Red neuronal (evolución)

Una red neutral es un conjunto de genes relacionados por mutaciones puntuales que tienen una función o aptitud equivalente . ^{[ 1 ]} Cada nodo representa una secuencia genética y cada línea representa la mutación que conecta dos secuencias. Las redes neutrales pueden considerarse como mesetas altas y planas en un paisaje de aptitud . Durante la evolución neutral , los genes pueden moverse aleatoriamente a través de las redes neutrales y recorrer regiones del espacio de secuencias, lo que puede tener consecuencias para la robustez y la capacidad de evolución .

Las redes neutras existen en paisajes de aptitud ya que las proteínas son robustas a las mutaciones. Esto conduce a redes extendidas de genes de función equivalente, vinculados por mutaciones neutras . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Las proteínas son resistentes a las mutaciones porque muchas secuencias pueden plegarse en pliegues estructurales muy similares . ^{[ 4 ]} Una proteína adopta un conjunto limitado de conformaciones nativas porque esos conformeros tienen menor energía que los estados desplegados y mal plegados (ΔΔG de plegamiento). ^{[ 5 ] [ 6 ]} Esto se logra mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). ^{[ 7 ]} La robustez estructural de las proteínas resulta de que pocas mutaciones individuales sean suficientemente disruptivas como para comprometer la función. Las proteínas también han evolucionado para evitar la agregación ^{[ 8 ]} ya que las proteínas parcialmente plegadas pueden combinarse para formar grandes fibrillas y masas de proteínas repetitivas e insolubles. ^{[ 9 ]} Hay evidencia de que las proteínas muestran características de diseño negativas para reducir la exposición de motivos de lámina beta propensos a la agregación en sus estructuras. ^{[ 10 ]} Además, hay cierta evidencia de que el propio código genético puede estar optimizado de tal manera que la mayoría de las mutaciones puntuales conducen a aminoácidos similares ( conservativo ). ^{[ 11 ] [ 12 ]} Juntos, estos factores crean una distribución de efectos de aptitud de las mutaciones que contiene una alta proporción de mutaciones neutras y casi neutras. ^{[ 13 ]}

Las redes neutras son un subconjunto de las secuencias en el espacio de secuencias que tienen una función equivalente y, por lo tanto, forman una meseta amplia y plana en un paisaje de aptitud . La evolución neutra puede visualizarse, por consiguiente, como una población que se difunde desde un conjunto de nodos de secuencia, a través de la red neutra, a otro grupo de nodos de secuencia. Dado que se cree que la mayor parte de la evolución es neutra, ^{[ 14 ] [ 15 ]} una gran proporción del cambio genético es el movimiento a través de extensas redes neutras.

Robustez

Cuantos más vecinos neutrales tenga una secuencia, más robusta será frente a mutaciones, ya que es más probable que estas la conviertan de forma neutral en una secuencia igualmente funcional. ^{[ 1 ]} De hecho, si existen grandes diferencias entre el número de vecinos neutrales de distintas secuencias dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia estas secuencias robustas. Esto se denomina a veces circunneutralidad y representa el movimiento de las poblaciones alejándose de los extremos en el paisaje de aptitud . ^{[ 16 ]} La interacción entre fuerzas evolutivas como la tasa de mutación, la tasa de recombinación, la dinámica poblacional y la estructura del paisaje neutral afectará a las características de la robustez y a la distribución esperada de genotipos dentro de la red neutral. En particular, se ha demostrado que la relación entre la tasa de mutación y la de recombinación afecta a la localización de genotipos dentro de la red neutral, ya sea hacia una alta centralidad propia o hacia atractores de dinámicas de recombinación específicas. ^{[ 17 ]}

Además de los modelos in silico, ^{[ 18 ]} estos procesos están empezando a confirmarse mediante la evolución experimental de los citocromos P450 ^{[ 19 ]} y la β-lactamasa . ^{[ 20 ]}

El hecho de que las mutaciones neutras probablemente estuvieran muy extendidas fue propuesto por Freese y Yoshida en 1965. ^{[ 28 ]} Motoo Kimura cristalizó posteriormente una teoría de la evolución neutra en 1968 ^{[ 29 ]} con King y Jukes proponiendo independientemente una teoría similar (1969). ^{[ 30 ]} Kimura calculó la tasa de sustituciones de nucleótidos en una población (es decir, el tiempo promedio para que ocurra un reemplazo de par de bases dentro de un genoma) y encontró que era de ~1,8 años. Una tasa tan alta no sería tolerada por ninguna población de mamíferos según la fórmula de Haldane . Por lo tanto, concluyó que, en los mamíferos, las mutaciones de sustitución de nucleótidos neutras (o casi neutras) del ADN deben ser dominantes. Calculó que tales mutaciones estaban ocurriendo a una tasa de aproximadamente 0-5 por año por gameto.

