PTPN22

La activación del receptor de células AT por un péptido específico desencadena una vía de señalización que activa una célula T. El primer evento de esta vía es la activación de la quinasa LCK de la familia SRC mediante la desfosforilación de su tirosina inhibidora C-terminal (Y505) y la fosforilación de su tirosina activadora (Y394). ^{[ 9 ]} LCK fosforila tirosinas en el complejo CD3 , creando un sitio de unión para el dominio SH2 de la quinasa ZAP70 de la familia SYK , que también se encuentra fosforilada. La ZAP70 fosforilada propaga una señal desde el TCR, fosforilando otras proteínas y creando un complejo multiproteico que activa vías de señalización posteriores. ^{[ 10 ]} PTPN22 posee la capacidad de desfosforilar proteínas involucradas en eventos proximales de la señalización del TCR y actúa como un importante regulador negativo de la activación de una célula T. PTPN22 es capaz de unirse a LCK con Y394 fosforilada, ZAP70 fosforilada y la cadena ζ fosforilada del complejo CD3. Por lo tanto, se une a moléculas de una señalización TCR proximal solo después de su activación. PTPN22 puede desfosforilar esas proteínas y disminuir la señal de activación obtenida por una célula T. La desfosforilación de las quinasas LCK y ZAP70 por PTPN22 es específica con respecto a la tirosina fosforilada en esas proteínas: solo la Y394 de LCK y la Y493 de ZAP70 se desfosforilan. ^{[ 11 ]} En ausencia de PTPN22, una célula T activada recibe una señal de activación más fuerte, que se refleja en un mayor influjo de cationes Ca ²⁺ en el citosol , una mayor fosforilación de LCK, ZAP70 y ERK y una mayor expansión de esas células . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} El efecto inhibitorio sobre la señalización del TCR también se verificó con el uso del inhibidor de PTPN22 en una línea celular T Jurkat y en células T primarias humanas, ^{[ 14 ]} y también con los experimentos de sobreexpresión de PTPN22 in vitro . ^{[ 16 ] [ 17 ]} La expresión de PTPN22 se regula positivamente después de la activación de las células T y una célula T con experiencia antigénica tiene una mayor expresión de PTPN22 que una célula T virgen . ^{[ 17 ] [18 ]}

La función reguladora de PTPN22 es particularmente importante durante la activación por péptidos de baja afinidad . En ausencia de PTPN22, las células T no pueden discriminar adecuadamente entre antígenos fuertes y débiles , y se vuelven más reactivas, lo que se puede detectar mediante un aumento en la expresión de factores de transcripción y CD69 , un aumento en la fosforilación de ERK , una mayor capacidad de expansión in vivo y la producción de citocinas . Esta mayor reactividad también puede romper la tolerancia a autoantígenos de baja afinidad y es claramente visible cuando las células T deficientes en PTPN22 se encuentran en un entorno linfopénico . ^{[ 15 ] [ 19 ]}

Una población particular de células T, que se ve influenciada por una deficiencia de PTPN22 es la población de células T reguladoras (células Treg). Los ratones deficientes en PTPN22 contienen una mayor cantidad de células Treg en los ganglios linfáticos y el bazo y esta diferencia es más visible con el aumento de la edad de los ratones. También hay un cambio en la  proporción de células Treg efectoras: células Treg centrales a favor de las células Treg efectoras. La deficiencia de PTPN22 aumenta la capacidad de las células Treg para sobrevivir, diferenciar las células Treg de células T vírgenes, pero no la capacidad de proliferar in vivo , y también apoya la transición de células Treg centrales a células Treg efectoras. ^{[ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} Una de las razones de la mayor supervivencia de las células Treg deficientes en PTPN22, es que esas células tienen una expresión regulada positiva de GITR , lo que aumenta su expansión in vivo . El tratamiento de ratones deficientes en PTPN22 con un anticuerpo bloqueador anti-GITR-L suprime la expansión de las células Treg. ^{[ 20 ]} La deficiencia de PTPN22 no afecta la función supresora de las células Treg. De hecho, algunos artículos sugieren que las células Treg deficientes en PTPN22 poseen una función supresora mejorada o una mayor capacidad para adquirir un fenotipo efector. ^{[ 13 ] [ 19 ] [ 21 ]}

Además de la señalización del TCR, PTPN22 regula la adhesividad y la motilidad de las células T. Las células T deficientes en PTPN22 presentan un intervalo prolongado de contacto con una célula presentadora de antígeno , que presenta un péptido de baja afinidad. Con un péptido de alta afinidad, la diferencia no es detectable. Parte de la razón del aumento de la adhesividad de estas células T es que la señalización mejorada del TCR resulta en una mayor activación de RAP1 y una señalización de dentro hacia fuera potenciada para activar la molécula adhesiva LFA-1 . ^{[ 15 ]} En las células T migratorias podemos ver la localización polarizada de PTPN22 en el borde de avance de una célula T migratoria, donde colocaliza con sus sustratos LCK y ZAP70. Una regulación negativa de PTPN22 aumenta la motilidad, la adhesividad y los niveles de LCK fosforilada y ZAP70 fosforilada en estas células. Por el contrario, una sobreexpresión de PTPN22, pero no de la PTPN22 catalíticamente inactiva, aumenta la motilidad de las células T migrantes. Una asociación de PTPN22, pero no de su forma mutante asociada a la enfermedad, con LFA-1 da como resultado una disminución de la agregación de LFA-1 y una disminución de la adhesión. ^{[ 23 ]} El papel de PTPN22 en la regulación de la adhesión y la motilidad mediadas por LFA-1 también está respaldado por la observación de una mayor expresión de LFA-1 en células Treg PTPN22 ^{-/- . [ 13 ]}

La región C-terminal de PTPN22 presenta motivos ricos en prolina que proporcionan sitios de unión para posibles proteínas de interacción. Una de estas proteínas es la tirosina quinasa citoplasmática CSK, un regulador negativo de las quinasas de la familia SRC y de la señalización del TCR, al igual que PTPN22. CSK se une a dos motivos ricos en prolina (P1 y P2) en la estructura de PTPN22 a través de su dominio SH3 , siendo el motivo P1 el más importante en esta interacción. La eliminación del motivo P1 reduce significativamente el efecto inhibidor de PTPN22 sobre la señalización del TCR. La interacción de estas enzimas es esencial para su función óptima y la inhibición de la señalización del TCR. ^{[ 16 ] [ 24 ]} También se propuso que la interacción de PTPN22 y CSK regula la localización de PTPN22 y que la disociación de este complejo permite la translocación de PTPN22 a las balsas lipídicas de la membrana plasmática , donde puede inhibir la señalización del TCR. La PTPN22 mutante, que no puede unirse a CSK, se recluta eficazmente a la membrana plasmática. ^{[ 14 ]}

Otro socio de interacción de PTPN22 es TRAF3 . Esta proteína se une a PTPN22 y regula su translocación a la membrana plasmática; en ausencia de TRAF3, hay una mayor cantidad de PTPN22 localizada en la membrana plasmática. ^{[ 25 ]}