  • ADN desde el principio  : una introducción a los genes y el ADN.
  • Gene  : una base de datos de genes que permite realizar búsquedas.
  • Genes  – una revista de acceso abierto
  • IDconverter  : convierte identificadores de genes entre bases de datos públicas. Archivado el 29 de septiembre de 2020 en Wayback Machine.
  • iHOP  – Información con enlaces a través de proteínas
  • TranscriptomeBrowser  – Análisis del perfil de expresión genética
  • La utilidad de nomenclatura de proteínas, una base de datos para identificar y corregir nombres de genes deficientes.
  • IMPC (Consorcio Internacional de Fenotipado de Ratones)  – Enciclopedia de la función de los genes de mamíferos
  • Global Genes Project  : organización sin fines de lucro líder que apoya a las personas que viven con enfermedades genéticas.
  • Explorador de hilos de codificación , Naturaleza
    • Caracterización de regiones intergénicas y definición de genes , Nature
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