En años posteriores, surgió un nuevo paradigma que situaba al ARN como molécula precursora del ADN . El principio de la molécula primordial fue propuesto ya en 1968 por Crick [ ^{31 ]} y dio lugar a lo que ahora se conoce como la Hipótesis del Mundo del ARN ^{[ 32 ] .} El ADN se encuentra, predominantemente, como dobles hélices con pares de bases completos, mientras que el ARN biológico es monocatenario y a menudo presenta interacciones de apareamiento de bases complejas. Esto se debe a su mayor capacidad para formar enlaces de hidrógeno , un hecho que proviene de la existencia del grupo hidroxilo adicional en el azúcar ribosa .

En la década de 1970, Stein y M. Waterman sentaron las bases para la combinatoria de las estructuras secundarias del ARN . ^{[ 33 ]} Waterman dio la primera descripción teórica de grafos de las estructuras secundarias del ARN y sus propiedades asociadas, y las usó para producir un algoritmo de plegamiento de energía libre mínima (MFE) eficiente. ^{[ 34 ]} Una estructura secundaria del ARN puede verse como un diagrama sobre N vértices etiquetados con sus pares de bases de Watson-Crick representados como arcos que no se cruzan en el semiplano superior. Por lo tanto, una estructura secundaria es un andamio que tiene muchas secuencias compatibles con sus restricciones de apareamiento de bases implícitas. Más tarde, Smith y Waterman desarrollaron un algoritmo que realizaba alineación de secuencias local. ^{[ 35 ]} Otro algoritmo de predicción para la estructura secundaria del ARN fue dado por Nussinov ^{[ 36 ]} El algoritmo de Nussinov describió el problema de plegamiento sobre un alfabeto de dos letras como un problema de optimización de grafos planares, donde la cantidad a maximizar es el número de coincidencias en la cadena de secuencia.

En 1980, Howell et al. calcularon una función generadora de todos los plegamientos de una secuencia ^{[ 37 ],} mientras que D. Sankoff (1985) describió algoritmos para la alineación de secuencias finitas, la predicción de estructuras secundarias de ARN (plegamiento) y la reconstrucción de protosecuencias en un árbol filogenético ^{[ 38 ]} . Posteriormente, Waterman y Temple (1986) produjeron un algoritmo de programación dinámica (PD) de tiempo polinomial para predecir la estructura secundaria general del ARN ^{[ 39 ]} . En 1990, John McCaskill presentó un algoritmo de PD de tiempo polinomial para calcular la función de partición de equilibrio completa de una estructura secundaria de ARN ^{[ 40 ]} . Esto cambió el cálculo dominante del plegamiento del ARN, pasando de un mapeo de secuencia a una estructura 3D particular, a un mapeo de secuencia a un conjunto ponderado completo de estructuras, lo que suaviza la aptitud del ARN, que depende de la secuencia a través del plegamiento, facilitando redes más casi neutrales.

M. Zuker implementó algoritmos para el cálculo de estructuras secundarias de ARN MFE ^{[ 41 ]} basados ​​en el trabajo de Nussinov et al., ^{[ 36 ]} Smith y Waterman ^{[ 35 ]} y Studnicka, et al. ^{[ 42 ]} Posteriormente, L. Hofacker (et al., 1994), ^{[ 43 ]} presentó el paquete Vienna RNA , un paquete de software que integraba el plegamiento MFE y el cálculo de la función de partición, así como las probabilidades de apareamiento de bases.

Peter Schuster y W. Fontana (1994) centraron su atención en los mapas de secuencia a estructura ( genotipo-fenotipo ). Utilizaron un algoritmo de plegamiento inverso para generar evidencia computacional de que las secuencias de ARN que comparten la misma estructura se distribuyen aleatoriamente en el espacio de secuencias . Observaron que se puede llegar a estructuras comunes a partir de una secuencia aleatoria con tan solo unas pocas mutaciones. Estos dos hechos les llevaron a concluir que el espacio de secuencias parecía estar interconectado por redes neutrales de mutantes vecinos que se pliegan a la misma estructura. ^{[ 44 ]}

En 1997, C. Reidys Stadler y Schuster sentaron las bases matemáticas para el estudio y modelado de redes neutras de estructuras secundarias de ARN . Utilizando un modelo de grafo aleatorio, demostraron la existencia de un valor umbral para la conectividad de subgrafos aleatorios en un espacio de configuración, parametrizado por λ, la fracción de vecinos neutros. Demostraron que las redes están conectadas y percolan el espacio de secuencias si la fracción de vecinos más cercanos neutros supera λ*, un valor umbral. Por debajo de este umbral, las redes se dividen en un componente gigante mayor y varios más pequeños. Los resultados clave de este análisis se referían a las funciones umbral para la densidad y la conectividad de las redes neutras, así como a la conjetura del espacio de formas de Schuster . ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}

• Teoría neutral de la evolución molecular
• mundo del ARN
• Estructura secundaria de los ácidos nucleicos